1、乳腺癌內(nèi)分泌治療的決策從指南到臨床實踐1乳腺癌藥物治療目標(biāo)早期乳腺癌輔助治療：目標(biāo)：延長患者無病生存期-治愈治療依據(jù)：循證醫(yī)學(xué)-臨床研究結(jié)果晚期乳腺癌解救治療:目標(biāo)：控制疾病發(fā)展，改善生活質(zhì)量，延長生存期-與腫瘤共存全身性治療，如化療和內(nèi)分泌治療局部切除或放療僅用于緩解癥狀治療依據(jù)：病灶變化.2早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療方案的選擇32008年NCCN治療指南對常見組織學(xué)類型的早期乳腺癌患者，首先根據(jù)患者對內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗的治療反應(yīng)（即激素受體狀況、HER-2狀態(tài)）分類。然后再根據(jù)解剖和病理特征（即腫瘤大小、腫瘤分級、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管腫瘤浸潤）提示的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)一步分類。要求對所有

2、原發(fā)性浸潤性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。42008年NCCN治療指南激素受體陽性、HER2陽性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2mm的轉(zhuǎn)移灶腫瘤0.5cm或微浸潤或腫瘤0.6-1.0cm，高分化腫瘤0.6-1.0cm，中/低分化或不良預(yù)后因素不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化

3、療+ 曲妥單抗(1類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療+ 曲妥單抗(1類)腫瘤1cmpN0pN1mi可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險52008年NCCN治療指南激素受體陽性、HER2陰性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療pN0pN1mi組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）腫瘤0.5cm或微浸潤或腫瘤0.6-1.0cm，高分化，無不良預(yù)后因素腫瘤0.6-1.0cm， 中/低分化 或不良預(yù)后因素腫瘤1cm輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療

4、(2B類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療 (1類)考慮21基因RT-PCR檢測(2B類)未進(jìn)行檢測輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(2B類)輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類)低復(fù)發(fā)評分(18)中復(fù)發(fā)評分(18-30)高復(fù)發(fā)評分(18)輔助內(nèi)分泌治療(2B類)可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險62008年NCCN治療指南組織學(xué)類型良好的浸潤性乳腺癌全身輔助治療組織學(xué)類型：管狀癌粘液癌不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療3cm2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）ER陽性和/或PR陽性ER陰性和PR陰性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（

5、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2mm的轉(zhuǎn)移灶不進(jìn)行輔助治療考慮輔助化療輔助化治療輔助化療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療3cm1cm1-2.9cm可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險72008年NCCN治療指南浸潤性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療他莫昔芬至5年(1類)他莫昔芬至5年(1類)絕經(jīng)后絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(2B類)*絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年(1類)卵巢抑制/切除(2B類)芳香化酶抑制劑5年(1類)*患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受，拒絕芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可以服用他莫昔芬5年(1類)不進(jìn)行進(jìn)一步

6、內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑5年*芳香化酶抑制劑5年(1類)*他莫昔芬2-3年他莫昔芬4.5-6年換用芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(2B類)*絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年(1類)*NCCN專家組認(rèn)為三種選擇性芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）的抗腫瘤作用和毒性反應(yīng)均基本相似。在輔助治療中，最佳的芳香化酶抑制劑的持續(xù)時間未知。82007年St Gallen 共識92007年 St Gallen 共識絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用在芳香化酶抑制劑的應(yīng)用策略方面，委員會明確傾向于他莫昔芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑，幾乎

7、沒有人傾向于他莫昔芬治療 5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。 對于已經(jīng)完成 5年他莫昔芬治療的病人，大部分委員支持在淋巴結(jié)陽性的病人中再用一段時間的芳香化酶抑制劑。 對于高危病人或HER2陽性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。 有過半的委員也支持對于接受SSRI類抗抑郁藥的病人起始使用芳香化酶抑制劑 10 ATLAS 研究 11500例TAM 5年患者 試驗組繼用TAM 5 年 對照組仃止治療1.服用10年TAM組的復(fù)發(fā)率，顯著低于對照組， 不管ER（+），還是不明；不管年齡大??； 不管淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移； 不論在TAM后 5-9年，還是10-14年2.服用10年TAM組的死亡率較低， 但無顯

8、著性差異2007.SABCS11AIs已成為輔助內(nèi)分泌治療的一種選擇AIs輔助治療策略 初始全程 （Upfront）方案 中途換藥 （Switch ）方案 后期擴(kuò)展 （Extended）方案12AIs Upfront 方案臨床研究ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. 13AIs Upfront方案臨床研究結(jié)果*HR+患者* 單藥治療患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.C

9、oates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC試驗100個月DFS，提高 4.8%14AI的安全性特征與TAM不同二者共有的AEs絕經(jīng)癥狀TAM更多見的AEs 血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/排液AI 更多見的AEs肌肉關(guān)節(jié)癥狀BMD 降低，骨質(zhì)疏松AI對心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響15熱潮紅ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Co

10、ates. ESMO 2006. At: ;16關(guān)節(jié)痛研究中位隨訪（月）AI對照藥物AI vs 對照藥物 (%)PATAC68阿那曲唑TAM36 vs 290.0001BIG 1-982651來曲唑TAM20 vs 1220 vs 13.50.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ;17婦科癥狀/子宮內(nèi)膜癌ATAC Trialists Group. Lancet. 2

11、005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ; 51-mo monotherapy update18血栓栓塞研究中位隨訪（月）AI對照藥物 事件 AI vs 對照藥物 (%) PATAC68ANATAM 靜脈血栓 深靜脈血2.8 vs 4.51.6 vs 2.40.0004 0.02BIG 1-982651LETTAM 血栓栓塞 1.0 vs 2.42.0 vs. 3.80.001ATAC Trialists Group. Lancet.

12、2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ;19高膽固醇血癥 研究F/U 對照 藥物事件AI vs 對照藥物 (%)風(fēng)險比 PATAC68TAM高膽固醇血癥9 vs 3.52.57NRBIG 1-98*26TAM所有分級Grade 1Grade 243.5 (50.6) vs 19.1 (24.6)35.1 (40.2) vs 17.3 (21.9)8.4 (10.3) vs 1.8 (2.6)2.282.034.67NRNRNR51-

13、mo monotherapy updateAs per protocol , patients with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN: 5.4% letrozole vs 1.2% tamoxifen Arimidex (anastrozole) PI;Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: . 20心血管事件1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara

14、EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: ; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 研究事件PAITamoxifenBIG 1-98心臟事件4.1 (5.5)3.8 (5.0)P=0.6126mo(51mo)心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0 (1.4)1.0 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性腦血管疾病2.02.8P=0.03發(fā)生率(%)21骨質(zhì)疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al. Lancet. 2

15、005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747研究F/U(月)AI對照藥物事件AI vs 對照藥物 (%) PATAC68ANATAM骨折11.0 vs 7.70.0001BIG 1-982651LETTAM骨折5.7 vs 4.0 8.6 vs 5.85mm)的患者，其中有50的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎？娠@著延長骨折差異的出現(xiàn) Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract L

16、BA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.30骨折發(fā)生依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療7年后才發(fā)生顯著差異 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.A31AIs Switch方案小結(jié)IES031研究顯示

17、，依西美坦Switch方案顯著提高DFS和OS；薈萃分析顯示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性對低危至中?；颊?，Switch方案是很好的選擇32AIs Extended方案臨床研究* MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦33AIs Extended方案臨床研究結(jié)果Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b34AIs Extended方案臨床研究* MA

18、17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦35AIs Extended方案臨床研究結(jié)果Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b36MA 17研究的安全性不良反應(yīng)AI vs 安慰劑(%)p值熱潮紅58 vs 540.003關(guān)節(jié)痛25 vs 210.001陰道出血6 vs 80.005血栓栓塞0.4 vs 0.2NR高膽固醇血癥16 vs 160.79心血管疾病5.8 vs 5.60.76心梗0.3 v

19、s 0.4NR骨折5.3 vs 4.60.25新報告的骨質(zhì)疏8.1 vs 6.00.00337AIs Extended方案小結(jié)MA17、B-33、 ABCSG 6a研究顯示，Extended方案能顯著降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險Extended方案的安全性良好38Switch方案可能更適合我國國情在我國，對于低危/中危的激素受體陽性早期乳腺癌患者，Swtich方案可能是更好的選擇我國乳腺癌發(fā)病的流行病學(xué)特點：發(fā)病年齡輕經(jīng)濟(jì)狀況他莫昔芬的療效、骨保護(hù)和心血管保護(hù)作用39其他輔助AIs 策略的應(yīng)用對高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者 先卵巢去勢/抑制， 之后初始全程應(yīng)用AIs對已用TAM 5 年的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者 如卵巢功能已

20、達(dá)絕經(jīng)水平， 或經(jīng)卵巢去勢/抑制之后， 可再后期擴(kuò)展應(yīng)用AIs40ER+的晚期乳腺癌解救治療的選擇412007 年NCCN治療指南422008 年NCCN治療指南對乳腺癌全身復(fù)發(fā)的治療可延長生存期、提高生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性最小的治療方案。在可能的情況下，毒性最小的內(nèi)分泌治療優(yōu)于細(xì)胞毒治療。ER+和/或PR+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者適宜開始內(nèi)分泌治療。即使激素受體陰性，或者雖然陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組織或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床研究。43宋三泰.乳癌內(nèi)分泌治療應(yīng)該注意的幾個問題， 中國實用外科雜志，1997，17（2）：70-244200

21、8年NCCN治療指南復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌治療內(nèi)臟危象否是全身疾病不考慮進(jìn)一步化療，轉(zhuǎn)為姑息治療存在骨轉(zhuǎn)移僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以往用過蒽環(huán)類、紫杉烷和曲妥珠單抗治療：卡培他濱 + 拉帕替尼連續(xù)3個治療方案無應(yīng)答或ECOG PS 3ER和/或PR陽性，HER2陰性考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗1年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療1年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療曲妥珠單抗化療絕經(jīng)前絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療ER和/或PR陽性，HER2陽性ER和PR陰性，或ER和/或PR陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥，HER2陰性ER和/或P陰性，HER2陽性化療考慮開始化療內(nèi)臟危象絕經(jīng)前絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療或抗雌激素治

22、療加用雙磷酸鹽考慮開始化療芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗或化療連續(xù)3個治療方案無應(yīng)答或ECOG PS 3見復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)治療無骨轉(zhuǎn)移452008年NCCN治療指南復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)治療繼續(xù)內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性作用連續(xù)3個內(nèi)分泌治療方案后無臨床收益或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病變化療新的內(nèi)分泌治療臨床試驗疾病進(jìn)展是否462008年NCCN治療指南非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑） 或甾體類芳香化酶滅活劑（依西美坦）氟維司群他莫昔芬或托瑞米芬甲地孕酮，甲孕酮氟甲睪酮，丙酸睪丸酮雌二

23、醇全身疾病的二線或二線以后內(nèi)分泌治療472008年NCCN治療指南復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌治療內(nèi)臟危象否是全身疾病不考慮進(jìn)一步化療，轉(zhuǎn)為姑息治療存在骨轉(zhuǎn)移僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以往用過蒽環(huán)類、紫杉烷和曲妥珠單抗治療：卡培他濱 + 拉帕替尼連續(xù)3個治療方案無應(yīng)答或ECOG PS 3ER和/或PR陽性，HER2陰性考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗1年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療1年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療曲妥珠單抗化療絕經(jīng)前絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療ER和/或PR陽性，HER2陽性ER和PR陰性，或ER和/或PR陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥，HER2陰性ER和/或P陰性，HER2陽性化療考慮開始化療內(nèi)臟危象絕經(jīng)前

24、絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療加用雙磷酸鹽考慮開始化療芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗或化療連續(xù)3個治療方案無應(yīng)答或ECOG PS 3見復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)治療無骨轉(zhuǎn)移48排除“既往”，選擇解救用藥不用既往輔助治療用過藥物不用既往解救治療未控的藥物不用既往解救一度有效，繼用無效藥物既往有效，只是因為“非病變進(jìn)展”原因停藥者，尚可考慮再用解救治療時，首選既往從未用過的藥物珍惜每種藥物,用足劑量,爭取最好療效49TAM一線內(nèi)分泌治療AG二線內(nèi)分泌治療J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月P0.0003生存率(%)臨床獲益CR+PR+SD6月50盡量延長內(nèi)分泌治療用藥時間爭取臨床獲益率