1、1 /47有機(jī)磷殺蟲藥中毒重醫(yī)附一院腎臟內(nèi)科 王輝2 /471.有機(jī)磷殺蟲藥中毒概況：概 述 有機(jī)磷殺蟲藥(organoposphorous insecticide，OPI)在我國(guó)使用非常廣泛。 3 /47 2.有機(jī)磷殺蟲藥理化性質(zhì)有機(jī)磷殺蟲藥呈油狀或結(jié)晶狀，淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性有蒜味難溶于水，不易溶于多種有機(jī)溶劑在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，在堿性條件下易分解失效較易通過皮膚和黏膜、呼吸道及消化道吸收 有機(jī)磷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 PYOXRRO4 /47常見的有機(jī)磷殺蟲劑 劇毒類（LD5010mg/kg）中度毒類 （LD50 在100 1000mg/kg） 高毒類 （LD50在10100mg /kg） 低毒類

2、 （LD50 在1000 5000mg/kg）甲拌磷（3911）內(nèi)吸磷（1059）對(duì)硫磷（1605）毒鼠磷樂果敵百蟲乙酰甲胺磷殺蝗松久效磷甲基對(duì)硫磷甲胺磷敵敵畏稻瘟凈(EBP)保棉豐（亞砜）馬拉硫磷（4049）錄硫磷辛硫磷毒死蜱（樂斯本）撲殺磷（速撲殺）5 /47病 因 使用性中毒生活性中毒生產(chǎn)性中毒毒物的吸收和代謝 迅速分布全身各臟器 以肝濃度最高 其次為腎、肺、脾 肌肉和腦最少主要在肝內(nèi)代謝進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化主要經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚 和黏膜吸收氧化后毒性反而增強(qiáng)吸收后612小時(shí)血中濃度達(dá)高峰通過腎由尿排泄 48小時(shí)后完全排出體外 Kid-neyLiverKid-ney7 /47乙酰膽堿酯酶磷酰

3、化膽堿酯酶有機(jī)磷殺蟲藥有機(jī)磷農(nóng)藥和膽堿酯酶結(jié)合示意圖中毒機(jī)制8 /47體內(nèi)膽堿酯酶的分布和作用 膽堿酯酶（體內(nèi)） 真性 假性 乙酰膽堿脂酶 丁酰膽堿脂酶 存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì) 存在于中樞神經(jīng)白質(zhì) 紅細(xì)胞 膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙 血清、肝、腸黏膜下層、腺體中 水解乙酰膽堿作用最強(qiáng) 水解丁酰膽堿 （難水解乙酰膽堿）9 /47有機(jī)磷殺蟲藥抑制膽堿脂酶 有機(jī)磷殺蟲藥 + 磷?；憠A酯酶 乙酰膽堿酯酶 乙酰膽堿 蓄積 降解受阻 膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制 毒蕈堿樣癥狀煙堿樣癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀10 /47中毒機(jī)制乙酰膽堿蓄積，膽堿能受體受到持續(xù)沖動(dòng)抑制乙酰膽堿酯酶的活性毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀因

4、昏迷和呼吸衰竭而死亡11 /47膽堿能神經(jīng)：是指自末梢釋放乙酰膽堿作為化學(xué)傳遞物質(zhì)的神經(jīng)纖維。已知的有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維、交感神經(jīng)節(jié)前纖維和副交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后纖維。12 /47膽堿能受體：以Ach為配體的受體 M受體（毒蕈堿受體）：主要存在于副交感節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上（平滑肌、心肌和腺體）。 N受體（煙堿受體）：主要存在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢所支配的效應(yīng)器（運(yùn)動(dòng)終板突觸后膜即骨骼肌細(xì)胞膜上）以及交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸后膜。 13 /47臨床表現(xiàn)急性膽堿能危象： 毒蕈堿樣癥狀（muscarinic symptoms) 煙堿樣癥狀 (nicotinic symptoms) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥

5、狀中間型綜合征（intermediate syndrome) 遲發(fā)性神經(jīng)病(delayed polyneuropathy)14 /47毒蕈堿樣癥狀副交感神經(jīng)末梢興奮：平滑肌痙攣和外分泌腺分泌增強(qiáng)臨床表現(xiàn)：多汗、流涎、口吐白沫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大小便失禁、流淚、流涕 、視物模糊、瞳孔縮小、心率減慢、咳嗽、氣急、呼吸道分泌物增多、支氣管痙攣、兩肺干性羅音、嚴(yán)重者發(fā)生肺水腫或呼吸衰竭死亡15 /47煙堿樣癥狀乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過度蓄積和刺激橫紋肌纖維束顫動(dòng)（面、眼瞼、舌、四肢） 全身肌肉強(qiáng)直性痙攣 全身性緊束和壓迫感肌力減退癱瘓 呼吸肌麻痹 呼吸衰竭乙酰膽堿刺激交感節(jié)后纖維 釋放

6、兒茶酚胺 血管收縮，心率增快、血壓升高、心律失常肌平滑肌骨骼肌心肌16 /47中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀受乙酰膽堿刺激后出現(xiàn)頭昏、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩燥不安、譫妄、抽搐和昏迷等17 /47中間型綜合征與膽堿酯酶受到長(zhǎng)期抑制，影響神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后功能有關(guān)常發(fā)生在急性中毒癥狀恢復(fù)后1-4天表現(xiàn)為頸屈肌、腦神經(jīng)支配肌、肢體近側(cè)肌和呼吸肌癱瘓通常4-18天緩解，嚴(yán)重者發(fā)生呼衰死亡18 /47遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病多在急性中毒癥狀消失后2-3周發(fā)生出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn)主要累及肢體末端,下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮與殺蟲劑抑制神經(jīng)靶酯酶并使其老化有關(guān)19 /47 OPI急性中毒患者，可在癥狀明顯好轉(zhuǎn)后

7、數(shù)天至1周重新出現(xiàn)急性中毒的癥狀，甚至發(fā)生肺水腫或死亡。多見于樂果和馬拉硫磷等低毒類OPI中毒。 原因:（1）殘存毒物重吸收； （2）解毒藥停藥過早。反跳20 /47實(shí)驗(yàn)室檢查全血膽堿脂酶活力測(cè)定（ChE）（正常值100%） 輕度中毒：50%70% 中度中毒：30%50% 重度中毒：30%以下 毒物分析：嘔吐物、首次洗胃液尿中有機(jī)磷代謝產(chǎn)物的測(cè)定 敵百蟲 三氯乙醇21 /47診斷與鑒別診斷毒物接觸史：有口服或接觸有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑史典型的癥狀、體征：如瞳孔呈針尖樣、大汗淋漓、 腺體分泌增多、肌肉顫動(dòng)和意識(shí)障礙等實(shí)驗(yàn)室檢查：全血膽堿酯酶活力測(cè)定22 /47中毒程度的判定 目的-決定解毒劑的首次劑

8、量輕度中毒：以M樣癥狀為主， ChE活性70%50%中度中毒：M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀， ChE活性50%30%重度中毒：除上述癥狀外合并肺水腫，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和腦水腫， ChE活性30%23 /47治 療緊急處理清除毒物應(yīng)用解毒藥（1）膽堿酯酶復(fù)能藥（2）抗膽堿藥對(duì)癥處理血液凈化治療24 /47緊急處理重度中毒呼吸抑制：氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣， 清除氣道分泌物，保持氣道通暢，給氧腦水腫昏迷：甘露醇和糖皮質(zhì)激素，肺水腫者予靜脈阿托品治療，禁用嗎啡25 /47迅速清除毒物 離開現(xiàn)場(chǎng) 清理毒物 清洗皮膚 洗胃 導(dǎo)瀉注意：洗胃時(shí)，2NaHCO3對(duì)敵百蟲忌用（在堿性溶液中可以變成毒性大10

9、倍的敵敵畏）1:5000高錳酸鉀對(duì)硫磷忌用（可被氧化為毒性更大的對(duì)氧磷或馬拉氧磷）26 /4727 /47解毒治療解毒劑種類： 復(fù)能藥（重活化劑） 抗膽堿藥 復(fù)方制劑解毒劑應(yīng)用原則：早期、足量 聯(lián)合、重復(fù)28 /47膽堿酯酶復(fù)能藥肟類化合物能使被抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性，緩解M樣癥狀、 N樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。中毒超過24-48小時(shí)者，磷?；憠A酯酶已老化，不能恢復(fù)膽堿酯酶的活性。作用原理（附圖） 常用藥物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL 雙復(fù)磷DMO4 ，雙解磷TMB4膽堿酯酶復(fù)能藥對(duì)解除煙堿樣毒性作用明顯PAM-I、PAM-Cl 內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷療效好DMO4 敵百蟲、敵敵畏

10、療效好29 /47膽堿酯酶復(fù)能藥的作用原理30 /47抗膽堿藥阿托品能拮抗乙酰膽堿對(duì)副交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。對(duì)抗毒蕈堿樣癥狀和興奮呼吸中樞。對(duì)煙堿樣癥狀、恢復(fù)膽堿酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹無效應(yīng)及時(shí)、足量、反復(fù)使用。嚴(yán)重心動(dòng)過速、高熱慎用治療最理想是膽堿酯酶復(fù)能藥、阿托品二藥合用31 /47阿托品化：有機(jī)磷殺蟲藥中毒患者在使用阿托品達(dá)到一定劑量后，臨床出現(xiàn)瞳孔較前擴(kuò)大，口干，皮膚干燥，顏面潮紅，肺部濕羅音消失及心率加快，即阿托品化（此時(shí)阿托品應(yīng)減量，逐漸停藥）。32 /47阿托品中毒：在搶救過程中，如患者出現(xiàn)“阿托品化”后未及時(shí)減量，即可發(fā)生阿托品中毒，表現(xiàn)為：瞳孔散大，神志模糊，狂燥不

11、安，抽搐，昏迷和尿潴留等（立即停用阿托品）。33 /47復(fù)方制劑 解磷注射液是一種既有較強(qiáng)的周圍作用，又有中樞性的抗膽堿藥及膽堿酯酶重活化劑組成的新型復(fù)方制劑阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg能活化被有機(jī)磷農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶，拮抗積聚的乙酰膽堿能受體的作用輕度1/21支，中度2支，重度3支，im or iv ，重復(fù)用藥35次34 /47解毒治療方法35 /47膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布受體名稱 受體亞型 分 布毒蕈堿(M）型受體 M1 肺組織 M2 心臟 M3 腺體、平滑肌煙堿（N）型受體 N1（神經(jīng)元型） 神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元胞體上、中樞 神經(jīng) N2（肌肉型） 運(yùn)動(dòng)終板（神經(jīng)肌肉接頭）

12、 突 觸后膜36長(zhǎng) 托 寧新型選擇性抗膽堿藥通用名：鹽酸戊乙奎醚注射液英文名：Penehyclidine Hydrochloride Injection化學(xué)名：3- (2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán) 烷鹽酸鹽分子式：C20H29NO2HCl分子量：351.92 37 /47長(zhǎng)托寧抗膽堿作用的選擇性 放射性配體受體結(jié)合實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn) 證實(shí)長(zhǎng)托寧主要選擇性作用于M受體亞型M1、M3，對(duì)M2無明顯作用長(zhǎng)托寧主要作用部位：腦、腺體和平滑肌等對(duì)心臟或神經(jīng)元突觸前膜M2受體無明顯作用38 /47長(zhǎng)托寧與阿托品的藥代動(dòng)力學(xué)比較藥物達(dá)峰時(shí)間（h）半衰期（h）分布排泄長(zhǎng)托寧0.5610.

13、34廣泛代謝產(chǎn)物（尿、膽）阿托品0.683.75廣泛50原形，50代謝（尿）與阿托品相比，長(zhǎng)托寧起效快、療效強(qiáng)；副作用??；作用時(shí)間長(zhǎng)、給藥次數(shù)少；病程短、用藥總量少39 /47長(zhǎng)托寧救治有機(jī)磷中毒的用法用量 中毒程度 首次用藥劑量（mg/人） 重復(fù)用藥劑量（mg/人） 長(zhǎng)托寧 氯磷定 長(zhǎng)托寧 氯磷定 輕 度 12 01000 1 0500 中 度 2410001500 12 5001000 重 度 4615002500 231000150040 /47停藥及出院標(biāo)準(zhǔn)中毒癥狀基本消失和全血ChE活力恢復(fù)至60%以上（含60%）,可停藥觀察通常至少觀察3-7天再出院41 /47對(duì)癥治療保持呼吸道通暢，維持正常心肺功能肺水腫時(shí)用阿托品，休克時(shí)用升壓藥，腦水腫時(shí)用脫水劑和糖皮質(zhì)激素治療抗心律失常及營(yíng)養(yǎng)心肌治療正確氧療，必要時(shí)氣管插管或氣管切開應(yīng)用人工呼吸機(jī)治療42 /47血液凈化治療血