1、2022非結核分枝桿菌病的宿主因素（全文）摘要近年來非結核分枝桿菌（NTM ）病的發(fā)病率和患病率呈快速增長趨勢，在 一些國家和地區(qū)甚至超過了結核病，成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問 題。有證據(jù)顯示宿主因素在NTM發(fā)病中可能起到至關重要的作用，本文 就局限性NTM肺病及播散性NTM病的宿主因素分別加以綜述，以期盡 早識別NTM病的高危宿主，為NTM病的治療提供新的方向。非結核分枝桿菌（non-tuberculosis mycobacteria , NTM ）是除結核分 枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌，目前已鑒定出200多種。 近年來NTM肺病增長迅速，在一些國家或地區(qū)甚至已經(jīng)超過了結核

2、分枝 桿菌的發(fā)病率和患病率1 L我國的數(shù)據(jù)顯示，NTM的分離率由1979 年的4.3%上升至2000年的11.1% , 2010年則達到22.9% 2 但相較 于環(huán)境中幾乎無處不在的NTM , NTM導致的疾病相對較少,其中鳥分枝 桿菌復合群和膿腫分枝桿菌復合群感染占NTM病的70%95% 3 ,提 示NTM本身在發(fā)病過程中可能僅起到部分作用，而宿主因素可能發(fā)揮了 更為重要的作用。本文就局限性NTM肺病及播散性NTM病的宿主因素 分別加以綜述，提醒臨床醫(yī)生應積極尋找NTM病潛在的始動因素，同時 為NTM病的防治提供新思路。一、局限性NTM肺病的宿主因素局限性NTM肺病主要見于以下3種宿主:（1

3、）有肺部解剖學異常但無明 確的遺傳基礎，如支氣管擴張、肺氣腫、矽肺等41（2）免疫、遺傳因 素導致易于發(fā)生支氣管擴張和（或）肺部感染的宿主，如囊性肺纖維化、 原發(fā)纖毛不動、干燥綜合征5 和普通變異型免疫缺陷病等。（3 ）無已 知的肺部和免疫異常的宿主。（-）局限性NTM肺病的獲得性因素支氣管擴張是NTM肺病的主要易感因素之一，可能原因是支氣管擴張患 者氣管黏液分泌增多和纖毛功能障礙，導致氣道廓清能力和局部免疫力下 降從而促進NTM的生長。美國支氣管擴張研究登記中心的數(shù)據(jù)顯示:6 , 多達63%的支氣管擴張患者存在NTM病史或曾分離出NTM。慢性阻塞 性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是NTM肺病的另一個易

4、感因素7 ,可能與氣 道局部炎癥損傷、組織破壞、氣道重塑以及小氣道狹窄、閉塞和黏液堵塞 有關；此外，吸入糖皮質激素（ICS ）也增加慢阻肺患者NTM肺病和結核 感染的風險。研究顯示，與未使用ICS患者相比，NTM肺病的優(yōu)勢比隨 ICS劑量的增加而增加6 1（二）局限性NTM肺病的先天性或遺傳性因素囊性纖維化（CF ）是最常見的與局限性NTM肺病有關的遺傳性疾病。CF 是由囊性纖維化跨膜電導調節(jié)因子（CFTR ）基因突變導致CFTR蛋白功能 缺陷或缺失。NTM肺病患者中CFTR突變患者比例為21%44% ,顯著 高于普通人群（6% ） 8, 9 1,支氣管擴張合并NTM肺病的患者中CFTR 突變

5、的發(fā)生率明顯高于單純支氣管擴張癥（22% vs 5%）,提示支氣管擴 張本身可能并非CF患者NTM易感的唯一危險因素,CFTR基因突變可能 參與了 NTM肺病的發(fā)生8 1此外，a-1抗胰蛋白酶缺乏、肺泡蛋白沉積癥、原發(fā)纖毛不動綜合征等也 是局限性NTM肺病的易感因素。與普通人群相比,a-1抗胰蛋白酶;AAT ） 雜合子在NTM肺病中更常見，這可能是由于AAT缺乏導致巨噬細胞抵抗 NTM的能力降低、易并發(fā)肺氣腫和支氣管擴張10 1先天性肺泡蛋白沉 積癥（PAP ）是由于編碼GM-CSF受體的a-亞基或0c-亞基表面活性蛋白 B基因突變，繼發(fā)性PAP是由于GM-CSF自身抗體的產(chǎn)生。GM-CSF蛋

6、 白或信號功能缺陷削弱了肺巨噬細胞對表面活性物質的清除，導致肺表面 活性物質在肺泡腔和巨噬細胞內積聚，使巨噬細胞的功能及適應性免疫的 激活受損，增加了 NTM易感性111原發(fā)性纖毛不動綜合征是由于纖 毛基因中編碼微管和動力蛋白臂蛋白的基因缺陷，導致纖毛功能障礙和氣 道廓清能力下降，形成氣道阻塞和黏膜炎癥的惡性循環(huán)，導致支氣管擴張 及對NTM易感12 L普通變異型免疫缺陷?。–VID ）患者存在B細胞 和T細胞缺陷，導致反復的呼吸道感染和支氣管擴張，而支氣管擴張是發(fā) 生NTM感染最主要的呼吸道結構性改變。（三）與局限性NTM肺病有關的其他因素 低體脂可能是NTM肺病的易感因素之一13 L瘦素具有

7、免疫調節(jié)功能,可促使未分化的TO細胞向產(chǎn)IFN,的Thl表型分化，提高對NTM的防 御能力。低體脂患者瘦素相對缺乏，對NTM的防御能力下降導致易感。 實驗證實瘦素缺乏的小鼠更容易發(fā)生膿腫分枝桿菌肺病14 臨床上， NTM肺病更常見于絕經(jīng)后女性，原因尚不清楚，可能與低體脂、性激素 下降、維生素缺乏、年齡以及累積暴露于環(huán)境NTM等綜合因素有關。切 除卵巢的小鼠在注射雌激素后對鳥胞內分枝桿菌的清除增加，說明雌激素 在宿主防御NTM中可能發(fā)揮一定的作用15 1高齡也是NTM肺病危險 因素之一,美國人群NTM肺病發(fā)病的平均年齡為68.2歲，年齡大于65 歲的患者死亡率更高且預后更差16 L這可能與衰老導

8、致的T細胞功能 及宿主對NTM防御能力均下降有關。此外，研究發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏癥患 者NTM肺病的發(fā)生率比正常人高11倍，這可能與低濃度的維生素A削 弱了宿主防御分枝桿菌的能力有關17 L（四）NTM肺病中過度活躍的機體免疫研究發(fā)現(xiàn)過度活躍的宿主免疫反應可能參與了 NTM肺病。中性粒細胞是 支氣管擴張和慢阻肺的主要炎癥細胞，過多的中性粒細胞募集并釋放彈性 蛋白酶和金屬蛋白酶，通過侵蝕黏膜屏障使氣道上皮細胞形成包含NTM 的微膿腫。彈性蛋白酶引起纖毛功能障礙、黏液腺增生和黏液高分泌，促 進NTM生物膜形成,彈性蛋白酶還會裂解中性粒細胞表面的Fey受體和 補體受體1 ,消化分枝桿菌表面的免疫球蛋白和

9、補體成分。這些活動削弱 了中性粒細胞對NTM的識別，導致其吞噬作用和細菌清除率降低。止矽卜， 彈性蛋白酶抑制胞吐作用，削弱機體清除凋亡的中性粒細胞的能力，未被 吞噬的死亡的中性粒細胞誘發(fā)進一步的炎癥反應并釋放高黏性DNA，促 進高黏性痰液的形成，進一步削弱NTM的清除。二、播散性NTM病的宿主因素值得警醒的是，播散性NTM病幾乎都存在宿主明顯的免疫受損，常見原 因包括：未經(jīng)治療的AIDS、存在抗IFN-y自身抗體、使用化療藥物及抗 排異藥物、TNF-a拮抗劑或其他新型生物制劑等。（一）免疫缺陷宿主免疫缺陷是引起播散性NTM病的主要因素。自然宿主感染NTM后， 巨噬細胞吞噬NTM并產(chǎn)生IL-12

10、OIL-12激活T細胞或自然殺傷細胞上的 IL-12受體，啟動細胞內信號級聯(lián)反應，產(chǎn)生IFN-y。IFN-y與其受體結合， 通過JAK-STAT途徑傳導信號，激活巨噬細胞并促進IL-12、TNF-a和IL-1 的釋放。激活的巨噬細胞促進吞噬小體成熟，增加對細胞內NTM的殺傷 并上調抗原呈遞，促進Thl細胞增殖并進一步釋放IFN-y。當該免疫應答 過程存在先天性（如基因突變）或獲得性（如產(chǎn)生自身抗體）受損或缺陷 時,機體防御功能障礙,易發(fā)生播散性NTM病。嬰幼兒發(fā)生播散性NTM病往往提示IFN-y/IL-12軸或其他免疫相關基因 發(fā)生了突變,增加了孟德爾遺傳分枝桿菌病（MSMD ）的易感性18

11、IL-12p40缺乏和IL-12R01缺陷都屬常染色體隱性遺傳，患者缺乏 IL-12P40、IFN-y水平低，從而使JAK-STAT信號傳導和巨噬細胞激活減 弱，引起細胞對NTM殺傷減弱，造成對包括分枝桿菌在內的多種胞內菌 易感19 I IFN-yRl或IFN-YR2缺陷可導致細胞對IFN,反應受損，導 致機體防御功能障礙，表現(xiàn)為對鳥分枝桿菌和膿腫分枝桿菌等NTM易感20, 211轉錄因子STAT1突變導致IFN,或IFN-入響應障礙，增加了 分枝桿菌感染的風險4 1 TYK2是一種廣泛活躍于細胞因子信號間的激 酶,TYK2與IL-12RP1相互作用介導IL-12觸發(fā)的信號級聯(lián)反應。當TYK2

12、 基因突變，宿主對IL-12、IFN-oc/B和IL-10的反應受損,造成低毒力分枝 桿菌播散性感染22 L GATA結合蛋白-2突變（MonoMAC綜合征）導 致嚴重的單核細胞、NK細胞、B淋巴細胞減少，臨床表現(xiàn)為骨髓發(fā)育不 良、肺泡蛋白沉積癥、播散性NTM病和人乳頭狀瘤病毒、機會性細菌或 真菌感染23 1此外，嚴重影響T細胞數(shù)量或功能的免疫缺陷，如嚴重 的聯(lián)合免疫缺陷（SQD 異位CD4+T細胞缺陷等也與NTM的播散性 感染有關24, 25 1抗IFN-y自身抗體免疫缺陷綜合征多在成年后發(fā)病，患者最常見NTM和 （或）馬爾尼菲藍狀菌感染。已有研究證實NTM患者體內存在抗IFN-y 自身抗體

13、26 1抗IFN-y自身抗體的產(chǎn)生，使血清IFN-y水平降低，減 弱了 JAK-STAT信號通路的傳導以及巨噬細胞的激活,從而造成宿主對 NTM防御功能障礙。(二)宿主免疫的影響因素.免疫治療：抗TNF-a治療是NTM肺病的易感因素之一。資料顯示， 使用TNF-cc拮抗劑的患者NTM肺病發(fā)生率比不使用者更高,以鳥胞內分 枝桿菌最常見27 0抗IL-6妥珠單抗(Tocilizumab )和CTLA-4激動 劑阿巴西普(Abatacept)通過減少抗原提呈細胞對T細胞的共同刺激削 弱Thl反應增加分枝桿菌感染的風險28, 29 1阿那白滯素Anakinra ) 和利納西普(Rilonacept)通

14、過干擾IL-1軸中斷炎癥反應，可能輕度增加 NTM感染的風險29, 30 L 4整合蛋白組件在淋巴細胞和單核吞噬細 胞等多種白細胞有表達，4整合蛋白組件抑制劑那他珠單抗(Natalizumab )干擾白細胞的遷移，可能增加NTM感染的風險311 但也有一些免疫治療藥物不影響機體對NTM防御，故不會增加對NTM 的易感性，如奧馬珠單抗(抗IgE )或依庫麗單抗(Eculizumab ,抗補體 成分C5 )等29 .抗排異藥物：接受實體器官移植(SOT )的患者也是播散性NTM病的 高危宿主。在總體的SOT受者人群中,NTM感染的發(fā)生率約為1.5%1.8%32,可能與抗排異藥物和免疫抑制劑的使用有

15、關。NTM感染時，中性 粒細胞捕捉并殺滅大部分NTM ,部分未被殺死的NTM被巨噬細胞吞噬 并在其內生長繁殖。在溶酶體酶的作用下部分NTM被溶解，其抗原產(chǎn)物 及其菌體成分被運送至局部的淋巴結，在此通過一系列途徑激活多種效應 細胞釋放多種細胞因子，從而產(chǎn)生CD4+T細胞等介導的免疫反應和遲發(fā) 型變態(tài)反應33 ；抗排異藥物能夠抑制細胞免疫過程，使機體清除NTM 能力下降，從而引起NTM易感。此外，肺移植后繼發(fā)于閉塞性細支氣管 炎的結構性肺病可能與NTM感染有關34 1.其他藥物因素：阿奇霉素以及質子泵抑制劑等藥物使患者容易感染 NTM 2 , 35 1阿奇霉素是大環(huán)內酯類藥物，被證明具有抗NTM作甩 但研究提示阿奇霉素通過防止溶酶體酸化阻止自噬體清除，從而使自噬體 和吞噬體降解受損，抑制巨噬細胞殺滅細胞內的分枝桿菌，導致患者易患 NTM 病36 1