1、慢性病毒性肝炎患者(hunzh)干擾素治療不良反應臨床處理專家共識 慢性病毒性(d xn) HYPERLINK /jibing/ganyan.htm t _blank 肝炎(n yn)患者干擾素治療不良反應臨床處理專家委員會IFN廣泛應用于CHB和CHC的抗病毒治療，但存在較多不良反應，常見的不良反應有流感樣癥狀、外周血細胞和血小板計數(shù)下降、內(nèi)分泌和代謝性疾病、消化道癥狀和神經(jīng)精神異常等，發(fā)生率見表1。少數(shù)患者可引起嚴重不良反應，如間質性肺炎、自身免疫性溶血或嚴重精神性疾病等。正確處理IFN治療中的不良反應可提高患者依從性，從而有效提高IFN療效。發(fā)生嚴重不良反應者常需停止治療，以保證患者的安

2、全。為進一步規(guī)范并優(yōu)化慢性病毒性 HYPERLINK /jibing/ganyan.htm t _blank 肝炎患者IFN不良反應的管理和治療，中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）、中國肝臟病雜志（電子版）及InfectionInternational(ElectronicEdition)編輯部組織國內(nèi)部分專家對相關資料進行整理與分析，形成慢性病毒性 HYPERLINK /jibing/ganyan.htm t _blank 肝炎患者干擾素治療不良反應臨床處理專家共識（以下簡稱共識）。本共識是基于目前該領域的最新成果，遵照循證醫(yī)學原則編寫，可作為慢性病毒性 HYPERLINK /jibing/

3、ganyan.htm t _blank 肝炎患者干擾素不良反應臨床處理的指導。隨著相關臨床證據(jù)的不斷積累，專家委員會將對共識內(nèi)容進行持續(xù)更新。相應證據(jù)及推薦等級見表2。 HYPERLINK / 北京地壇醫(yī)院肝病中心成軍表1.聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）-2a/2b不良反應發(fā)生率干擾素不良反應Peg-IFN-2a/2b不良反應發(fā)生率（%）流感樣癥狀發(fā)熱4149肌痛4056關節(jié)痛2234頭痛4362疲乏6090食欲下降2430外周血細胞中性粒細胞減少0.75109/L22.2270.5109/L36血小板減少100109/L525109/L1神經(jīng)精神癥狀 HYPERLINK /jibing/

4、yiyuzheng.htm t _blank 抑郁5躁狂315失眠7皮膚病變搔癢1929皮疹1624注射局部反應2375脫發(fā)2836皮膚干燥1024內(nèi)分泌和代謝性疾病甲狀腺功能異常甲狀腺功能異常515糖尿病1型糖尿病2.62型糖尿病1.7呼吸系統(tǒng)癥狀呼吸困難1326咳嗽1023消化道癥狀體重減輕2030腹瀉1525腹痛1015惡心3040嘔吐1015表2循證醫(yī)學證據(jù)與推薦等級(dngj)（參照GRADE系統(tǒng)(xtng)）1.流感(li n)樣癥狀1.1概述與機制 IFN可引起包括IL-1/6）和TNF在內(nèi)的一系列細胞因子的釋放，從而引起流感樣癥狀。1.2臨床表現(xiàn)流感樣癥狀包括發(fā)熱、肌肉關節(jié)酸痛

5、和乏力等，絕大多數(shù)患者可發(fā)生，但嚴重程度存在個體差異，部分患者可僅表現(xiàn)為輕度乏力。流感樣癥狀常發(fā)生于初次注射IFN者，發(fā)熱多出現(xiàn)在初次IFN注射后24小時，持續(xù)24小時后?？勺孕邢耍陔S后治療中發(fā)熱和肌肉關節(jié)酸痛等癥狀逐漸減輕，但患者仍可感覺乏力8，尤其在CHC患者的IFN聯(lián)合利巴韋林治療中，常因利巴韋林所致的貧血，患者乏力癥狀更加明顯。1.3臨床處理癥狀不明顯者可不予處理。癥狀明顯者建議休息，多飲水；高體溫和肌肉(jru)關節(jié)酸痛明顯而難以耐受者可口服如對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥物治療（A1）。在長期使用IFN過程中出現(xiàn)(chxin)較長時間發(fā)熱，且與IFN注射有一定規(guī)律性的發(fā)熱、肌肉(jr

6、u)酸痛等，應檢查患者血沉及自身抗體以除外自身免疫相關性發(fā)熱（B1）。2.外周血細胞下降2.1概述與機制 在IFN治療所致的外周血細胞下降中，以中性粒細胞和PLT下降最為明顯，其發(fā)生機制尚未完全明確，可能與IFN直接對骨髓祖細胞（progenitorcells）增殖的直接抑制有關。也可能與G-CSF或GM-CSF分泌下降有關。此外，IFN所致中性粒細胞計數(shù)下降可能與患者基因多態(tài)性即IFN信號通路基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）有關，故表現(xiàn)為個體差異。2.2 臨床表現(xiàn)中性粒細胞顯著下降常發(fā)生在治療2314天（平均47天），且低體重患者可能下降程度更加明顯。如患者中性粒細胞下降幅度為100%，其中

7、第一周下降約20%，治療2周下降40%60%，治療12周達最低水平。中性粒細胞下降呈IFN劑量依賴，常為IFN劑量調整的最主要原因，約22%患者因中性粒細胞下降而需調整IFN劑量。但目前尚無證據(jù)表明IFN所致中性粒細胞下降可增加細菌感染率17。血小板計數(shù)下降更多見于IFN聯(lián)合利巴韋林治療的CHC患者，血小板計數(shù)與基線相比可下降42%，與中性粒細胞下降相似，在治療12周降至最低水平，9.3%患者下降至50000/l，2.8%患者下降至25000/l；9.3%血小板計數(shù)為2500050000/l和33.3%血小板計數(shù)25000/l患者發(fā)生出血，但嚴重出血很少見。2.3臨床(ln chun)處理（1

8、）PEG-IFN-2a產(chǎn)品(chnpn)說明書指出：外周血N0.75109/L者需調整(tiozhng)IFN劑量，而0.5109/L者需停止IFN治療。Soza等研究表明，雖然18%IFN長期治療者發(fā)生細菌感染，但與中性粒細胞計數(shù)下降無顯著相關性，故認為中性粒細胞下降者可使用升白細胞藥物而無需停藥。但Puoti等隊列研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞下降與呼吸道感染相關，中性粒細胞下降的CHC患者使用升白細胞藥物較降低干擾素劑量療效更佳。因此，推薦中性粒細胞顯著下降者可注射rhG-CSF，也可口服升白細胞藥物，尤其對于免疫功能低下或抑制者，粒細胞刺激因子的應用可能更加重要。（2）PEG-IFN產(chǎn)品說明書指出

9、：PEG-IFN治療期間血小板計數(shù)為2500050000/l者需減少PEG-IFN劑量，而25000/l者需停止PEG-IFN治療。而在急性粒細胞白血病的誘導化療中，僅血小板計數(shù)低于10000/l且有顯著出血者需輸注血小板進行治療。IFN治療CHC，即使患者血小板計數(shù)50000/l，甚至25000/l者，嚴重出血發(fā)生率極低。因此，在無其它抗病毒方案可選擇的情況下，在患者充分知情同意情況下，即使患者血小板計數(shù)25000/l，應該權衡利弊也可在嚴密監(jiān)測并降低IFN劑量進行治療，而非盲目停藥。如血小板計數(shù)20000/l，即使僅伴皮膚黏膜出血，建議持謹慎態(tài)度，必要時可慮停用IFN。需特別(tbi)指出

10、，IFN本身所致的中性(zhngxng)粒細胞和血小板計數(shù)下降常為漸進性，臨床實踐中出現(xiàn)快速或急劇中性粒細胞、血小板計數(shù)下降，包括血紅蛋白下降，應考慮為IFN所致的自身免疫性溶血或血小板下降，三系急速下降者還應考慮(kol)再生障礙性貧血。IFN治療期間一旦出現(xiàn)急劇的白細胞、血小板計數(shù)和血紅蛋白下降，應立即停止IFN治療并請血液科醫(yī)師進行診治。3.神經(jīng)精神系統(tǒng)3.1概述與機制IFN可通過改變中樞腎上腺素、5-羥色胺、阿片樣物質和神經(jīng)內(nèi)分泌因子分泌，誘導患者發(fā)生或加重 HYPERLINK /jibing/yiyuzheng.htm t _blank 抑郁和其他精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。CHC患者精

11、神異常發(fā)生更為常見，與HCV誘導IL-1和TNF表達有關。3.2臨床表現(xiàn)IFN治療所致的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應包括急性精神紊亂、 HYPERLINK /jibing/yiyuzheng.htm t _blank 抑郁、精神恍惚、焦慮、煩躁等，偶爾也有欣快感。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括癲癇樣發(fā)作、腦白質病、動眼神經(jīng)麻痹、三叉感覺神經(jīng)病變等。急性精神紊亂常見于大劑量IFN治療中， HYPERLINK /jibing/yiyuzheng.htm t _blank 抑郁多見于CHC患者，發(fā)生率約為21%58%，常發(fā)生于IFN治療2個月后，3個月后達高峰，而焦慮在第34個月達高峰。3.3臨床處理（1）精神疾病發(fā)生

12、率與治療前危險因素、IFN劑量和治療時間(shjin)相關。IFN治療前應仔細詢問患者的精神疾病史及家族史，對有此類病史的患者進行蒙哥馬利-艾森貝格 HYPERLINK /jibing/yiyuzheng.htm t _blank 抑郁(yy)量表評分(png fn)；（2）IFN治療過程中出現(xiàn)情緒低落、焦慮和易怒的患者，應及時請心理?？漆t(yī)師進行評估和診治，癥狀嚴重者或伴自殺或傷害他人傾向時應及時停用IFN（A1）；（3）藥物治療不能控制的 HYPERLINK /jibing/yiyuzheng.htm t _blank 抑郁或躁狂患者應及時停用IFN；（4）治療前應由心理?？漆t(yī)師對高?；颊哌M

13、行評估，在充分知情同意的前提下謹慎使用IFN，并由心理和精神科?？漆t(yī)師及家人進行嚴密監(jiān)測，目前尚無證據(jù)表明高危險人群預防用藥可獲益。IFN相關神經(jīng)精神癥狀預后良好，多數(shù)患者經(jīng)抗 HYPERLINK /jibing/yiyuzheng.htm t _blank 抑郁藥物治療可較快得到緩解。停用IFN后，其相應精神癥狀可于數(shù)周至3個月緩解。因再次應用IFN還會出現(xiàn)IFN相關神經(jīng)精神癥狀，故因嚴重精神神經(jīng)不良反應而停藥者，不建議再次使用IFN。4.皮膚黏膜病變4.1概述與機制 IFN治療中出現(xiàn)皮膚黏膜病變可能與IFN所致皮膚變態(tài)反應和自身免疫反應有關，尤其在慢性HCV感染者和變態(tài)反應疾病患者。4.2

14、臨床表現(xiàn) IFN所致的皮膚黏膜病變以皮疹最為常見，常表現(xiàn)為非特異伴瘙癢的皮疹；其他表現(xiàn)有注射部位紅斑、皮膚潰爛、口腔黏膜潰爛和口唇炎等。4.3處理（1）皮疹伴瘙癢(soyng)：避免食用海鮮或辛辣等易過敏或加重(jizhng)病情的食物，避免使用強有力的皮膚去污劑，可予爐甘石洗劑、含糖皮質激素成分的乳膏涂抹，亦可口服抗組胺類藥物（B1）；（2）對常規(guī)藥物不能控制的皮膚黏膜病變(bngbin)，在無激素治療禁忌證下，可口服低劑量激素治療；（3）藥物不能控制和嚴重影響患者生活質量的皮膚黏膜病變，也應停止IFN治療并請皮膚病?？漆t(yī)師協(xié)助診治。一般皮疹可在停用IFN后4周7周逐漸消失。5.內(nèi)分泌與代謝

15、性疾病5.1甲狀腺功能異常5.1.1概述與機制 IFN治療可通過自身免疫和非自身免疫機制導致甲狀腺功能異常。在自身免疫機制中，IFN可增加細胞表面主要組織相容性復合物-1（MHC-I）表達并誘發(fā)自身抗體形成，患者常伴甲狀腺過氧化物酶抗體（TPoAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性；非自身免疫機制可能與IFN對甲狀腺直接作用相關，表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退，TPoAb和TGAb均為陰性33。甲狀腺功能異常以甲狀腺功能低下最為常見。接受IFN治療的CHC患者中約40%產(chǎn)生甲狀腺抗體，15%發(fā)展為臨床型甲狀腺疾病。TPoAb或TGAb陽性患者在IFN治療中有60%發(fā)生甲狀腺

16、疾病，而甲狀腺抗體陰性患者中發(fā)生率則低于15%，治療前TPoAb或TGAb陽性者更易發(fā)生持續(xù)性甲狀腺疾病。5.1.2 臨床表現(xiàn)根據(jù)(gnj)患者甲狀腺功能指標（TT3、TT4、FT3、FT4和TSH）異常，且出現(xiàn)相應甲狀腺功能(gngnng)亢進或低下的臨床表現(xiàn)可診斷為相應的甲狀腺功能異常?；颊呖沙霈F(xiàn)以下甲狀腺疾病。（1）Graves?。喝砀叽x表現(xiàn)(bioxin)，彌漫性、對稱性、無痛性甲狀腺腫，單純性或浸潤性突眼；（2）橋本甲狀腺炎：甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能減退，伴或不伴甲狀腺腫大；（3）部分患者可出現(xiàn)TPoAb或TGAb陽性和甲狀腺功能指標異常，但并未出現(xiàn)臨床癥狀；（4）非自身免疫型

17、甲狀腺疾病，表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎和甲狀腺功能減退。尤需注意破壞性甲狀腺炎患者可由甲狀腺功能亢進轉為甲狀腺功能低下。5.1.3臨床處理（1）對所有IFN治療者，尤其是CHC患者，在IFN治療前均需進行甲狀腺功能、TPoAb和TGAb檢測，并結合甲狀腺B超進行甲狀腺疾病的診斷；（2）在IFN治療前有甲狀腺功能異常者應在內(nèi)分泌?？漆t(yī)師指導下，在IFN治療前進行相應治療，在甲狀腺功能異常得到有效控制后再開始IFN治療；（3）IFN治療期間(qjin)應密切監(jiān)測甲狀腺功能，同時監(jiān)測TPoAb和TGAb,若發(fā)現(xiàn)(fxin)TPoAb和（或）TGAb陽性者,建議繼續(xù)(jx)監(jiān)測甲狀腺功能及臨床癥狀；（4）甲

18、狀腺功能亢進者可在?？漆t(yī)師指導下口服甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶進行治療，甲狀腺功能低下者可口服甲狀腺素進行替代治療；（5）可控制的甲狀腺功能異常者可繼續(xù)IFN治療，不能控制的甲狀腺功能亢進者如伴甲狀腺毒癥的Graves病患者，尤其發(fā)生甲狀腺危象時需立即終止IFN治療；（6）甲狀腺功能減退患者一般口服左甲狀腺素鈉片并調整劑量后,大多甲狀腺功能可正常，很少因此終止IFN治療;（7）僅TSH異常而不伴FT3、FT4、TT3、TT4異常的亞臨床甲狀腺功能減退或亢進者，可暫不處理并繼續(xù)觀察；（B1）（8）停止IFN治療后，如TPOAb、TGAb持續(xù)陽性則預示可能發(fā)展為甲狀腺功能不全。（B1）。5.2糖尿病5.

19、2.1概述與機制 IFN可誘導對胰島細胞的自身免疫性損傷而誘發(fā)糖尿病。約50%IFN誘發(fā)的糖尿病患者在治療前可檢測到胰腺自身抗體。PEG-IFN治療可誘使0.1%0.7%CHC患者發(fā)生糖尿病。需注意，因肝臟為重要的糖代謝器官，部分患者尤其是CHC患者在IFN治療前即已存在糖尿病，IFN治療可使糖尿病加重，亦可因抗病毒治療過程中肝功能得到改善而有助于糖尿病的控制。5.2.2臨床表現(xiàn)IFN治療過程中糖尿病的診斷參照普通人群診斷標準，但患者往往缺乏糖尿病典型癥狀，必要時可請內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師(ysh)協(xié)助診斷。5.2.3處理(chl)（1）IFN治療前應對患者進行(jnxng)空腹和餐后血糖檢測；（2）

20、IFN治療期間定期監(jiān)測，對有糖尿病家族史及肥胖者，即使空腹血糖正常，也應于IFN治療中每2個月復查空腹血糖和糖化血紅蛋白水平；（3）IFN治療前即發(fā)生糖尿病的患者，應在IFN治療前治療糖尿病，待有效控制后再開始IFN治療；（4）已診斷為糖尿病者應在飲食控制和適量運動基礎上，血糖輕度升高者可選擇對肝臟損害較輕的口服降糖藥物，口服藥物不能有效控制者應使用胰島素，而血糖嚴重升高者則首選胰島素注射治療；（5）藥物治療不能控制的血糖升高或出現(xiàn)急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒或高滲性非酮癥糖尿病昏迷者須停用IFN。（B1）6.其他少見不良反應6.1間質性肺?。?）概述與機制：IFN誘發(fā)間質性肺病的發(fā)病機制尚不

21、明確，可能與自身免疫和變態(tài)反應相關。IFN治療相關的肺部并發(fā)癥較少見，但為嚴重不良反應之一，應引起高度重視；（2）臨床表現(xiàn)：IFN治療中常出現(xiàn)干咳和氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，發(fā)生率分別為24%和26%。少數(shù)患者結合相應影像學和肺功能檢查可診斷為間質性肺炎、結節(jié)病等彌漫性肺病。IFN治療CHC而誘發(fā)間質性肺炎常見于IFN治療初始12周內(nèi)，多見于老年患者；（3）臨床(ln chun)處理：IFN治療前行(qin xn)雙肺影像學檢查，以排除潛在或已存在的肺部病變；IFN治療(zhlio)中出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽、發(fā)熱和呼吸困難者，應進一步行胸部X線或CT檢查；患者出現(xiàn)持續(xù)并進行性加重的咳嗽、咳痰，甚至呼吸困難，

22、應經(jīng)影像學檢查，一旦診斷為間質性肺炎則必須停止IFN治療，并請呼吸科專業(yè)醫(yī)師協(xié)助診治；對干咳明顯而無胸肺影像學改變者，可使用抗組胺藥物治療，對不能控制癥狀者可在無激素使用禁忌證情況下使用低劑量激素。6.2視網(wǎng)膜病變（1）概述與機制：IFN所致視網(wǎng)膜病變較為少見。大多視網(wǎng)膜病變并不代表視力喪失。IFN所致視網(wǎng)膜出血可能與IFN所致血管痙攣、免疫復合物在視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)沉積等有關，常繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血、糖尿病、高血壓等全身疾??；（2）臨床表現(xiàn)：可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、棉絨斑、色覺喪失，偶見失明。更少見的為視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞。典型的視網(wǎng)膜病變包括后極視乳頭周圍大量棉絨斑和火焰狀出血，淺層呈線狀或盤狀出血，

23、對視力無顯著影響，呈現(xiàn)癥狀與體征分離狀態(tài)，但若病變波及黃斑及視神經(jīng)，則可導致視力明顯下降?；颊呖蔀閱蝹然螂p側視網(wǎng)膜病變。IFN也可對視神經(jīng)有直接毒性，導致類似視神經(jīng)炎的視力模糊。尚無證據(jù)表明IFN可導致青光眼。IFN所致眼部并發(fā)癥常發(fā)生于視網(wǎng)膜后極部，多于IFN治療13個月時發(fā)生；（3）臨床(ln chun)處理：對患有糖尿病和高血壓的患者，應于IFN治療前行眼底(ynd)檢查，眼底病變嚴重者需慎用IFN。建議患者視物不適尤其視力下降時，應警惕(jngt)視覺障礙并及時進行眼科檢查和治療，必要時停用IFN。棉絨斑和視網(wǎng)膜出血?？稍贗FN治療中或治療后自發(fā)緩解。（B1）6.3體重減輕（1）概率與

24、機制：IFN治療過程中，19.7%患者可出現(xiàn)體重下降（可下降5%10%）。可能與食欲下降、惡心、腹瀉、甲狀腺功能異常、糖尿病等多種不良反應相關。（2）臨床表現(xiàn)：體重下降較快者在IFN治療第一周常出現(xiàn)食欲下降。多數(shù)患者在治療第24周后出現(xiàn)體重逐漸下降。（3）臨床處理：患者可少食多餐，飲食宜少而精，應保證必需的蛋白質、脂肪、碳水化合物以及維生素攝入。規(guī)律作息，養(yǎng)成良好的作息習慣?；颊唧w重下降一般并不影響正常的學習、生活、工作，因而可繼續(xù)IFN治療。（B1）。對體重下降過于明顯且短期內(nèi)顯著下降者，應排除甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤和其他特殊疾病。6.4腹瀉少數(shù)患者在IFN治療過程中出現(xiàn)腹瀉，具體機制尚未明確，推測可能與腸道功能紊亂有關。如患者在IFN治療期間發(fā)生腹瀉，首先應進行糞便常規(guī)、潛血、甚至細菌學檢查，伴體重明顯下降者須進行腸鏡檢查以排除結腸器質性病變、炎癥性腸病和感染性腹瀉后，繼續(xù)IFN治療。IFN治療期間宜進食易消化食物，口服微生態(tài)制劑，腹瀉明顯者可應用止瀉藥物。6.5脫發(fā)(tuf)IFN可使約30%患者(hunzh)出現(xiàn)可逆性脫發(fā)，多數(shù)表現(xiàn)為頭發(fā)稀疏，不可逆性光禿和自身免疫性斑禿雖可發(fā)生(fshng)，但較為少見。脫發(fā)主要發(fā)生