1、 腦出血的病理損傷機(jī)制與治療進(jìn)展瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李小剛腦出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，約占所有腦卒中病人的20%30%,其病死率及致殘率很高，目前尚無明確有效的治療方法，但近年來，隨著影像學(xué)的發(fā)展及對腦出血病理損傷機(jī)制研究的深入，新的治療方法正不斷出現(xiàn)。(一)腦出血的病理損傷機(jī)制早期血腫擴(kuò)大傳統(tǒng)認(rèn)為，活動性腦出血是一次性的，其血腫的形成是一短促的過程。但近年來，隨著CT和MRI的廣泛應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)許多病情進(jìn)行性加重的腦出血病人在病后有血腫的擴(kuò)大，因此，目前認(rèn)為腦出血患者在發(fā)病后仍有繼續(xù)出血的危險。早期血腫擴(kuò)大主要發(fā)生在病

2、后24h內(nèi)，而絕大多數(shù)在6h內(nèi)，極少數(shù)發(fā)生在214d。血腫擴(kuò)大多與早期病情惡化有關(guān)。早期血腫擴(kuò)大常發(fā)生于以下情況：年齡較輕；血壓未能得到有效控制，當(dāng)收縮壓在200250mmHg時，其血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為17%；有凝血功能障礙或病前服用阿斯匹林及其他抗血小板藥；血腫部位靠近中線(如丘腦、殼核、腦干)，這是因腦室壓力低于周圍腦實(shí)質(zhì)壓力，血腫容易向腦室擴(kuò)展；急性過度脫水，造成腦組織的移位、牽拉；不規(guī)則或分隔型血腫。腦出血血腫的形成和擴(kuò)大不僅造成腦組織的急性膨脹，顱內(nèi)壓增高，機(jī)械性壓迫，腦組織移位，而且繼發(fā)腦水腫、血腫周邊腦組織缺血、血管運(yùn)動麻痹、血腦屏障受損、代謝功能紊亂及血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性

3、物質(zhì)對腦組織損害，甚至因腦疝而死亡。局部腦血流量的變化近年來，人們注意到大約有13的腦出血患者在病后一段時間內(nèi)仍出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)功能惡化，既使早期手術(shù)清除血腫，也不能顯著改善患者的預(yù)后。這表明腦出血除了引起急性神經(jīng)組織損害外，可能在血腫周邊存在有繼發(fā)性損害。動物實(shí)驗(yàn)表明，腦出血后血腫周邊和遠(yuǎn)隔部位可出現(xiàn)不同程度的局部腦血流量(rCBF)下降，這可能是導(dǎo)致腦出血后繼發(fā)性神經(jīng)損害的一個重要原因。rCBF下降程度可能與血腫的大小、部位及出血時間有關(guān)。一般來講，血腫越大，rCBF下降越明顯，尤其是額區(qū)和運(yùn)動區(qū)。不同部位的出血，rCBF下降程度和范圍不同，丘腦出血rCBF下降程度比殼核出血更明顯，基底節(jié)出

4、血除血腫區(qū)rCBF下降外，常引起雙側(cè)半球rCBF下降，且持續(xù)時間長，這表明出血部位越靠近中線，rCBF下降越明顯。rCBF下降常在發(fā)病1h后開始，其后有數(shù)次波動，但下降高峰期在15d以后，1月左右達(dá)到最低點(diǎn)，并持續(xù)一段時間后恢復(fù)。腦出血后周邊局部腦血流量下降的原因:血腫占位壓迫周邊腦組織，造成微循環(huán)障礙，這是引起繼發(fā)性腦缺血的主要原因；血液成分及活性物質(zhì)的釋放，引起血管痙攣，導(dǎo)致腦缺血加重；再灌注期的“不再流”現(xiàn)象，也就是說，在缺血區(qū)由于白細(xì)胞的浸潤，血漿中水分子和離子移出血管外，導(dǎo)致血管腔狹窄和血流阻塞；腦出血引起顱內(nèi)壓增高、腦水腫形成，造成血管自動凋節(jié)功能障礙，加重腦缺血，形成惡性循環(huán)。盡

5、管目前認(rèn)為腦出血后rCBF下降對血腫周邊組織水腫的形成、組織功能的維持、臨床癥狀的演變及患者的預(yù)后均有重要影響，但缺血不等于梗死，梗死的出現(xiàn)主要還取決于缺血程度和持續(xù)時間，目前動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究還沒有確切證據(jù)證明腦出后繼發(fā)缺血性損害，今后研究的主要方向需要進(jìn)一步明確腦出血后rCBF下降的程度、分布的范圍、持續(xù)的時間、演變的結(jié)果以及與其他病理損害的相互關(guān)系。才能在恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)，選擇正確的治療方法進(jìn)行干預(yù)，改善腦出血病人的預(yù)后。腦水腫的形成腦出血后腦水腫的形成機(jī)制十分復(fù)雜，涉及諸多因素。既往認(rèn)為，腦出血后腦水腫的形成主要是由于血腫周圍局部缺血所引起的，近年來的研究更多地集中在腦出血后局部血腫在腦水腫

6、形成中的作用，其中凝血過程所產(chǎn)生的各種酶及血腫自身釋放的各種活性物質(zhì)在腦水腫形成中起關(guān)鍵作用。在腦出血后不同時期，腦水腫的形成機(jī)制目前主要集中在以下幾個方面：在腦出血后的數(shù)小時，由于血腫腔內(nèi)大量的蛋白及大分子物質(zhì)滲入到血腫周邊腦組織間隙，導(dǎo)致滲透壓升高，同時血凝塊的回縮，引起血腫腔內(nèi)靜脈壓的降低，促使血液中的水滲入腦組織內(nèi)，這是腦出血后早期腦水腫形成的一個主要原因；腦出血后血塊中釋放大量的凝血酶，引起神經(jīng)元去極化、細(xì)胞毒性作用和血腦屏障的破壞，因此，目前認(rèn)為凝血酶是導(dǎo)致腦出血后中期腦水腫形成的一個關(guān)鍵因素；腦出血后補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，通過形成膜攻擊復(fù)合物，引起紅細(xì)胞溶解、血紅蛋白釋放及代謝產(chǎn)物的毒

7、性作用，導(dǎo)致腦出血后遲發(fā)性腦水腫的形成；腦出血后腦細(xì)胞間可存在高濃度的細(xì)胞間質(zhì)金屬蛋白酶，它與纖溶酶原激活因子一起，可損傷血管的基底膜，使血管通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫；腦出血患者存在血管加壓素(AVP)與心房利納肽(ANP)的水平失衡，尿中白細(xì)胞三烯(cyc-LT)含量升高，可加重腦水腫的形成。此外，血腫周邊缺血再灌注損傷是早期腦水腫的形成的原因之一。血腦屏障的破壞實(shí)驗(yàn)研究表明，腦出血血腫形成24h后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高。正常動物注入凝血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用。目前凝血酶破壞血腦屏障的確切機(jī)制尚不清楚，最近研究顯示腦血管內(nèi)皮

8、細(xì)胞缺乏密集的凝血酶受體，這可能與受體介導(dǎo)的途徑無明顯關(guān)系。此外，腦出血后4h即可出現(xiàn)腦水腫，而此時血腦屏障的破壞尚不明顯。因此，腦出血后早期(24h內(nèi))腦水腫的形成是由于凝血酶對腦細(xì)胞毒性作用所致，而后期(24h后)腦水腫的形成是凝血酶破壞血腦屏障所致。白細(xì)胞浸潤實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后血腫周邊有明顯的白細(xì)胞聚集，構(gòu)成一條反應(yīng)帶，這種現(xiàn)象在病后23d達(dá)到高峰，白細(xì)胞的浸潤促使腦組織損傷的加重。主要表現(xiàn)在：白細(xì)胞阻塞毛細(xì)血管或釋放內(nèi)皮素等血管收縮物質(zhì)，使局部腦血流進(jìn)一步受阻；白細(xì)胞損傷血管壁，增加血管通透性，破壞血腦屏障，加重腦水腫；白細(xì)胞產(chǎn)生自由基、神經(jīng)毒素或釋放蛋白水解酶、脂類物質(zhì)、氧化產(chǎn)物

9、等活性物質(zhì)損害腦組織；白細(xì)胞通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)或促使血腫周邊細(xì)胞凋亡的發(fā)生。因此，使用抗炎藥物可減輕腦組織損害。凝血纖溶系統(tǒng)的變化腦出血急性期腦組織損傷后釋放組織凝血活酶使血中凝血活性升高，抗凝血酶消耗性降低，纖溶活性代償性升高。血腫周邊代謝變化組織學(xué)和PET研究發(fā)現(xiàn)，腦出血血腫周邊水腫區(qū)存在有明顯的組織代謝紊亂，主要特點(diǎn)是局部代謝減慢，氧和糖的利用率下降，表現(xiàn)在局部糖原、葡萄糖、磷酸肌酸含量有不同程度的增加，磷酸果糖激酶的活性降低，乳酸含量明顯增加。目前認(rèn)為，局部能量利用障礙與血腫成分，諸如凝血酶、白蛋白、谷氨酸等的毒性作用有關(guān)。而血腫周邊區(qū)乳酸含量增加的原因不明，可能與糖無氧酵解和有氧糖酵解

10、啟動有關(guān)。綜上情況，腦出血后早期血腫的擴(kuò)大、出血性腦水腫的形成對腦出血病人預(yù)后的影響至關(guān)重要。而腦內(nèi)血腫成份和繼發(fā)性缺血性損害在出血性腦水腫形成過程中起決定性作用。因此，針對腦出血病理生理學(xué)及影像學(xué)的改變，選擇合理的個體化治療方法，有助于病人的恢復(fù)。(二)腦出血的治療1.手術(shù)治療手術(shù)目的：盡早的清除血腫，防止血腫及血腫擴(kuò)大對腦組織的直接損傷；減輕血腫內(nèi)有毒物質(zhì)所引起的腦水腫及繼發(fā)性腦損傷。手術(shù)方法最理想的手術(shù)方法是無創(chuàng)、快速、徹底清除血腫。目前常用的手術(shù)方法：開顱血腫清除術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是充分暴露血腫，血腫清除完全，止血可靠，減壓效果好，但操作復(fù)雜，手術(shù)時間長，對腦組織損傷大，常用于皮質(zhì)和腦葉的血腫

11、。立體定向血腫清除術(shù)，即應(yīng)用CT或MRI引導(dǎo)的立體定向技術(shù)和特制導(dǎo)管或設(shè)備(包括射流血腫消除器、改進(jìn)的套管內(nèi)Archimedes螺旋桿、超聲吸引器、雙軌道吸引器及特制的內(nèi)鏡等)。這些改良的手術(shù)方法具有操作簡便、準(zhǔn)確、迅速、創(chuàng)傷小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，但止血效果差，抽吸血腫不完全，常配合溶栓劑的使用，適用于任何部位的腦出血，特別是深部的血腫，現(xiàn)已廣泛使用。手術(shù)適應(yīng)癥高血壓腦出血的手術(shù)適應(yīng)癥迄今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但有幾項(xiàng)觀點(diǎn)基本一致：小腦出血直徑3cm,癥狀持續(xù)惡化者應(yīng)盡早手術(shù)；腦葉出血三50ml,癥狀持續(xù)惡化的年輕患者；丘腦出血1530ml，癥狀持續(xù)惡化，但腦干無嚴(yán)重受壓者；腦出血伴有明確動脈瘤、血管畸

12、形等病變，且部位適于手術(shù)者；開顱手術(shù)主要適用于大的腦葉血腫，立體定向手術(shù)主要適用于中度腦內(nèi)血腫。手術(shù)時機(jī)選擇手術(shù)時機(jī)分為超早期(72h)。目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為對高血壓腦出血應(yīng)采用超早期手術(shù)治療，但仍有再出血的危險性。手術(shù)療效的評價手術(shù)治療的預(yù)后是否明顯優(yōu)于內(nèi)科治療一直存在爭議，從理論上說，手術(shù)不但能清除血腫，預(yù)防腦出血早期階段血腫進(jìn)一步擴(kuò)大造成的腦組織直接損傷，而且還可以預(yù)防血腫自身釋放的各種毒性物質(zhì)引起腦水腫所造成的間接損害，降低腦出血的死亡率和致殘率。有文獻(xiàn)報道，手術(shù)治療對大血腫可改善生命預(yù)后，卻無助于功能恢復(fù)，對小血腫雖可改善存活者生活質(zhì)量，卻無助于生命預(yù)后；開顱手術(shù)增加了腦出血的死亡

13、率和致殘率，而立體定向手術(shù)則可降低腦出血的死亡率和致殘率。但遺憾的是，目前還沒有足夠的臨床隨機(jī)試驗(yàn)來證明其療效，今后需要解決的問題是：腦出血手術(shù)治療除了本身的價值外，是否比內(nèi)科治療更有效；開展各種手術(shù)治療系列對不同部位、不同出血量、不同治療時窗和不同液化劑之間的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)；應(yīng)用臨床和實(shí)驗(yàn)手段對各種手術(shù)治療方法進(jìn)行基礎(chǔ)理論和功能評估，針對不同的病情和病程，建立規(guī)范化和程序化的治療模式；開展新的神經(jīng)毒性物質(zhì)拮抗劑、血腫液化劑、血腫穿刺儀器的研究，以最小的損傷、最大限度的清除血腫，保護(hù)腦組織，降低死亡率和致殘率。2.藥物治療(1)凝血酶抑制劑近年來，在腦出血后腦水腫形成的機(jī)制研究中，凝血酶成

14、為人們最為關(guān)注的一個焦點(diǎn)，目前普遍共識，腦出血后凝血級聯(lián)反應(yīng)生成的凝血酶是一種重要的神經(jīng)毒性介質(zhì)。大量凝血酶不僅直接參與并介導(dǎo)組氨酸引起的神經(jīng)元損傷及神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞突起的退性性改變，而且通過誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化，細(xì)胞因子釋放，血小板聚集、調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子表達(dá)等機(jī)制，破壞血腦屏障，降低rCBF,導(dǎo)致腦水腫形成。動物實(shí)驗(yàn)表明，使用凝血酶特異性抑制劑(水蛭素或a-NAPAP)能明顯減輕腦水腫及神經(jīng)元損傷。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，腦組織的胞外基質(zhì)中含有一種新的內(nèi)源性凝血酶抑制因子(蛋白酶nexin-1),調(diào)節(jié)這種因子的合成和釋放，同樣可以減輕凝血酶對腦組織的損傷。目前從天然水蛭中提取的水蛭素肽I已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階

15、段，人工合成的多種作用于凝血酶催化位點(diǎn)的抑制劑(如PPACK、a-NAPAP和MD-805)正處在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中。應(yīng)用寡核苷酸抑制凝血酶受體的表達(dá)，在體內(nèi)外動物實(shí)驗(yàn)中均取得了初步的結(jié)果。可以預(yù)見，隨著研究的深入，針對凝血酶及其受體拮抗劑的不斷開發(fā)和方法學(xué)的進(jìn)一步完善，自發(fā)性腦出血的治療將會有很大的改觀。補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑在腦出血后腦水腫形成過程中，不僅凝血酶是一個重要的毒性物質(zhì)，而且紅細(xì)胞溶解后所產(chǎn)生的血紅蛋白及分解產(chǎn)物參與了遲發(fā)性腦水腫的形成。紅細(xì)胞膜裂解的同時啟動凝血酶的產(chǎn)生，而補(bǔ)體系統(tǒng)的活化是導(dǎo)致溶血的主要原因。有研究表明，腦出血血腫周邊組織中補(bǔ)體C9,C3d及群集素(clusterin)的含量和

16、活性明顯升高，應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑(N-乙酰肝素)，能減輕腦水腫。此外，血紅蛋白及分解產(chǎn)物本身具有明顯毒性作用，隨著溶血后血紅蛋白含量增加，毒性作用達(dá)到一定水平后產(chǎn)生腦水腫。在神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)液中，血紅蛋白的毒性可被21-氨基膽固醇(U74500A)、抗氧化劑(Trolox)和鐵鰲合劑(desfrrioxamine)所阻斷。因此，抑制補(bǔ)體活化級聯(lián)反應(yīng)可能是腦出血治療中的一個重要步驟。目前有關(guān)這方而的藥物還處于實(shí)驗(yàn)階段。凝血酶誘導(dǎo)耐受有研究表明，腦和脊髓組織中含有大量的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，低濃度(100pmol/L100nmol/L)凝血酶對腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，而高濃度凝血酶則會損傷腦細(xì)胞。用小劑量凝血酶預(yù)

17、處理可明顯減輕隨后大劑量凝血酶所引起的腦水腫。小劑量凝血酶預(yù)處理能保護(hù)神經(jīng)元和星形細(xì)胞免受低血糖、缺氧等引起的細(xì)胞死亡。凝血酶預(yù)處理誘導(dǎo)耐受可能機(jī)制是，受體預(yù)先被激活刺激新的蛋白質(zhì)合成，并與凝血酶受體mRNA的3端非翻譯區(qū)結(jié)合，從而生產(chǎn)對細(xì)胞的保護(hù)作用。但確切機(jī)制和臨床意義有待進(jìn)一步研究?？寡字委熌X出血后，血腫周邊存在有白細(xì)胞粘附分子及強(qiáng)烈的中性白細(xì)胞反應(yīng)，血腫塊釋放大量的IL-6、TNF-a、IL-12等炎性細(xì)胞因子，引起局部血流量下降、血腦屏障破壞和腦水腫形成，應(yīng)用強(qiáng)力霉素能明顯減輕血腫周邊白細(xì)胞浸潤，改善微循環(huán)，減輕腦細(xì)胞水腫。而臨床試驗(yàn)用粘附分子的單克隆抗體進(jìn)行抗炎治療可改善病人預(yù)后。

18、這意味著血腫腔內(nèi)注入細(xì)胞因子拮抗劑可能是治療腦出血的一個重要手段。脫水治療甘露醇目前認(rèn)為，甘露醇仍是治療腦水腫最為有效的藥物，但超早期應(yīng)用甘露醇會導(dǎo)致腦灌注壓下降，誘發(fā)腦缺血，而長期大劑量連續(xù)應(yīng)用甘露醇，反而達(dá)不到脫水治療腦水腫的目的，這是由于病損時血腦屏障破壞，甘露醇進(jìn)入病灶區(qū)腦組織，并隨應(yīng)用次數(shù)的增加而在其中蓄積，導(dǎo)致逆向滲透壓梯度形成。因此1999年美國AHA方案建議：甘露醇不作預(yù)防性應(yīng)用，急救時可短期使用；每46h一次，每次劑量0.250.5g/kg，其間可使用速尿，以防止反跳性顱內(nèi)壓增高；應(yīng)用時間一般不超過5d,以減少副作用。甘油提高血漿滲透壓，其脫水、降顱壓作用較甘露醇和緩，常用于

19、腦出血癥狀較輕或重癥病人好轉(zhuǎn)期。10%復(fù)方甘油溶液500ml/d，36h滴完，劑量過大或輸液過快時易發(fā)生溶血。白蛋白是一種較理想的脫水劑，可提高血漿膠體滲透壓，作用較持久，反跳作用小，對伴有低蛋白血癥的腦出血病人更為適用，推薦劑量100ml/d,使用35d。糖皮質(zhì)激素從理論上說，地塞米松可降低毛細(xì)血管通透性，維持血腦屏障功能，但近年來大量臨床研究表明激素?zé)o效，且易并發(fā)感染或促進(jìn)上消化道應(yīng)激性潰瘍，影響血壓和血糖的控制，故不推薦使用。高滲鹽水小劑量應(yīng)用7.2%氯化鈉治療出血性腦水腫，療效顯著，可明顯降低腦組織水含量，尤其是損傷區(qū)周圍。抑肽酶在腦出血病理生理機(jī)制中，激肽釋放酶活性升高在腦水腫的發(fā)生中起重要作用，抑肽酶能有效抑制激肽釋放酶的活性，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，推薦劑量50萬100萬單