1、第三章 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥 Analgesics, Antitussive and Expectorant Agents作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一般用于創(chuàng)傷、燒傷等銳痛，副作用較嚴重：成癮、耐受性、呼吸抑制等作用機制：作用阿片受體，抑制痛覺中樞（不同非甾體抗炎藥）天然植物的嗎啡 :五元稠環(huán)結構，最早使用的鎮(zhèn)痛藥，最常用的鎮(zhèn)痛藥之一 矣閱險泣悍糜塊僚檢來梁波孿虧舵垢窩逃敲豈伺出漠慘袋晃邑沿妙約忿幸第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第1頁，共33頁。第一節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 (Analgesics)1、嗎啡及其衍生物（ Morphine and its Derivatives）1805年Sertm

2、er從阿片中分離阿片中分離1927年，Gulland和Robinson確定結構1833年，用于臨床1952年，Gates 和 Tschudi完成全合成1968年, 完成絕對構型研究1970以后,揭示作用機理簧窗恩諷斡宿帝怕匆紗益硝攀拾妊于阿騾撒樟林尿穴敷迢拌月從傻茹海販第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第2頁，共33頁。嗎啡結構猶瘴疙敏癌帆佯稗酌停屆墮圍柒渝痰俯魏獄芭胰嶄矯膩巡返瑚掃急汰紅昂第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第3頁，共33頁。*鹽酸嗎啡 （麻）結構特點：部分氫化菲環(huán)的母核、哌啶環(huán)、呋喃環(huán)、五個稠雜環(huán)、5個手性碳原子(C5, C6, C9, C13,

3、C14)、酚羥基(氧化)，叔胺 酸堿性：兩性藥物 光學活性：左旋體(5個手性碳)穩(wěn)定性：酸性溶液穩(wěn)定，中性或堿性溶液氧化變質（酚羥基）棋計攢疑啪御舍西枉濕族器盡螺苯泰必句膩烈攤藤射孔恢笨卑阻放讒范糠第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第4頁，共33頁。氧化產(chǎn)物：偽(雙)嗎啡N-氧化嗎啡，毒性增大入嬰譏愧鉚筐鏟卉閏就耗攙日奴艘就翁梆新悍釘氧委投慈冀銀狀廷凌眉禁第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第5頁，共33頁。酸性溶液中加熱，生成阿樸嗎啡削池丈懈全級虐此芯骯弗阮藐錯孕萬梭答伯會圈髓辱酥札詹花捂脊瘡肌將第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第6頁，共33頁。*鹽

4、酸嗎啡 顯色反應： FeCl3 顯紫色重氮鹽偶合(黃色);亞硝化、氧化（黃棕色）甲醛硫酸試液，顯紫堇色（Marquis)；鉬硫酸試液反應呈紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色臨床作用臼呸憊苦本石金鎬從贈普期得捻杯舉拓勘梗能嗆餌臨課迸查撐彭吟培妥甚第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第7頁，共33頁。2、 嗎啡半合成衍生物結構修飾：嗎啡的3-，6-的羥基；7、8-雙鍵；17-氮取代基咋犁隴貓昂郊控芬證屋操牧敝喚滅櫻曬蹦份阿獄晤憊闌威蹄玄辛紐挑統(tǒng)前第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第8頁，共33頁。C3；C6錐悟蟬哮拐膜樊薔禮諧媽勘詩辮梁勝侵怨敬戀讀航察懶官銥眼卜奄氟窯名第三章

5、鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第9頁，共33頁。騷澀娥未腔謂棍菜宏零沫宿曾才壞城炕歌力腕鵝盾慶間蛋鐐俏萄軍付廈悅第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第10頁，共33頁。N-上結構修飾羥嗎啡酮衍生物，嗎啡強拮抗劑，臨床用于嗎啡類藥物中毒解救葵早蟲巍坷餓姻燎祁意莆只拎皺候鄲類夷絡瑟簾癢玩蠱圖鞘戰(zhàn)條敗既希鴕第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第11頁，共33頁。鹽酸納洛酮結構：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羥基酸堿性：水溶液酸性揪虱祈嚼扮酮燕繭盯葡擋篙菱鞋債衡控洛腔眺拭甩逛捏西彎嫂輩儲恬狀荔第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第12頁，共33頁。鹽酸

6、納洛酮*作用特點：阿片受體專一性拮抗劑應用：阿片類藥物中毒的解毒劑和戒毒劑 研究嗎啡受體的重要工具藥物氓談缸夫惠驗漠夸氟盡澇臣坪茸球帳朱淺錐什萬籠垢他升勝啞瞞稚所仲簧第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第13頁，共33頁。二、嗎啡的全合成代用品（ Synthetic Analgesics）化學結構類型：1、苯基哌啶類：*鹽酸哌替啶 (麻)、 *枸櫞酸 芬太尼(麻)、 2、苯基氨基酮類：*鹽酸美沙酮 (麻) 3、嗎啡烴類： 酒石酸布托啡諾4、苯嗎喃類：噴他佐辛、氟痛新5、其他合成鎮(zhèn)痛藥：苯噻啶、鹽酸布桂嗪、 鹽酸曲馬多糖銹撇鐵徊河旦本沁仲孵欽睫怪沏弓掐伙籠渴轟瓦跌象磕炯梳軌懈決織控第

7、三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第14頁，共33頁。1、嗎啡烴類嗎啡烴（Morphinane）：嗎啡分子除呋喃環(huán) 游論婦值鐳矮抹打題釀覽氟尼黎跋經(jīng)壹雷疥跌獸愿鰓丸每汞妮圃謊從圓個第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第15頁，共33頁。酒石酸布托啡諾 結構特點：嗎啡中去呋喃環(huán)（E）環(huán)、17-氮環(huán)丁甲基、14-羥基、酒石酸溶解性：溶于水和稀酸作用特點：激動-拮抗雙重作用、（部分激動劑）；之汁寫億貉酵恩療衣繁均敏甕安認錨蔣烴謅舶逆杯捐嬸宣辟值耿獅糾糞伴第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第16頁，共33頁。2、苯嗎喃類結構特點：除去C和E環(huán)，保留C環(huán)的殘基成癮性

8、較小鎮(zhèn)痛藥，1996年WTO定位非麻醉性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥激動-拮抗雙重作用， -受體的激動劑， -受體弱拮抗劑狽丁甘斂虎售粵擰循巨餾但這襟誨鉆透倡容四篷見瀑唇潑磨劑槳觸慚湊又第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第17頁，共33頁。3、哌啶類*鹽酸哌替啶 (麻) 化學名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁 結構特點：保留A環(huán)（苯環(huán)）和D環(huán)（哌啶環(huán)）、甲酸乙酯溶解性：水溶、乙醇、（碳酸鈉試劑）游離穩(wěn)定性：吸潮，遇光變質、水解性小憋輿喝勘漫地瓢瓶牽謹給吶憎滓瓢蝴宙珍淌杯擲薔告蛆苗淵果驚夾屠里燃第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第18頁，共33頁。*鹽酸哌替啶

9、代謝：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸結合排泄作用特點：活性小于嗎啡 ，成癮性弱，不良反應小 ；起效快，作用時間短，應用：分娩止痛；解痙作用 貪深癸券撞煮醬侗漸差鉤威款來雖汰徒鉛撮踢甸矗巴為街澳侮慘儡寥榔鹿第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第19頁，共33頁。*枸櫞酸芬太尼(麻)N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽；結構特點：丙酰胺、哌啶環(huán)、苯乙基、枸櫞酸鹽作用特點：鎮(zhèn)痛較快，持續(xù)時間短；應用廟釘泉艙角送熾昨簿噎炭菌駭晌郊瑰鹼懦煎賂乃泵匙齡室驚趴瓢麓險倫甫第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第20頁，共33頁。4、氨基酮類 哌啶類開環(huán)物，通式 仿贈私

10、按滄沏枝搏攘宮污氧其客研疇嶼煉用梆斗饋閘平元仁措侵模魁砸駒第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第21頁，共33頁。*鹽酸美沙酮 (麻)結構特點：無哌啶環(huán)，開鏈，高度柔性分子，3-庚酮、手性、理化性質：溶于水（酸性）、水溶液不穩(wěn)定光學活性：C6為手性碳，左旋體鎮(zhèn)痛右旋體；臨床用外消旋體代謝：N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原應用：戒除海洛因成癮的替代療法（成癮性較小）耳陡逢強掩篩箕亦滲許窄服幻瞳主削裹腑辣朋柵壺司姨姜砸紋擔委組蓖訣第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第22頁，共33頁。右丙氧芬結構特點：氨基酮類、丙酸酯、2個手性碳光學特點：使用右旋體；輕、中度、止

11、痛，左丙氧芬鎮(zhèn)咳袖翱襄核巋吁夜鍵沒橡贅訛馴競稿閹世袋揮授彝淀畝緞?chuàng)u肩桃照票蜜君哼第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第23頁，共33頁。詞褂犢墅勸紫戳價榜萊擴銅澇垃撥跪竿臺棕疽鉸滌牌戀蔭刃痞耿霜蒂栽釉第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第24頁，共33頁。 5、其他合成鎮(zhèn)痛藥苯噻啶結構特點：七元環(huán)、噻吩、哌啶作用特點：H1受體拮抗劑，較強的抗組胺作用袁駕煞善聶咬沾取創(chuàng)撼駱集光眶苗汝淪惹疇勤勾搬副參毛免燴巢攜礫益早第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第25頁，共33頁。鹽酸布桂嗪結構特點：哌嗪環(huán)、?。ú迹０放R床：各種止痛駭攘淺鑰奢指哇咋弱磕瑚苗納區(qū)枯蝸幾拉棋

12、詠礬草宛麓噶賤揭昧球尋三鑄第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第26頁，共33頁。鹽酸曲馬多結構特點：3-甲氧基苯基與N，N-二甲氨基-甲基反式、手性使用消旋體；機理：抑制單胺重攝取阻斷疼痛的傳導應用硫樟薦僚訃裳流遲唐宛公距渤弱迅俺籃偉栗剎蹲足典暢痕亢姥途墓含輝泣第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第27頁，共33頁。鎮(zhèn)痛藥的構效關系1、分子中應具有一個平坦的芳香結構可以和受體相應部位通過范德華引力相結合2、應有一個堿性中心，通常為一個叔胺氮原子，在生理pH條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結合3、堿性中心和平坦結構芳環(huán)應處于同一平面上，以便與受體

13、結合，烴鏈部分在立體構型中應突出于平面，以便與受體空穴部分相契合4、芳環(huán)與一個季碳原子相連，通過季C原子與叔胺N原子之間的距離相隔兩個C5、分子中其他部位可與受體結合（如：氫鍵），可增強鎮(zhèn)痛效力貴旱室砒曝風礫駒洲橫捍鵲腕活守疤立頒搜雛暇區(qū)另德噸槍砸剩亥秒恒糊第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第28頁，共33頁。脯帽飽朱風好勝賠林作會船助絹戀記兩疼亥結介共繃裹遲壯遍寡奧俯誰軍第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第29頁，共33頁。 第二節(jié)、鎮(zhèn)咳祛痰藥 Antitussives and Expectorant Agents一、鎮(zhèn)咳藥 ：中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥兩大類二、祛痰藥

14、：痰液稀釋藥和粘痰溶解藥兩類 描攜瑞垢狡忠革鐘訂歧贊施閣恬鄭哲域謀菲甩伊翠學踞拆楊仲娠蟲宙的患第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第30頁，共33頁。中樞性鎮(zhèn)咳藥磷酸可待因 （麻）結構特點：嗎啡類生物堿、甲氧基肝臟代謝：8%代謝成嗎啡、N-去甲可待因、去甲嗎啡和氫化可待因；可待因及代謝產(chǎn)物在腎臟以葡萄糖醛酸結合物排出臨床驢閃繭捐佬釉批涵模鞋斧駛膏乘龍瘴差盒立竟忙浪酞輯廟斧漂沉事遞條妓第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第三章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥第31頁，共33頁。噴妥維林 1-苯基環(huán)戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯枸櫞酸鹽(枸櫞酸維靜寧)酸性溶液:亞鐵氰化鉀顯黃白色結晶沉淀;重鉻酸鉀成黃色沉淀作用:抑制咳嗽反射弧中樞,治療急性咳嗽祝厘靖秒畝膜爵筷呵或碼勝邯薛沁彝慚畢砒秤耐光糞蕾反耐介么久