1、來自高尿酸血癥及痛風指南的啟示積極降低尿酸，保護心血管安全主要內容一、高尿酸血癥概述二、高尿酸血癥與心血管風險三、高尿酸血癥的藥物治療四、高尿酸血癥的生活注意事項一、高尿酸血癥概述（hyperuricemia, HUA）5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黃嘌呤核苷酸鳥苷酸黃嘌呤尿酸次黃嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤8-羥基腺嘌呤2,8-二羥基腺嘌呤從頭合成補救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉移酶 尿酸的產生高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（Hyperuric

2、imia,HUA)：是指370C時血清中尿酸含量男性：416mol/L (7.0mg/dl)女性: 357mol/L(6.0mg/dl)高尿酸血癥痛風5%18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風 1%痛風患者血尿酸始終不高 1/3急性發(fā)作時血尿酸不高高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風朱深銀,周遠大,杜冠華, 醫(yī)藥導報2006年8月第25卷第8期803-805； 邵繼紅,徐耀初,莫寶慶,等. 痛風與高尿酸血癥的流行病學研究進展.疾病控制雜志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.我國高尿酸血癥與痛風發(fā)病率逐年上升目前中國高尿酸血癥患者達1.2億，痛風患者約1700萬！高尿酸血癥發(fā)病率痛風發(fā)病率

3、中國高尿酸血癥和痛風發(fā)病率HUA的危險因素高齡男性一級親屬中有HUA史靜坐的生活方式社會地位高地域進食高嘌呤食物吸煙飲酒劇烈體育鍛煉某些藥物高尿酸血癥的發(fā)病率與地域相關1.國外醫(yī)學心血管疾病分析，2001，28:911 2.疾病控制雜志，2003，7（4）:305308 3.中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2005，6（7）:401403 4、青島大學醫(yī)學院報 2011 地47卷第6期 5、中國慢性病預防與控制 2012年底20卷第6期高尿酸血癥發(fā)病率（%）我國沿海經濟發(fā)達地區(qū)的高尿酸血癥的患病率更高，說明了飲食習慣和結構與HUA有密切關系二、高尿酸血癥與心血管風險高甘油三酯代謝綜合征糖尿病高血壓患病

4、率（%）100%80%60%40%20%0%HUA患病率39.7%82%25%35%1.國際檢驗醫(yī)學雜志.2011;32(12):1322-1325 2.實用老年醫(yī)學.2006;20(1):6-8頁 3.實用臨床醫(yī)學.2007;8(10):28-31HUA與心血管危險因素共患病率*Multifarious ArticlesHUA糖尿病 代謝綜合征高血壓腎臟損害腦卒中冠心病HUA與多種疾病及靶器官的損害密切相關血脂異常隨訪病例數(shù)：2951例時間：6-7年隨訪結果：基線血尿酸水平398mol/L者比280mol/L者的遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險增加78%。血尿酸水平過高致糖耐量異常和糖尿

5、病發(fā)病Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.HUA和血脂異常密切相關對1062例2型糖尿病患者（男395，女631）進行的調查顯示，患者的血漿甘油三酯濃度隨著尿酸水平升高而增加。尿酸水平是2型糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。Cardiovascular Diabetology 2011, 10:72*濃度為取對數(shù)后結果尿酸水平越高，發(fā)生高血壓風險越大涉及2280例健康男性，持續(xù)21年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SUA416mol/L人群,發(fā)生高血壓風險與SUA6mg/dL是冠心病的獨立危險因素血尿酸7mg/dL是腦卒中的獨立危險因素JAMA. 2000;283(18):2

6、404-2410 ;Cardiol Today,1999,2:15三、藥物治療 尿酸的代謝過程體內尿酸的來源： 外源性：20%食物中的核苷酸的分解 內源性：80%內源性嘌呤合成核酸分解產生70-90mol/L血尿酸水平升高的原因排出減少合成增加混合成年人的高尿酸血癥排出減少占905-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黃嘌呤核苷酸鳥苷酸黃嘌呤尿酸次黃嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤8-羥基腺嘌呤2,8-二羥基腺嘌呤從頭合成補救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉移

7、酶 尿酸的合成增加 10%尿酸經腎臟的排泄90%降尿酸藥物分類抑制尿酸生成黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌 呤 類：別嘌醇、奧昔嘌呤非嘌呤類：非布索坦（非布司他）促進尿酸排泄促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑促進尿酸分解的藥物重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（拉布立酶）聚乙二醇化重組尿酸氧化酶培戈洛酶其他作用機制抑制尿酸在腎小管重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸降低代表藥物：苯溴馬隆適應證原發(fā)性高尿酸血癥，痛風性 關節(jié)炎間歇期及痛風結節(jié)腫促進尿酸排泄藥苯溴馬隆的作用機制優(yōu)點起效快，服用4小時開始起效，6-8天可清除過多尿酸（比別嘌呤醇快23倍）適用于大多數(shù)的人群主要經過腸道排泄，腎功能

8、不全 (Ccr20ml/min)的患者也可以使用不干擾體內核酸代謝及蛋白質合成對抗噻嗪類利尿藥致高尿酸血癥，不影響其利尿作用苯溴馬隆苯溴馬隆用法及用量50mg qd，可增至每日二次，連用3-6個月不良反應輕偶有胃腸道反應，過敏，粒細胞減少相互作用可增強苯丙酮香豆素、雙香豆素乙酯等的抗凝效應注意事項大量飲水(1.5L/d）堿化尿液（碳酸氫鈉1-2g tid，尿pH6.2-6.9)嘌呤類似物：別嘌呤醇非嘌呤類似物：非布索坦 (非布司他)別嘌呤醇及其代謝產物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶抑制抑制尿酸合成藥別嘌呤醇和非布索坦臨床藥物治療雜志，2012，10（1）：52-56.別

9、嘌呤醇非布索坦（非布司他)作用機制抑制還原型的黃嘌呤氧化酶（XO）對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用用法用量初始50mg/d，分1-2次，每周增500-100mg，至200-300 mg/d,分2-3次，最大600mg/d40mg或80mg qd藥動學F約100%，tmax 2-6h，t1/2 14-28h，不與血漿蛋白結合，肝代謝成活性氧嘌呤酸，腎排泄F 85%，tmax 1h，t1/2 5-8h,食物、抗酸藥不影響吸收；肝代謝（CYP 1A1），腎排泄不良反應超敏反應綜合征，肝、腎功能異常，上消化道出血、骨髓抑制肝功能異常，皮疹，腹瀉，頭痛，惡心，嘔吐，腹痛，頭暈，關節(jié)痛，肌肉骨胳癥

10、狀，心血管不良事件腎功能不全患者Ccr60,減量 50-100mg/d；Ccr30,無需調整劑量高劑量可降低痛風者的心血管事件及死亡率發(fā)生心血管病全因死亡率英國7135例痛風者(年齡60歲)隨訪5年隊列研究:用100mg、200mg和300mg別嘌醇組發(fā)生心血管事件率分別為74.0、69.7 和47.6/1000患者年Br J Clin Pharmacol. 2011，71(4):600-7. 別嘌醇可改善心衰合并痛風患者的預后Arch Intern Med. 2010;170(15):1358-1364. 警惕別嘌呤醇的超敏反應綜合癥主要發(fā)生在最初使用的幾個月內，最常見的是剝脫性皮炎比較嚴重

11、的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜毎龆喟Y、脈管炎、以及主要器官的疾?。┦褂绵玎侯惱騽┘澳I功能不全是超敏反應的危險因素相關基因：白細胞抗原（HLA）-B*58012012年美國風濕病學會(ACR)建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461別嘌呤醇的相互作用與升高尿酸的藥物合用利尿劑、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿司匹林、維生素C （尿酸增高）肝藥酶抑制作用華法林、茶堿（作用增強）鐵劑（蓄積，含鐵血黃素沉著癥）黃嘌呤氧化酶

12、代謝底物硫唑嘌呤、巰嘌呤（毒性增加）吸收過程相互作用：氫氧化鋁排泄過程相互作用：甲苯磺丁脲合用不良反應增加氨芐西林（皮疹）環(huán)磷酰胺、阿糖腺苷（骨髓抑制）他莫昔芬、紅霉素（肝毒性）中國醫(yī)院藥學雜志，1993, 31 (9) : 394-395.廣東醫(yī)學院學報, 2004, 22(1):59-60.非布索坦的服藥注意事項推薦的應用方法: 初始劑量40mg qd，若2周后血尿酸仍未達到6mg/dL，將劑量增加到80mg qd適應證：具有痛風癥狀的高尿酸血癥的長期治療對于存在輕中度腎功能損害、別嘌醇不耐受、目前治療不能維持血尿酸達目標值的患者應考慮應用非布索坦用藥的前6 個月合并應用秋水仙堿或非甾體消

13、炎藥以避免痛風的急性發(fā)作(痛風耀斑）禁止與硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿合用促進尿酸分解的藥物（尿酸酶）重組黃曲霉菌尿酸氧化酶 (rasburicase)，又名拉布立酶，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者（過敏、耐藥、半衰期短）聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者培戈洛酶（Pegloticase）：一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市其他二甲雙胍阿托伐他汀非諾貝特氯沙坦氨氯地平中藥復方單味藥（土茯苓、車前子、玉米須）中藥提取物兼有降尿酸作用的藥物中

14、藥高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識原發(fā)性痛風診斷和治療指南聯(lián)合治療適應于：單藥治療未達標、合并其他疾病時單藥未達標： XOI與促尿酸排泄聯(lián)合，如果仍不能達標，還可以聯(lián)合培戈洛酶。合并高血壓：氯沙坦+降尿酸藥合并甘油三酯升高：非諾貝特+降尿酸藥合并膽固醇升高：阿托伐他汀+降尿酸藥合并糖尿病：二甲雙胍+降尿酸藥高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識何時啟動降尿酸治療？痛風急性發(fā)作者24h內，服用NSAIDs、COX-2抑制劑、秋水仙堿或者類固醇類藥物；急性期立即或者癥狀患者（2周）后開始無癥狀合并心血管危險因素者SUA416umol/L(M)或SUA357umol/L(F)無癥狀無心血管危險因素者S

15、UA540umol/L416(M）/357(F)SUA540，生活指導3-6個月無效治療目標及療程治療目標：一般：SUA357umol/L（6mg/dl）痛風發(fā)作：SUA300umol/L療程：研究證實持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風發(fā)作。共識建議在血尿酸達標后應持續(xù)使用，定期監(jiān)測。四、生活注意事項改善生活方式飲食控制 低嘌呤飲食（ 特別是動物內臟、海鮮、肉湯?。?多吃新蔬菜，水果（豆類適量） 多飲水:每日飲水量1.5升以上，保證每日尿量達2000-2500ml, 增加尿酸排泄戒煙酒：戒煙,禁啤酒和白酒,紅酒適量堅持運動,控制體重積極治療相關的危險因素高脂血癥高血壓高血糖肥胖避免應用

16、使血尿酸升高的藥物利尿劑(尤其是噻嗪類)皮質激素胰島素環(huán)孢菌素他克莫司尼古丁吡嗪酰胺煙酸總結高尿酸血癥作為代謝性疾病，與多個器官的損害密切相關根據(jù)患者的癥狀、血尿酸水平及合并心血管危險因素等情況，決定何時開始降尿酸治療、治療目標、治療方案推薦長期治療所有無癥狀HUA患者均需進行治療性生活方式改變；盡可能避免應用使血尿酸升高的藥物謝 謝將終生學習當成一種生活方式，這是21世紀睿智人的選擇！HUA誘發(fā)糖尿病腎病的發(fā)生入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關系。結果證明：尿酸升高可導致腎小球濾過率的降低以及蛋白尿的產生，增加糖尿病腎病的患病風險；HUA還是腎衰竭的顯著預測因素。如圖，A

17、CR和SUA濃度對腎病飲食改良 (MDRD)產生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其腎小球濾過率(GFR)也降低（MDRD為GFR評估公式）Chin Med J 2011;124(22):3629-3634ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：腎病飲食調整P0.05HUA與心肌梗塞死亡率密切相關入選100例急性心?；颊吲c50例健康對象，探究尿酸水平與心梗的關系。發(fā)現(xiàn)急性心梗患者尿酸水平更高，同時Killip分級級數(shù)也相應增加。提示：尿酸水平是心梗發(fā)作后患者死亡率有效預測指標。JAPI.2008;56:759-762說明：Killip分級是用于在急性心梗所致的心力衰竭的臨床分級。級患者病死率 85-95%心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國專家共識 HUA治療目標值：血尿酸8mg/dl給予藥物治療； 無心血管危險因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值9mg/dl給予藥物治療。積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險因素?？?結高尿酸血癥作為代謝性疾病，應在內分泌科得到重視和管理高尿酸血癥與多個器官的損害密切相關高尿酸血癥患者合并心腦血管危險因素，應在血尿酸416mol/L時起始藥物治療高尿酸血癥的治療目標是血尿酸357mol/L，痛風患者300mol/L由于90%以上的高尿酸血癥是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄藥苯溴馬隆適