1、回本溯源，立足診療急診重癥肺炎的診治方案肺部感染及其治療關(guān)注點細(xì)菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細(xì)菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）肺炎是ICU常見的感染性疾病，病死率高11. Zhang Y, et al. Int J Infect Dis. 2014 Dec;29:84-90. 對2007-2012年間的344篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧與薈萃分析，結(jié)果顯示我國ICU-肺炎病死率高達(dá)37.4%以上，相關(guān)診療措施亟待改善。G-菌是肺炎的主要病原體，占所有病原體的80.8%。細(xì)菌，尤其是G-菌，是引起肺炎的主要病原體22. 楊青,等. 中國感

2、染與化療雜志,2013,13(5):357-64.3. Waterer GW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 15;183(2):157-64. 4. Delacher S, et al. J Antimicrob Chemother. 2000 Nov;46(5):733-9.患 者藥物病原體回本溯源，立足診療始終從三個角度關(guān)注肺炎患者的治療3,4細(xì)菌-患者：病人特征及疾病嚴(yán)重 程度的分層，是否危及生命細(xì)菌-藥物：是否存在MDR感染風(fēng)險藥物-患者：是否遵循PK/PD的原 理用藥肺部感染及其治療關(guān)注點細(xì)菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策

3、略細(xì)菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）評分模式：PSI & CURB-651重癥肺部感染的識別中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會：重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)2中國醫(yī)師協(xié)會專家共識：重癥肺炎（ICU）的標(biāo)準(zhǔn)3肺部感染嚴(yán)重程度分層兩大評分模式5-7PSI與CURB-65是目前肺炎嚴(yán)重程度分級應(yīng)用最為廣泛的兩種模式，且被多個國家CAP診療指南所推薦，用于患者肺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測。美國日本英國7. National Clinical Guideline Centre (UK).Pneumonia: Diagnosis and Management of Communit

4、y- andHospital-Acquired Pneumonia in AduLts. 2014 .5. Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.6. Miyashita N, et al. Intern Med. 2006;45(7):419-28.PSI對患者20個臨床及實驗室指標(biāo)進(jìn)行評估，分為5個風(fēng)險等級（I-V級），且將患者分為輕度（I-III級）、中度（IV級）和重度（V級）。肺部感染嚴(yán)重程度分層評分模式PSI8得 分等 級建 議I級0低風(fēng)險/輕度門診治療II級130高風(fēng)險/重癥住院治療8.

5、Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.可根據(jù)PSI評分選擇適當(dāng)?shù)闹委焾鏊鵓SI評分患者特征得分年齡 男性年齡-10 女性年齡+10腫瘤+30肝臟疾病+20充血性心力衰竭+10腦血管疾病+10腎臟疾病+10精神狀態(tài)改變+20呼吸頻率30次/分+20收縮壓90mmHg+20體溫低于35度或高于40度+15心率125次/分+10PSI評分患者特征得分PH30mg/dL +20鈉130 mEq/L+20葡萄糖250mg/dL+10紅細(xì)胞壓積30%+10PaO260mmHg 或O2飽和度90% +10胸膜滲出液+10E.Polverino et al

6、. Minerva.Anestesiol.2011;77:196-211.I級危險因素評估(分值，危險等級)否是130分V級門診治療觀察24h住院治療年齡50歲，無左側(cè)表格所列體征意識不清、呼吸頻率高、低血壓、尿毒癥、年齡65歲共5項，每項1分CURB-65評分2分的患者即達(dá)到住院護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)肺部感染嚴(yán)重程度分層評分模式CURB-6599. Lim WS,et al. Thorax. 2003 May;58(5):377-82.CAP和HAP患者風(fēng)險評估8,9評分標(biāo)準(zhǔn)PSI8CURB-659優(yōu)點可很好的區(qū)分患者應(yīng)接受門診治療還是住院治療簡單易行缺點不宜在臨床急診開展對區(qū)分普通CAP與重癥 CAP是

7、否需要ICU監(jiān)護(hù)治療存在一定缺陷建議標(biāo)準(zhǔn)采用PSI聯(lián)合CURB-65評分標(biāo)準(zhǔn)。將PSI I、II級歸為門(急)診治療，PSI III級歸為短期留觀住院治療， PSI IV、V級歸為入院治療。CURB-65評分為2分時歸為入院治療評分，3分時歸為ICU治療。8. Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997 Jan 23;336(4):243-50.9. Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382.執(zhí)行建議根據(jù)各種評分標(biāo)準(zhǔn)，評估患者是否為重癥肺炎臨床醫(yī)生可采用CUBR-65評價標(biāo)準(zhǔn)快速評估肺炎患者病情有條件的情況下，可聯(lián)合參考CUBR-65與

8、PSI評價標(biāo)準(zhǔn)評估患者疾病嚴(yán)重情況，及時采取有效的處理措施 CAP和HAP患者風(fēng)險評估1010.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-5.根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)下列征象中1項或以上者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時，建議收住ICU治療 意識障礙呼吸頻率30次/min動脈血氧分壓(PaO2) 60 mmHg，PaO2/吸入氧分?jǐn)?shù)值(FiO2)300，需行機(jī)械通氣治療動脈收縮壓90 mmHg并發(fā)膿毒性休克X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48 h內(nèi)病變擴(kuò)大50%少尿:尿量20 ml/h，或14天入住ICU插管(包括胃

9、造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣25.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 26.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素25,26鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達(dá)15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHE 評分達(dá)24分)27.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med

10、 Public Health. 2011 ;42(3):693-703.28.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123.MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素27,28粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計數(shù)20天)插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療29.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect.2011;139:17401749.MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素29細(xì)菌共同點不同點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染長期住院(14天)入住ICU既往接受抗菌治療插管 (如尿

11、路插管、中心靜脈插管、經(jīng)鼻胃管)機(jī)械通氣尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關(guān)MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植MDR銅綠假單胞菌感染住院時間更長，多20天化療、皮質(zhì)激素治療、外科引流、全身營養(yǎng)、粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計數(shù)500/mm3)MDR G-菌感染高危因素匯總25-29患者存在以下高危因素：住院時間 5天、入住ICU、既往接受抗菌治療（90天內(nèi)）、插管、機(jī)械通氣了解不同MDR致病菌感染的高危因素，有助于MDR感染肺炎患者的識別，為經(jīng)驗性治療提供依據(jù)27.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011

12、 ;42(3):693-703.28.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123.29.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.25.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 26.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.ATS指南：MDR感染風(fēng)險是調(diào)整抗菌治療方案的關(guān)鍵30. Am J Respir Crit

13、Care Med.2005;171:388-416.疑為HAP、VAP或HCAP者（所有嚴(yán)重程度）遲發(fā)（5天）或存在MDR感染風(fēng)險因素窄譜抗生素治療廣譜抗生素治療（MDR致病菌）否是HAP經(jīng)驗性抗生素治療“是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險”是決定起始經(jīng)驗性治療方案的關(guān)鍵！頭孢菌素治療MDR致病菌，尤其是產(chǎn)ESBL致病菌感染存在爭議31頭孢菌素類對產(chǎn)ESBL菌株的敏感性低，且存在著接種效應(yīng)。因此，不作為MDR肺部感染治療的首選。31.吳娜,等. 中國感染與化療雜志, 2011,11(1):31-35.酶抑制劑復(fù)合劑（L/LIs）作為MDR肺炎一線治療用藥存在局限性32-3432.Reuben R e

14、t al. Clin Infectious Dis.2006;42:S164.33.Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803.34.Harris PN, et al. Lancet Infect Dis. 2015 Apr;15(4):475-85. 體外敏感性優(yōu)于三代頭孢菌素對產(chǎn)ESBL致病菌感染療效有一定作用L/LIs針對產(chǎn)ESBL菌的抗菌研究過少，且大都來自于外尿道感染的研究，高質(zhì)量的研究資料更少無明確的頭對頭關(guān)于L/LIs與碳青霉烯的隨機(jī)研究標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量下，達(dá)標(biāo)濃度維持差，且MIC較高，且存在

15、一定的接種效應(yīng)哌拉西林/他唑巴坦鈉4.5 g q8h給藥后肺組織濃度，未能超過許多常見病原菌的MIC值產(chǎn)ESBL菌，尤其是肺炎克雷伯菌，對L/LIs的耐藥性在增加酶抑制劑復(fù)合制劑（L/LIs）針對“明確”致病菌治療碳青霉烯 vs L/LIs患者死亡率3333.Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803.碳青霉烯的死亡率更低33.Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803.針對“經(jīng)驗性”致病菌治療碳青霉烯 vs L

16、/LIs患者死亡率33碳青霉烯的死亡率更低35.Nicasio AM, et al. Pharmacotherapy. 2008 Feb;28(2):235-49.碳青霉烯是治療產(chǎn)ESBL重癥肺部感染的首選35碳青霉烯不被ESBL水解碳青霉烯具有最小的接種效應(yīng)碳青霉烯治療產(chǎn)ESBL菌感染，成功率一直保持在80以上，沒有其他類藥物的療效超過碳青霉烯美國感染病藥劑師學(xué)會 碳青霉烯也是治療鮑曼不動菌和銅綠假單胞菌選擇性MDR肺部感染的首選3636.Grgurich PE, et al. Expert Rev Respir Med,2012 Nov;6(5):533-55. 選擇性多重耐藥菌性VAP的

17、抗生素治療一線治療碳青霉烯也是治療鮑曼不動菌和銅綠假單胞菌選擇性MDR肺部感染的首選37.Garnacho-Montero et al. BMC Infectious Diseases 2014,14:135.碳青霉烯類是MDR-VAP第一推薦的抗生素，同時應(yīng)給予充足劑量、縮短給藥間期和延長滴注！ MDR-VAP（正常腎功能）抗生素治療種類和劑量推薦碳青霉烯治療MDR肺部感染需優(yōu)化給藥劑量與輸注持續(xù)時間37MDR可顯著增加肺部感染患者的死亡率，且耐藥程度越高，死亡率越高M(jìn)DR是重癥肺部感染經(jīng)驗性方案調(diào)整的關(guān)鍵碳青霉烯是治療產(chǎn)ESBL腸桿菌、選擇性MDR鮑曼不動菌和銅綠假單胞菌重癥肺部感染的首選

18、碳青霉烯治療MDR肺炎時，應(yīng)給予充足劑量、縮短給藥間期和延長滴注小結(jié)碳青霉烯是治療MDR感染重癥肺炎的首選美羅培南？亞胺培南？肺部感染及其治療關(guān)注點細(xì)菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細(xì)菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）70%90%/尚可70%/較差90%/非常好常見細(xì)菌敏 感 率（%）美羅培南亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大腸埃希菌100.0100.082.496.7肺炎克雷伯菌90.991.472.785.0奇異變形桿菌100.0100.0100.0100.0陰溝腸桿菌99.498.278.489.8弗勞地檸檬酸桿菌9

19、6.096.081.382.7粘質(zhì)沙雷菌98.598.593.896.9摩根摩根菌100.026.2100.0100.0銅綠假單胞菌71.359.677.577.5洋蔥伯克霍爾德菌88.5鮑曼不動桿菌36.037.833.129.138.CMSS 2012,王輝等,中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,Vo93.No18,13881396.美羅培南抗G-菌，較亞胺培南覆蓋更廣、敏感率更高38單位：g/mL美羅培南，覆蓋G-菌，MIC90值明顯低于亞胺培南和帕尼培南392832年日本耐藥監(jiān)測, The Japanese Journal of Antibiotics. 64-2. 2011; Apr: 53-9

20、5.N=845MIC美羅培南亞胺培南敏感折點38.CMSS 2012,王輝等,中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,Vo93.No18,13881396.腸桿菌科，美羅培南MIC90值比亞胺培南低2-32倍38 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4MICg/mL全球資料薈萃分析顯示美羅培南臨床療效和細(xì)菌清除率優(yōu)于亞胺培南4027項研究2000例患者的薈萃分析臨床療效 細(xì)菌清除率 不良反應(yīng) 表明美羅培南療效優(yōu)于亞胺培南/西司他丁表明美羅培南不良反應(yīng)少于亞胺培南/西司他丁40.Steven J. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2005; 2

21、1(5):785794.美羅培南比亞胺培南有更卓越的臨床和細(xì)菌學(xué)療效 （有統(tǒng)計學(xué)差異）美羅培南比亞胺培南有更少的不良反應(yīng) （有統(tǒng)計學(xué)差異）美羅培南和亞胺培南退熱能力與退熱時間相當(dāng)41,4241.Craig WA. Clin Infect Dis. 1998 Jan;26(1):1-10; quiz 11-2.42.Arnold HM, et al. Pharmacotherapy. 2009 Aug;29(8):914-23.治療天數(shù)102例中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者，未退熱患者比率未退熱患者比率美羅培南抗G-菌較比亞胺培南覆蓋面更廣，敏感性更高美羅培南抗G-菌MIC90值比亞胺培南低2-32倍

22、美羅培南較亞胺培南具有更優(yōu)的臨床療效與細(xì)菌清除率、低的不良反應(yīng)等特點同等劑量下，美羅培南治療肺炎的退熱時間與亞胺培南相當(dāng)或更低小結(jié)美羅培南是治療重癥肺炎的首選藥物！肺部感染及其治療關(guān)注點細(xì)菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細(xì)菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）肺部組織藥物濃度是決定肺部感染治療成功的關(guān)鍵43,44肺泡上皮細(xì)胞毛細(xì)血管壁肺泡-毛細(xì)血管屏障的結(jié)構(gòu)圖肺泡上皮細(xì)胞間連接致密，是抗生素進(jìn)入肺部組織的主要屏障，因此根據(jù)血藥濃度與MIC值所制定的體外藥物敏感性折點不完全適用于肺部感染肺泡-毛細(xì)血管屏障的存在，可顯著降低水溶性抗生素（如

23、-內(nèi)酰胺類）在肺部的濃度，因而對MIC值高的細(xì)菌易出現(xiàn)亞治療濃度，達(dá)不到其PK/PD目標(biāo)值43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.肺泡毛細(xì)血管屏障的特性和影響因素43,44肺泡上皮細(xì)胞連接緊密，可影響抗生素在細(xì)胞間的被動擴(kuò)散；抗生素必須通過血-肺泡屏障才能夠到達(dá)肺部組織，有窗的毛細(xì)血管床預(yù)計能夠容許分子量1000的抗生素被動擴(kuò)散抗生素被動擴(kuò)散通過肺泡上皮細(xì)胞間緊密連接的影響因素感染部位支氣管粘膜和肺泡的炎癥感

24、染部位的pH值抗生素的極性和擴(kuò)散性：脂溶性抗生素能夠較好的通過肺泡上皮細(xì)胞脂質(zhì)膜，水溶性抗生素通過肺泡上皮細(xì)胞較困難蛋白連接的程度：僅游離的抗生素能夠在血清和間質(zhì)液之間平衡，蛋白連接可影響間質(zhì)液和肺部組織中的抗生素濃度43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.特性和影響因素按照理化溶解特性抗生素的分類43,4443.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210

25、1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.水溶性抗生素：脂溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度，不能殺滅細(xì)胞內(nèi)的病原菌，ELF/血漿濃度比率1脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例，有較大的Vd值；主要在肝臟代謝常見的水溶性和脂溶性抗生素4545.Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51.水溶性脂溶性-內(nèi)酰胺氟喹諾酮氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類糖肽類林可酰胺類達(dá)托霉素四環(huán)素和替加環(huán)素多粘菌素利福平甲硝唑棘

26、白菌素類利奈唑胺美羅培南與亞胺培南到達(dá)肺部組織中的濃度如何？美羅培南在肺部組織達(dá)峰速度快， 濃度高4646.Tomaselli F, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jun;48(6):2228-32.Tmax= 0.16 hCmax約為10 mg/L靜脈滴注美羅培南1 g，20 min時間(h)美羅培南濃度(mg/L)亞胺培南肺部組織濃度，最高為2.1 mg/L左右47亞胺培南在單一靜脈輸注給藥后2小時，平均滲透率約為20%47.MuLler-Serieys C, et al. J Antimicrob Chemother. 1987 Oct

27、;20(4):618-9.時間（h）ab臨床研究：美羅培南治療重癥肺部感染臨床療效滿意率高于或等同于亞胺培南48,4933/3732/4241/6035/5148.Garau J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.一項多中心、隨機(jī)研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1 g ）治療院內(nèi)獲得性重癥感染研究，其中重癥HAP患者85例；一項多中心、開放、隨機(jī)研究：比較同等

28、劑量美羅培南與亞胺培南（均為1 g/8h，靜脈滴注）治療院ICU重癥感染研究，其中重癥HAP患者111例ab一項多中心、隨機(jī)研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1 g ）治療院內(nèi)獲得性重癥感染研究，其中重癥HAP患者85例；一項多中心、開放、隨機(jī)研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1 g/8h，靜脈滴注）治療院ICU重癥感染研究，其中重癥HAP患者111例臨床研究：美羅培南治療重癥HAP細(xì)菌學(xué)療效優(yōu)于或等同于亞胺培南48-4919/2522/2932/5224/4248.Garau J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.臨床研究：美羅培南治療老年重度HAP臨床療效和細(xì)菌清除率優(yōu)于亞胺培南50美羅培南組（n=53），亞胺培南組（n=79）：兩藥均為500 mg , bid, iv , 療程5-16 d50.