1、胃粘膜損傷與保護-基礎(chǔ)與臨床第一章 胃粘膜損傷與保護的研究歷史、現(xiàn)狀及意義第1節(jié) 胃粘膜損傷與保護的研究歷史飲食是人類賴以生存的基本因素之一， 人體每天都要吃進各種飲料和食物。 這些飲料和食物在胃腔內(nèi)混 合、研磨、初步消化后緩慢排入腸腔，因此胃腔就像一個驛站，供飲食貯留。這些外來的飲食因素不僅有著 對胃粘膜有機械的刺激和損傷作用，飲食中許多成分（如酒精、咖啡、香料、濃茶、香煙、細菌、毒素、抗 原等）還可能刺激和損傷胃臟。除了這些外源性因素外，胃液本身具有很強的消化和腐蝕作用。止匕外，十二 指腸內(nèi)堿性液反流入胃，對胃粘膜而言，也是極強的刺激和損傷性因素。胃粘膜經(jīng)常性接觸這些內(nèi)外源性損 傷因素，很

2、可能發(fā)生損傷。實際上胃粘膜損傷性疾病如消化性潰瘍、各型急慢性胃炎、藥物相關(guān)性胃粘膜疾 病、膽汁反流相關(guān)性胃粘膜疾病等等，都是臨床十分常見的疾病，嚴重威脅著廣大人民的生活質(zhì)量和生命健 康。人類與這些疾病的斗爭歷史也長達兩千年之久。在人類醫(yī)學(xué)發(fā)展史中，對胃粘膜損傷性疾病的認識過程 是循序漸進的，其中有很多里程碑式的成就，也是醫(yī)學(xué)、乃至科學(xué)發(fā)展的里程碑式標(biāo)志。多位學(xué)者也因在該 領(lǐng)域內(nèi)的杰出貢獻，而獲得諾貝爾獎。追溯人類對胃粘膜損傷的認識歷史，毫無例外，必將追溯消化性潰瘍 的認識歷史，因為消化性潰瘍是最經(jīng)典的胃粘膜損傷性疾病的典型代表。而追溯人類認識消化性潰瘍的歷史，必須從人類對胃液的消化作用的認識開

3、始，因為許多胃粘膜損傷性疾病也可以說是消化性疾病。我們的祖先很早就運用樸素的自然辯證法思想認識到胃臟最基本的生理功能是消化食物。我國兩千多年前扁鵲即在難經(jīng)中提出“中焦者，在胃中脫不上不下，主腐熟水谷”，表明了胃具有消化功能。但真正對胃的消化功能的現(xiàn)代認識和研究還只是近300年的事，人們認識到胃的消化功能主要基于胃液。1856年Bernad將蛙腿放入狗胃內(nèi)45min后蛙腿即被消化，而Pavy將兔耳放入狗胃內(nèi)也取得了同樣的結(jié)果，即兔耳 也被消化。18世紀(jì)中葉法國自然哲學(xué)家 Reaumur首次獲得了動物的胃液，并證實其具有消化溶解肉類等各 種食物的能力。此后，有人將胃液注入胸腔、腹腔或關(guān)節(jié)腔，均可引

4、起局部組織消化反應(yīng)。1946年P(guān)rice和Lee將帶血管蒂的狗自身組織（包括大網(wǎng)膜、小腸、肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟、肺、軟骨及皮膚等） 縫合在胃壁上，與胃液接觸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了胃壁組織外，其他組織均被消化。這表明胃液具有極強的消化功 能。人類對胃液成分的認識也有數(shù)百年的歷史。1692年Viridet發(fā)現(xiàn)胃液是酸性的，1823年英國化學(xué)家Prout 證實胃液中所含酸性物質(zhì)是鹽酸。1835年Schwann發(fā)現(xiàn)胃液中含有胃蛋白酶。1825年至1833年，美國外科 醫(yī)生Beautmont對一位因槍傷而形成胃屢的病人通過屢管對胃臟進行了長達8年、累計238次的觀察和研究，發(fā)現(xiàn)胃粘膜可分泌胃酸和胃蛋白酶

5、。1886年Frenzel將活蛙的兩只腿，一只放入0.2%鹽酸溶液中，另一只放 入0.2%和胃蛋白酶混合溶液中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前一只腿僅有皮膚被消化，而后一只腿皮膚和肌肉均被消化。這 表明胃液的消化作用系鹽酸及胃蛋白酶協(xié)同作用所致。這些重要實驗和發(fā)現(xiàn)客觀地揭示了胃液消化作用的化學(xué)基礎(chǔ)。胃液的消化作用在許多胃粘膜病變中具有舉足輕重的作用，可以說許多胃粘膜病變實際上是消化性病 變，其中消化性潰瘍便是最典型的代表。胃液在消化性潰瘍的發(fā)病中的作用也早已被認識。200多年前人們發(fā)現(xiàn)胃十二指腸可發(fā)生潰瘍，當(dāng)時對這種疾病還不了解。直到 19世紀(jì)后半葉和20世紀(jì)初，人們認識了胃液 消化作用以及胃液的主要成份為胃酸后

6、，人們認識到潰瘍病的發(fā)生是由于胃液的消化所致，胃酸在其中起了 關(guān)鍵作用。1853年Gunsberg認為潰瘍的發(fā)生是由于酸腐蝕之故，故名之為“腐蝕性潰瘍”。1882年Quinck認為潰瘍的發(fā)生是由于胃酸消化之故，因此提出了 “消化性潰瘍”的概念。1910年Schwarz提出了 “無酸，無潰瘍（without acid gastric juice, no peptic ulcer）”的學(xué)說，被廣泛認可，并沿用至今，仍有一定的科學(xué)意義。 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，人們對消化性潰瘍的發(fā)病機制有了更深入的認識，認為消化性潰瘍的發(fā)生是個復(fù)雜的 過程涉及許多因素，也因此提出了許多假說。其中比較有影響的主要有消化學(xué)

7、說、 天平學(xué)說、二重規(guī)制學(xué)說、 炎癥學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說、循環(huán)學(xué)說、機械刺激學(xué)說、皮層內(nèi)臟學(xué)說和感染學(xué)說等等。20世紀(jì)50年代以后，胃粘膜生理與病理生理的研究有了突破性飛躍，取得了一個又一個舉世矚目的成就。這期間胃粘膜保護機制逐 漸被人們所揭示，對消化性潰瘍發(fā)病有了全新的較為全面的認識，1963年Shay和Sun提出了攻擊因子和防御因子失衡的理論。20世紀(jì)70年代胃酸分泌的過程逐漸被認識，特別是壁細胞三種受體被認識以后，無論 是胃粘膜病變的基礎(chǔ)理論，還是臨床治療，都取得了可喜的成績。特別是H2受體拮抗劑的問世，使消化性潰瘍的治療取得了滿意的療效，1974年胃酸分泌的質(zhì)子泵機制被揭示， 使制酸治療更為

8、徹底和有效。消化性 潰瘍曾經(jīng)是人類最常見、最多發(fā)的疾病之一，具有極高的癥狀發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，是人類死亡 的重要原因，似乎已經(jīng)不再是困擾患者和醫(yī)師的棘手問題了，消化性潰瘍似乎也已被人類征服了。但 20世 紀(jì)80年代幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)使人們對消化性潰瘍的發(fā)病機制和復(fù)發(fā)原因發(fā)生了徹底的變革，“無酸，無潰瘍” 的觀念徹底被打破，無“幽門螺桿菌，無消化性潰瘍”被普遍接受。幽門螺桿菌的致病機制和防治措施的研 究成為80年代末和90年代研究的熱點。近20多年來，隨著疾病譜的變更，與生活方式和情緒心理應(yīng)激有關(guān)的胃腸粘膜病變、與因人口老齡化 而大量增加使用止痛劑所并發(fā)的胃粘膜病變等等已經(jīng)日益成為人們關(guān)

9、注的熱點，對其致病機制的研究也取得了可喜的進步。此不贅述。盡管胃粘膜接觸上述這些有害的內(nèi)外因素，但僅有少數(shù)人會發(fā)生胃粘膜損傷，絕大多數(shù)人胃臟仍能保持正常的形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能，即使發(fā)生損傷者也可自行恢復(fù)。如前所述胃液具有極強的消化作用，不僅可以消 化吃進去的肉類，還能消化自身的胃臟之外的組織，但不能消化胃自身組織（除非如1772年Hunter報道：人死后胃臟可被胃液消化），這些現(xiàn)象表明正常情況下，活體胃臟具有很強防止自身消化、抵御外來損傷的 作用。19世紀(jì)法國生理學(xué)家Bernard就曾經(jīng)將胃比作瓷，非常耐腐蝕。直到19世紀(jì)末和20世紀(jì)中葉，胃臟的防御機制才逐漸被人們所揭示和認知。1892年Schi

10、erbeck在狗身上觀察到食物刺激后的胃液中含有 HCO3 0 1898年俄國科學(xué)家Pavlov發(fā)現(xiàn)覆蓋于胃粘膜表面的堿性粘液 層可中和腔內(nèi)胃酸。20世紀(jì)50年代，F(xiàn)lorey及Heatley等深入研究了胃粘液的保護作用，提出胃壁結(jié)合粘液 層在胃粘膜表面形成不流動粘液層， 并推測粘液和堿可能形成pH梯度。Grant及許多其他學(xué)者研究了胃上皮 的保護作用，并提出了胃腸道上皮具有快速修復(fù)和增生的作用。而這一時期Hollander率先認為胃粘膜保護作用包括兩方面，包括堿性粘液層和其下的上皮層，前者用以中和胃酸，后者則用以再生和修復(fù)。20世紀(jì)50 60年代，Code及Davenport等發(fā)現(xiàn)胃粘膜對離

11、子的通透性很低，正常情況下僅有極少量的H+由胃腔彌散入粘膜組織，據(jù)此提出了胃粘膜屏障（gastric mucosal barriei）的概念。20世紀(jì)70 80年代，隨著全球性 常見病一消化性潰瘍的研究引起人們的關(guān)注，胃粘膜保護機制的研究成為胃腸基礎(chǔ)研究的熱點之一，其間學(xué) 者們探討了多種胃粘膜保護機制，胃粘膜保護的內(nèi)涵得以豐富的發(fā)展。1975年美國密歇根州Upjohn藥廠研究室Robert發(fā)現(xiàn)了前列腺素具有胃粘膜保護作用，且該作用與胃酸分泌無關(guān)。美國得克薩斯大學(xué)生理學(xué)家 Jacobson據(jù)此提出細胞保護（cytoprotection）的概念。此后，眾多學(xué)者對細胞保護現(xiàn)象進行了多方面的觀察 和深

12、入的研究，認為細胞保護并不是指保護每一個細胞，而是保護組織免受進一步的形態(tài)或功能損傷，即細 胞保護包括組織保護、器官保護，事實上細胞保護與胃粘膜保護的概念已沒有一個明確的分界。1981年Williams證實了離體的兔胃粘膜表面確實存在 pH梯度，從而證實了 30多年前的推測。1983年胃粘膜表面 的疏水性脂質(zhì)屏障開始引起人們的關(guān)注。人們發(fā)現(xiàn)疏水性脂質(zhì)具有非常強的抗胃酸損傷作用，甚至是胃粘膜 抵御胃酸損傷的主要機制之一。H+在含有疏水性脂質(zhì)的粘液中彌散速率顯著降低，這也部分揭示了粘液-碳酸氫鹽屏障之所以能形成pH梯度的原因。雖然胃粘膜損傷機制的科學(xué)認識還只有 100多年的歷史，但這個領(lǐng)域取得的學(xué)

13、術(shù)成就卻非常顯著，目前對胃粘膜保護的機制的認識已經(jīng)相當(dāng)深刻，解決了許多臨床實踐問題，如前列腺素類藥物的研發(fā)和應(yīng)用、止 痛劑胃粘膜損傷的機制和預(yù)防、消化性潰瘍愈合質(zhì)量的提高等等。對胃粘膜保護機制的探討已成為一個非常 活躍的研究領(lǐng)域。第2節(jié) 胃粘膜損傷與保護的研究現(xiàn)狀隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近10多年來對于胃粘膜損傷與保護的研究已經(jīng)從整體、器官和組織水平深入到 細胞與分子水平，目前對胃粘膜保護機制和損傷機制認識較以前要豐富很多，也深入很多，對很多胃粘膜病 變的發(fā)生機制也有了很多新的認識，各類防治藥物種類繁多，并且不斷地推陳出新。目前對胃粘膜保護機制的認識已不僅僅局限于70年代提出的胃粘膜屏障的概念，其

14、內(nèi)涵和外延有了極大的豐富、發(fā)展拓寬。事實上胃粘膜免受胃腔內(nèi)和組織內(nèi)各種內(nèi)外源性損傷因子的損傷，有賴于其自身的多 方面、多層次的復(fù)雜的防御和修復(fù)機能，包括許多方面的因素，這些因素相互協(xié)同組成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系。 這是一種普遍的機體自我防衛(wèi)的生命現(xiàn)象，不同的器官和組織都有類似的自我調(diào)節(jié)和免受損傷的機制，只不 過胃腸道因其解剖與功能的特殊性，最被人們重視而已。Hollander等（1989年）、Allen （1993年）、Wallace等（ 1996年）以及我國學(xué)者王志均和朱文玉（1995年）分別出版專著或發(fā)表述評較為系統(tǒng)全面的闡述了胃 粘膜保護的現(xiàn)象和機制。胃粘膜保護是胃粘膜的生理功能，該生理功能

15、的物質(zhì)基礎(chǔ)目前各家說法不一。有些 學(xué)者將胃粘膜保護機制的解剖基礎(chǔ)分為 3層，即胃粘膜上皮前屏障、胃粘膜上皮層屏障及胃粘膜上皮后屏障， 而Wallace等結(jié)合胃粘膜保護機制的解剖和功能基礎(chǔ)在文章中較全面地闡述了胃粘膜的保護機制，可分為 5 個層次，第一層即胃粘膜上皮表面具有防御功能的物質(zhì)，包括粘液、重碳酸鹽、表面活性磷脂、免疫球蛋白（主要為IgA）和抗菌物質(zhì)（乳鐵蛋白等），該層物質(zhì)都由胃粘膜分泌。粘液有可溶性和不可溶性兩種存在 形式，其中與胃壁結(jié)合的不可溶性和不流動粘液層在胃粘膜保護中具有更重要的意義，它可減緩 H+在其中 由胃腔向上皮的彌散速率，從而使上皮分泌的有限的重碳酸根離子能與反滲的H+

16、充分中和，形成胃壁結(jié)合粘液層上皮側(cè)pH接近中性，而胃腔側(cè)近酸性的pH梯度。盡管該pH梯度早就被人們所推測，但直至1981 年才由Williams等根據(jù)Calfisch等報告的睇微電極技術(shù)首先證實。 當(dāng)時W川iams發(fā)現(xiàn)當(dāng)以pH2.0 HCl溶液酸 化離體的兔胃粘膜時粘附粘液層存在 pH梯度，粘液層腔側(cè)和上皮側(cè) pH值分別為2.31 0.04和7.26土 0.15, 離體情況下該梯度至少維持 60min,代謝抑制劑氟化鉀明顯減弱組織維持 pH梯度的能力。此后人們在大鼠 等多種動物和人的離體標(biāo)本和在體情況下存在pH梯度。目前人們已經(jīng)認識到該 pH梯度的存在和維持是胃粘膜抗酸功能的標(biāo)志。這一層次中的

17、表面活性磷脂也是近年來人們研究的一個熱點。人們早就發(fā)現(xiàn)胃粘膜具 有疏水性，胃粘膜疏水性是影響 H+彌散的重要因素，使H+在粘液中的彌散速率比在水中低 4倍。其物質(zhì)基 礎(chǔ)是粘液凝膠層表面活性磷脂（surface active phospholipids, SAPL）。胃粘膜SAPL由表面上皮細胞合成分 泌，處于不斷合成與降解的動態(tài)平衡狀態(tài)。磷脂作為表面活性物質(zhì)與肺表面活性物質(zhì)有相似的特性，但近期 文獻報告其與肺SAPL組成不同，以二軟脂酰磷脂酰膽堿為主。乙醇、酸、非番體抗炎藥、幽門螺桿菌、應(yīng) 激等損害胃粘膜過程中均伴有胃粘膜疏水性的降低，隨著年齡的增長胃粘膜疏水性也逐漸降低，增強胃粘膜 疏水性可

18、提高胃粘膜抗損傷能力，這些資料證實了疏水性具有重要的胃粘膜保護功能。進一步研究人們還發(fā) 現(xiàn)表面活性磷脂的分泌和分布受表面活性蛋白D （surfactant protein D）的調(diào)控，其具體調(diào)控過程尚不明確。盡管Wallace在這第一層中未述及，我們認為吞入的唾液和胃酸也是胃腔內(nèi)重要的保護物質(zhì)，這將在以后的相 關(guān)章節(jié)中闡述。在 Wallace述及的胃粘膜保護機制的第二層次指胃粘膜上皮層的屏障功能，包括上皮細胞緊 密排列，細胞間連接為緊密連接，上皮受損后，附近上皮能快速變扁，向損傷部位遷移，覆蓋基底膜，從而 防止損傷進一步擴大（該過程也稱之為整復(fù)或重建）。整復(fù)過程涉及細胞間連接蛋白和細胞內(nèi)微絲、

19、微管等 蛋白骨架系統(tǒng)，其具體調(diào)控過程還是一個謎，認識相當(dāng)膚淺，亟待研究。Wallace述及的胃粘膜保護機制的第三層次是粘膜的微循環(huán)。正常的微循環(huán)功能是胃粘膜保護機制的基礎(chǔ)。由于胃粘膜組織代謝旺盛、供血血 管在解剖上易于造成缺血，因此維持正常的微循環(huán)功能顯得尤為重要。目前對這一方面的研究較為深入，已 經(jīng)明確多種神經(jīng)體液因素調(diào)節(jié)維持正常的微循環(huán)功能。Wallace述及的胃粘膜保護機制的第四層次是粘膜的免疫系統(tǒng)，包括“警戒”細胞，如肥大細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等。這些細胞可感受胃腔內(nèi)逆流入粘膜組織內(nèi)的H+等有害物質(zhì)，也能感受機體內(nèi)源性的刺激，從而發(fā)揮生理調(diào)控功能。同樣，Wallace并未述及胃腸道

20、初級傳入神經(jīng)元在這一層次中的作用，但我們認為這些神經(jīng)元的神經(jīng)末梢廣泛分布在粘膜淺表組織內(nèi)， 其對胃腔內(nèi)逆流的H+的感受作用可能更明顯，其在胃粘膜保護過程中意義可能更顯著。Wallace述及的胃粘膜保護機制的第五層次是粘膜損傷后的修復(fù)過程。粘膜修復(fù)是個復(fù)雜的過程，涉及許多細胞（如上皮細胞、 成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、免疫細胞等）和分子（如 EGF、VEGF和bFGF等生長因子、一氧化氮等介質(zhì) 以及許多其他調(diào)控因子），對該過程的研究也是目前研究的熱點。上述 5個層次的劃分基本上是以解剖學(xué)為 基礎(chǔ)，考慮到功能因素。實際上不管哪一層次，也不管哪個因素，具在胃粘膜保護機制中的作用都不是孤立 的，而是相互

21、聯(lián)系、相互影響的，受到許多因素的調(diào)節(jié)，尤其是機體的神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)，如植物神經(jīng)、 胃腸道初級傳入神經(jīng)、兒茶酚胺、胃腸肽類激素、前列腺素、一氧化氮等。當(dāng)前胃粘膜保護機制研究的一個 主要方向便是這些調(diào)控因素的調(diào)控機制和相互作用機制。總之，目前認為胃粘膜保護機制的認識是個立體的 多層次的網(wǎng)絡(luò)體系，是個隨胃腔內(nèi)刺激強弱而有一定自我調(diào)節(jié)能力的動態(tài)過程，盡管對其詳細過程目前認識 還不深入和全面，但已有了一定的了解。損傷胃粘膜的因素有很多種類，大體上包括細菌及毒素、胃腔內(nèi)H+反滲入粘膜組織、胃蛋白酶的消化作用、十二指腸堿性液和膽汁反流、多種藥物（如非番體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇等）、免疫損傷、應(yīng)激、酒精、吸煙和

22、許多飲食成份等。目前胃十二指腸粘膜損傷性疾病大體可以分為酸相關(guān)性病變（如十二指腸潰瘍、應(yīng) 激性潰瘍、Zollinger-Allison綜合癥等）、幽門螺桿菌相關(guān)性病變（如消化性潰瘍、慢性胃炎等）、藥物相關(guān)性 病變（如非番體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的粘膜病變等）、十二指腸反流性病變（如膽汁反流性胃炎等）、灑 精性胃炎等，其他如細菌感染和毒素、免疫所誘發(fā)的胃粘膜病變等也不少見。不同的致病因素所引起的胃粘膜病變的機制不盡相同，現(xiàn)在對這些損傷因素的致病作用和機制有了較為深入的認識。目前對許多胃粘膜損傷性疾病的發(fā)病機制的認識也更為深刻，甚至發(fā)生了革命性變革。如對消 化性潰瘍發(fā)病機制的認識已由20世紀(jì)初的“

23、無酸，無潰瘍”，轉(zhuǎn)變到20世紀(jì)末的“無幽門螺桿菌，無潰瘍”。 而隨著胃腸動力研究的深入，人們已經(jīng)基本了解膽汁反流的發(fā)病機制，以及膽汁的胃粘膜損傷機制。關(guān)于致 病因素的具體致病機制以及胃粘膜病變的具體發(fā)生機制我們將在以后的章節(jié)中將詳細闡述。總體而言，正常 情況下胃粘膜保護機制與損傷機制處于平衡狀態(tài)，胃粘膜不會發(fā)生病變。當(dāng)保護機制與損傷機制失去平衡（不管是由于胃粘膜損傷作用增強，還是胃粘膜保護機制消弱導(dǎo)致胃粘膜損傷因素相對增強）時，便可發(fā)生胃粘 膜病變。止匕外，胃粘膜保護機制具有一定的潛力，隨著損傷作用的增加，這種潛力可以發(fā)揮出來，以增強保 護機制，重建平衡。某些情況下（如服用非番體抗炎藥、營養(yǎng)缺

24、乏等），胃粘膜保護機制的潛力受到損傷，此時即使一般情況下胃粘膜無病變，但當(dāng)損傷作用增強時，胃粘膜便會發(fā)生病變。我們不妨稱之為損傷前狀 態(tài)（即胃粘膜保護機制潛能受損狀態(tài)）。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，醫(yī)學(xué)科學(xué)的進展，人類疾病譜已經(jīng)發(fā)生了較大的變化。許多原來不太重視的致病 因素，如情緒和應(yīng)激、飲食和生活方式、人口老齡化伴隨的止痛劑廣泛使用等等，在胃粘膜病變發(fā)病中的地 位越來越受到重視?，F(xiàn)代社會高節(jié)奏、高競爭的特點，使心理應(yīng)激誘發(fā)的胃粘膜病變發(fā)病率日漸升高，同時 臨床醫(yī)療水平的提高，使更多的原來失去搶救機會的患者成為可以搶救的危重癥患者，暴露于重傷重病的軀 體應(yīng)激狀態(tài)下，應(yīng)激性潰瘍的防治已成為成功挽救生命不

25、可或缺的考慮因素。各類止痛劑尤其是非番體抗炎 藥的廣泛使用，使藥物誘發(fā)的急慢性胃粘膜病變發(fā)病率也明顯升高。當(dāng)前胃粘膜損傷性病變已經(jīng)成為影響人 們健康甚至生命的主要病種之一，因此胃粘膜病變的研究可謂方興未艾。第3節(jié) 胃粘膜損傷與保護的研究意義如前所述，損傷是機體每時每刻都發(fā)生的過程， 但是在各種損傷因素的作用下，機體具有消除損傷因子 和自我保護作用，使機體免受損傷。即使發(fā)生有限的損傷，機體也能進行修復(fù)。因此保護、損傷與修復(fù)是機 體普遍存在的現(xiàn)象。損傷與抗損傷是個動態(tài)的過程，構(gòu)成了生命過程的最基本矛盾和規(guī)律，機體正是在這個 動態(tài)過程中，不斷生長、發(fā)育，并能維持健康狀態(tài)。人體的胃腸道粘膜可謂人體的第

26、二皮膚，與體外許多因 素直接接觸，同時粘膜代謝極其旺盛，因此極易受到各種內(nèi)外源性損傷因素的損傷作用。胃腸道粘膜的保護 和損傷功能因胃腸道解剖與功能的特殊性，而損傷與抗損傷這一矛盾顯得尤為重要，也是研究機體損傷與抗 損傷的典型的研究模型。對這一現(xiàn)象的深入認識，必將有利于人們認識自我，揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)規(guī)律，有 重要的學(xué)術(shù)價值。同時對這一胃腸道粘膜的損傷和保護現(xiàn)象的深入研究，也有利于臨床醫(yī)學(xué)的進步。人類對疾病治療水平的提高大多基于對疾病認識的深入，消化性潰瘍也不例外。早在200多年前，人們就發(fā)現(xiàn)胃十二指腸可發(fā)生潰瘍，經(jīng)過一個多世紀(jì)的研究和探索，人們認識到酸在胃十二指腸潰瘍發(fā)病中的意義，名之為“消化

27、性潰瘍”，并采用中和胃酸的方法治療消化性潰瘍，取得了顯著的臨床療效。隨著研究的深入，人們逐漸認識了胃酸分 泌的大致過程，到20世紀(jì)70年代，H2受體拮抗劑問世，消化性潰瘍的治療發(fā)生了革命性的變革，消化性 潰瘍的愈合率提高到80%以上，為此發(fā)明該藥的科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎。其后質(zhì)子泵的臨床應(yīng)用，徹底解決了制酸的問題，進一步將消化性潰瘍的愈合率提高到90%以上。到20世紀(jì)80年代，消化性潰瘍的高復(fù)發(fā)率的重要性日益凸現(xiàn)，1983年澳大利亞科學(xué)家 Warren和Marshall培養(yǎng)出幽門螺桿菌后，人們消 化性潰瘍的發(fā)病機制徹底地改變了認識，H.pylori成為PU的主要發(fā)病因子，根除幽門螺桿

28、菌成為治療消化性潰瘍最主要手段，不僅鞏固和提高了潰瘍的愈合率，而且使?jié)兊膹?fù)發(fā)率降低到10%以下。為此.Warren和Marshall也成為諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎的獲得者。盡管對消化性潰瘍的治療已基本實現(xiàn)緩解癥狀、促進愈 合、減少復(fù)發(fā)和降低并發(fā)癥的目的，但根據(jù)潰瘍愈合過程的細胞與分子機制的研究成果，1990年在夏威夷國際消化病大會上，Tarnawski首先提出了潰瘍愈合質(zhì)量 （quality of ulcer healing, QOUH）的概念，認為消化性潰 瘍的愈合不僅應(yīng)尋求粘膜的修復(fù)，更重要的是粘膜下層的修復(fù)。因此主張對消化性潰瘍的治療不僅應(yīng)追求大 體上的愈合，更應(yīng)尋求愈合的質(zhì)量，即從胃粘膜

29、結(jié)構(gòu)與功能上促進真正的充分和完全愈合。從而使 PU的治 療從簡單地追求愈合速度，轉(zhuǎn)向追求愈合質(zhì)量。由此可見，隨著對PU病因、發(fā)病機制和病理等認識的深入， 臨床治療目標(biāo)、方案和治療水平也有了明顯的改變。對非番體抗炎藥的研究也證明了同樣的道理。 最初非番體抗炎藥如阿司匹林、消炎痛等因令人滿意的抗 炎和鎮(zhèn)痛效果而廣泛使用。德國 Bayer大藥廠也因阿司匹林而聞名于世，并取得了豐厚的經(jīng)濟效益。但非番 體抗炎藥的胃腸道副作用卻始終困擾著患者和醫(yī)師，限制了其廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)非番體抗炎藥的胃腸道副 作用主要是由于其抑制了胃腸道粘膜內(nèi)前列腺素的合成，消弱了粘膜保護機制，從而誘發(fā)了粘膜病變。因此 有人將前列腺

30、素類似物（如喜克潰）與非番體抗炎藥合用，顯著降低了非番體抗炎藥的胃腸道副作用。進一 步研究發(fā)現(xiàn)人體組織有兩種前列腺素合成限速酶即還加氧酶，一種為結(jié)構(gòu)型即還加氧酶1,另一種為誘導(dǎo)型即還加氧酶2。正常情況下機體組織表達結(jié)構(gòu)型還加氧酶，其合成的前列腺素發(fā)揮正常的生理功能，而炎癥 時，則誘導(dǎo)型還加氧酶表達顯著增加，其合成的前列腺素參與介導(dǎo)炎癥過程，是重要的炎性介質(zhì)。非番體抗 炎藥的治療作用正是基于抑制誘導(dǎo)型還加氧酶之故，其副作用則是抑制結(jié)構(gòu)型還加氧酶之故。阿司匹林、消 炎痛等非番體抗炎藥不具有選擇性，因此在抗炎和鎮(zhèn)痛的同時，也有明顯的胃腸道副作用?；谶@一認識， 人們開發(fā)并研制出選擇性抑制誘導(dǎo)型還加氧

31、酶的抑制劑，實踐表明其胃腸道副作用顯著降低。近年來，人們 還認識到非番體抗炎藥胃腸道副作用還與其抑制胃粘膜一氧化氮合酶，降低胃粘膜一氧化氮含量有關(guān)。據(jù)此。人們開發(fā)出耦聯(lián)一氧化氮的非番體抗炎藥，初步療效滿意，但其副作用是否進一步減少，尚待觀察。與其他疾病相似，提高胃粘膜損傷性疾病的臨床診療水平，離不開基礎(chǔ)研究的深入開展。臨床問題與現(xiàn)象時 常為基礎(chǔ)研究提供了線索和挑戰(zhàn)。反之，基礎(chǔ)研究成果常?？赊D(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用成果，很多情況下基礎(chǔ)研究水 平高低制約和決定了臨床水平的高低。二者之間相互促進。以上兩個例子充分說明：胃粘膜損傷因子損傷機 制的研究不僅具有學(xué)術(shù)價值，而且有助于研制預(yù)防和治療性藥物以防治常見的胃

32、腸道粘膜病變，可解決臨床 實際問題，有顯著的實踐意義。第二章胃粘膜的結(jié)構(gòu)與功能第一節(jié)胃與胃粘膜胃是消化管最膨大的部分，上連食管，下續(xù)十二指腸。胃有兩口、兩緣和兩壁。胃的上口稱賁門，接食 管。下口稱幽門，通十二指腸。上緣凹而短，朝向右上，稱為胃小彎，胃小彎的最低處，可明顯見到一切跡， 稱角切跡，它是胃體與幽門部在胃小彎的分界。下緣凸而長，朝向左下，稱為胃大彎，起始于賁門切跡。胃 分四部：賁門部、胃底、胃體與幽門部。賁門部指胃賁門周圍的部分，與胃的其他部分無肉眼可見的界限。 胃底指賁門切跡平面以上的部分，亦稱胃穹隆，其中含有咽下的空氣，放射學(xué)中稱之為胃泡。胃體上方與胃 底相續(xù)，下界在胃小彎為角切跡

33、，在胃大彎無明顯界標(biāo)，一般以胃大彎開始轉(zhuǎn)為近于橫向行走處為界，此處 與角切跡之連線為胃體與幽門部的分界線。幽門部居胃體下界與幽門之間。幽門的左側(cè)份較為擴大，稱幽門 竇；右側(cè)份呈長管狀，管腔變窄，稱幽門管。幽門竇通常居胃的最低部，幽門管長約23cmi胃潰瘍和胃癌多發(fā)生于胃的幽門竇近胃小彎處。胃壁由四層構(gòu)成：粘膜層、粘膜下層、肌層和外膜層。胃粘膜層柔軟，血供豐富，呈紅色或紅褐色。胃 粘膜形成許多高低不一的皺裳，胃小彎處 45條縱行皺裳較為恒定。胃粘膜在幽門形成環(huán)行皺裳，突向腔 內(nèi)，稱幽門瓣。粘膜下層由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，含有豐富的膠原纖維及大量淋巴細胞、嗜酸粒細胞與肥大細 胞等。粘膜下層中的小動脈發(fā)

34、出毛細血管進入粘膜層，而來自粘膜的小靜脈則在此匯聚為網(wǎng)。此層中也有粘 膜下神經(jīng)叢。在老年人可見成群的脂肪細胞存在。胃的肌層很厚，由內(nèi)斜行、中環(huán)行與外縱行三層平滑肌組 成。各肌層間有少量結(jié)締組織與肌間神經(jīng)叢。內(nèi)斜行肌于賁門部最發(fā)達，它們以寬帶狀向下延伸，并與胃小 彎平行；同時許多寬帶狀斜行肌向胃大彎分散，與環(huán)行肌相混合。在胃小彎處一般沒有斜行肌。中環(huán)行肌與食管內(nèi)環(huán)行肌相連續(xù)，是胃壁中最完整的肌層，肌纖維的走行方向與胃長軸垂直。此層于幽門部顯著增厚 形成幽門括約肌，有延緩胃內(nèi)容物排空和防止腸內(nèi)容物逆流至胃的作用。但此部的環(huán)行肌層被結(jié)締組織隔成 許多小肌束，故從幽門到十二指腸之間的環(huán)行平滑肌并非完全

35、連續(xù)。外縱行肌上與食管、下與十二指腸的相 應(yīng)肌層銜接。賁門部的縱行平滑肌纖維呈放射狀下行，在胃大彎和小彎部較發(fā)達，在前、后壁較薄弱甚至局 部缺如，至幽門部則分布均勻。胃肌的收縮與胃的空虛或充盈狀態(tài)有關(guān)：一般情況下胃肌收縮輕微而遲緩， 但當(dāng)饑餓時則收縮強烈，由胃底部向胃竇進行。胃充盈時，胃底部及體部舒張，如食物中含脂肪少則其收縮 很快加強，反之，胃緩慢加強其收縮。食物在胃竇處因胃蠕動明顯加強而使胃內(nèi)容物得以充分混合。胃肌興 奮后，收縮即由胃大彎上部的縱行肌傳向環(huán)行肌而到達幽門。收縮的強度在胃體部因肌層薄而較弱、而胃竇 部肌層厚、收縮強度大。胃為腹膜內(nèi)位器官，故其外膜為漿膜，即由薄層硫松結(jié)締組織與

36、間皮構(gòu)成（圖2-1）。胃呈囊狀膨大，其大小和形態(tài)因胃充盈程度、體位以及體型等狀況而不同。成年人胃在中等度充盈時， 平均長度（胃底至胃大彎下端）為 2530cm,胃容量約1500ml?？仗摃r為收縮態(tài)，內(nèi)面有較為明顯的縱行 皺裳；進食后，肌組織舒張，胃腔明顯擴張，皺裳消失，故胃有極強的暫時貯存食物的能力。進食后，胃分 泌的大量酸性胃液與食物攪拌在一起，形成流質(zhì)的胃糜。同時胃液中的胃蛋白酶可初步消化食物中的蛋白質(zhì)， 故胃兼有機械性與化學(xué)性消化功能。胃粘膜內(nèi)有多種內(nèi)分泌細胞，產(chǎn)生胃泌素等激素，對于胃本身以及消化 系統(tǒng)其它器官的功能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。第二節(jié)胃粘膜的結(jié)構(gòu)與生理功能一、胃粘膜的組織學(xué)特征及

37、功能成人胃粘膜的表面積約為800cm,肉眼觀察可見皺裳及縱橫交錯的淺溝，后者將粘膜分為許多胃小區(qū)。胃小區(qū)略膨隆，直徑26mm整個粘膜表面遍布不規(guī)則的小孔，稱胃小凹（gastric pit） ，小凹周圍的上皮 則呈迂曲起伏的崎狀（圖265）。整個胃粘膜約有350萬個胃小凹，間距約0.1mm小凹的平均口徑70m,深 200口現(xiàn) 在幽門部者最深。胃小凹為表面上皮向深部的漏斗狀凹陷，每個胃小凹的基底有 3、5條胃腺開口。胃的粘膜上皮為單層柱狀上皮，它構(gòu)成了粘膜表層并延伸入胃小凹，在胃腺峽部與腺上皮相連續(xù)。在胃 賁門與食管連接處，食管的復(fù)層扁平上皮驟然轉(zhuǎn)變?yōu)槲傅膯螌又鶢钌掀?。在幽門與十二指腸相交處，胃上

38、皮 逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾∧c上皮（圖2-2）。胃柱狀上皮細胞稱表面粘液細胞（surface mucous cell）,其頂部胞質(zhì)中含大量粘原顆粒。粘膜表面細 胞內(nèi)的粘原顆粒多于胃小凹和胃腺峽部的同類細胞，表明前者成熟而后者幼稚。在HE染色切片中，粘原顆粒不著色，故細胞的核上區(qū)呈透明或空泡狀。PASfe色粘原顆粒呈強陽性。粘膜表面細胞含中性粘液，而胃小凹深部的細胞含酸性粘液。上皮細胞的分泌物在上皮表面形成一層不溶性粘液，粘稠度很高，呈凝膠狀。 胃粘液與口腔粘液不同，它不被乙酸沉淀。粘液層既可起潤滑作用，又可防止高酸度胃液(pH 2)與胃蛋白酶對粘膜的消化損傷。電鏡下，上皮細胞游離面有許多微絨毛，并有明顯的

39、細胞衣。頂部胞質(zhì)內(nèi)有大量微絲形 成的終末網(wǎng)，網(wǎng)下為密集的粘原顆粒。顆粒多為圓形，電子密度均勻，以高電子密度者居多。某些動物的粘 原顆粒有致密的核芯與淡染的周圍區(qū)。粘原樣物質(zhì)亦見于核上區(qū)的高爾基復(fù)合體中。細胞核位居基底部，不 規(guī)則形。核周胞質(zhì)中含粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及多量線粒體。細胞側(cè)面以緊密連接、縫隙連接和橋粒與相鄰細胞相連(圖 2-3)。上皮中尚可見少量刷細胞 (brush cell ；又稱 tuft cell、multivesicula r cell、caveolated cell)。 該細胞由Jarvi(1955)首先發(fā)現(xiàn)于小鼠的胃粘膜上皮，以后相繼發(fā)現(xiàn)于小腸、大腸、膽道、呼吸道等內(nèi)胚層 來源的粘

40、膜柱狀上皮。在 HE染色的切片，難于分辨它們。在甲苯胺藍染色的標(biāo)本，其胞質(zhì)與核均比周圍細 胞淺淡。電鏡下刷細胞游離面較窄，基底面較寬位于基膜上。刷細胞最主要的結(jié)構(gòu)特點是具有長而粗的微絨 毛，微絲束從微絨毛頂端延伸入細胞上半部胞質(zhì)，終止于核上區(qū)，每束含約60根微絲。微絲束間可見與之平行的微管。頂部胞質(zhì)中尚可見沿側(cè)面質(zhì)膜走行的環(huán)行中間絲，直徑約 9. 5nm中間絲束固定于橋粒。刷細 胞的另一結(jié)構(gòu)特點是在微絲束間有許多縱行或不規(guī)則的小泡，連續(xù)切片觀察揭示這些小泡為彎曲管道的不同切面，管壁與微絨毛質(zhì)膜相連續(xù)，有的泡內(nèi)呈電子透明，有的含中等電子密度物質(zhì)。刷細胞的線粒體豐富， 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少，高爾基復(fù)合體

41、發(fā)達。電鏡組化技術(shù)顯示，嚙齒類動物小腸刷細胞游離面缺乏堿性磷酸酶活 性，富含膽固醇；未見該細胞吞噬鐵蛋白與辣根過氧化物酶。刷細胞的功能尚無定論，有人認為是退化中的 細胞，有人認為是分化中的細胞，有人認為具有分泌功能或為某種感受器。粘膜的厚度不一，為0.31.5mm乃與粘膜固有層中的胃腺(賁門腺、胃底腺與幽門腺)的長度不相關(guān)。 其中賁門腺最短，故賁門部粘膜最薄；反之，幽門腺最長而使幽門部最厚。有人根據(jù)三種胃腺的分布情況， 將胃粘膜分為三個區(qū)：賁門腺區(qū)，為胃與食管連接處的寬l4cm的環(huán)狀區(qū)，充滿賁門腺。胃底腺區(qū)，占胃底與胃體的絕大部分，其面積約為胃粘膜的3/54/5。？幽門腺區(qū)，主要在角切跡以遠的

42、胃竇處。胃底腺區(qū)與幽門腺區(qū)之間，特別在小彎側(cè)，界限不清，從而有一個兩型腺體混合的移行帶。固有層中除有大量胃腺外，還有少量結(jié)締組織。結(jié)締組織主要分布在胃小凹之間與胃腺頸部之間；腺體 部排列甚密，其間結(jié)締組織極少。結(jié)締組織由細膠原纖維與網(wǎng)狀纖維(幾乎無彈性纖維)構(gòu)成網(wǎng)架，內(nèi)有成纖維細胞、漿細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞及較多淋巴細胞。固有層中還有較豐富的毛細血管網(wǎng)以及少量散 在平滑肌纖維，后者來自粘膜肌，在幽門部略多，其收縮有助于胃腺分泌物的排出。 粘膜肌很薄，多由內(nèi)環(huán)、 外縱兩層平滑肌構(gòu)成，某些部位在外縱層之外還有一層環(huán)行肌。賁門腺(cardiac gland):分布在人食管與胃交接處以下114c

43、m的賁門區(qū)范圍內(nèi)，此處的胃小凹較淺， 凹底有數(shù)條賁門腺開口。賁門腺為彎曲的管狀腺，主要由大量粘液細胞與少量內(nèi)分泌細胞(G細胞)構(gòu)成，故該腺以分泌粘液為主。幽門腺(pyloric gland):分布于近幽門4、5cm的范圍內(nèi)。此處的胃小凹最深，其長度占粘膜層的一半。 幽門腺為高度蟠曲的多分支管狀腺，管腔較大，因此在胃壁的垂直切面上罕見該腺體的連續(xù)縱切面。在 HE 染色切片上，幽門腺絕大部分細胞的胞質(zhì)淺淡，核扁，位于基底，與頸粘液細胞及十二指腸腮腺細胞形態(tài)相 似。有人根據(jù)幽門腺細胞與頸粘液細胞的粘液染色反應(yīng)相似，認為它們是同種細胞，但應(yīng)用結(jié)晶紫與姬姆薩 混合液進行染色，兩種細胞各呈不同的染色。幽門

44、腺的分泌物較粘稠。人胃近幽門括約肌處的腺體中尚含壁 細胞。胃底腺(fundic gland):通稱胃腺(gastric gland),又稱固有胃腺(gastric g1and proper) ；因其分泌鹽酸，也稱為泌酸腺(oxyntic g1and)。分布于胃底與胃體部粘膜，是數(shù)量最大的一種胃腺，也是胃液的 主要分泌腺。胃底腺為單管狀或分支管狀，約有1500萬條，由頸粘液細胞、主細胞、壁細胞和內(nèi)分泌細胞四種細胞構(gòu)成。每個胃底腺通常被分為峽部、頸部與底部三部分。峽部與胃小凹相連，由表面粘液細胞與壁 細胞構(gòu)成；頸部腺腔狹窄，主要由頸粘液細胞和壁細胞構(gòu)成；底部稍彎曲而膨大，可見分支，主要由主細胞 及

45、少量壁細胞構(gòu)成。內(nèi)分泌細胞散布于整個胃底腺(圖 2-4)。頸粘液細胞(neck mucous cell):數(shù)量很少，位于腺體頸部，腺底部偶可見到。細胞呈楔形，夾在其它 細胞之間，頂寬底窄或反之。核扁平深染，居于底部，底部胞質(zhì)嗜堿性。在新鮮的未染色標(biāo)本、胞質(zhì)中充滿 亮而透明的顆粒。在制片過程中如顆粒未經(jīng)保存或未染色則該細胞不易與主細胞相區(qū)別；如以PAS或粘液胭脂紅(mucicarmine)染色，胞質(zhì)中顯現(xiàn)桃紅色顆粒，而主細胞不著色。頸粘液細胞對阿利新藍染色呈弱陽 性，此有別于表面粘液細胞的陰性反應(yīng)。電鏡下，頸粘液細胞的游離面有少量短微絨毛，表面覆有細胞衣。相鄰細胞側(cè)面以細小的側(cè)突交錯相嵌，尤于細

46、胞近基部處明顯。底部胞質(zhì)中粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中度發(fā)達；線粒體數(shù) 量中等，散在分布；核上區(qū)的高爾基復(fù)合體較發(fā)達。粘原顆粒主要位于細胞頂部，但在核周圍甚至核下方亦 可見到，圓形或卵圓形，直徑 0. 22抽 同一細胞中的粘原顆粒的電子密度有顯著差異，同一顆粒中的物 質(zhì)也可見這樣的差異。這一點與表面粘液細胞所含顆粒的均質(zhì)性形成對照。頸粘液細胞分泌酸性粘液，為可 溶性粘液。據(jù)認為頸粘液細胞可分化成壁細胞與主細胞(圖 2-5)。壁細胞(parietal cell) :分泌鹽酸與內(nèi)因子，故又名鹽酸細胞或泌酸細胞(oxynticcell)。正常成年入的壁細胞總數(shù)約為10億個，于十二指腸潰瘍患者增多達 1820億，于胃

47、潰瘍患者則減少為約 8億，可見壁 細胞數(shù)與鹽酸的最大排出量直接有關(guān)。人胃各部分的壁細胞密集程度不同，以胃小彎處最多，若設(shè)其密度為 100,則胃體其它部為75,胃底部為50.賁門與幽門部為0l。在胃底腺中，以頸部的壁細胞分布最密，底 部稀少。壁細胞是胃腺中形態(tài)最具特色的細胞。細胞體積大，直徑可達25Nmi大多單個位于其它細胞之間。細胞多呈錐狀，錐尖向腺腔，錐底渾圓。胞質(zhì)為強嗜酸性，故在HE染色切片呈鮮明的紅色。核小而圓，有雙核者。如標(biāo)本經(jīng)鍍銀處理，可見壁細胞頂面質(zhì)膜凹陷成的小管，小管可包繞細胞核，直抵細胞基底部。電 鏡觀察發(fā)現(xiàn)小管的膜與細胞頂面質(zhì)膜連續(xù)，小管管腔與胃底腺腺腔相通，故稱其為細胞內(nèi)分

48、泌小管 (intrace11ular secretory canaliculi)。小管腔面與細胞頂面均有許多微絨毛，長約1Nm頭端粗而基部細，常呈彎曲狀，其內(nèi)部沒有如小腸微絨毛那樣發(fā)達的微絲。微絨毛的數(shù)量依細胞分泌狀態(tài)而有所改變。分 泌小管與微絨毛均極大地增加了壁細胞游離面或分泌面的面積。壁細胞游離面的質(zhì)膜較厚，約 l0 .5nm ,無 明顯的細胞衣。細胞基側(cè)面質(zhì)膜厚 7. 5nmi在側(cè)面、壁細胞借連接復(fù)合體與頸粘液細胞、主細胞等相連；在 靠近基底端有較多的鑲嵌連接。在基底面可見較發(fā)達的質(zhì)膜內(nèi)褶(圖 2-6a,b )。圖2-6壁細胞電鏡像(a為分泌期；b為局部像)壁細胞胞質(zhì)中充滿了體積大而崎密

49、集的線粒體，常占據(jù)細胞切面面積的40%。線粒體基質(zhì)含較多電子致密顆粒，在攝食或組胺刺激壁細胞分泌后，這些顆粒消失，表明它們可能參與鹽酸的生成。大量的線粒體為 細胞的分泌活動提供了充足能量。據(jù)測量，分離的壁細胞的氧耗量為周圍細胞的5倍。壁細胞中粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基復(fù)合體均不發(fā)達，多位于基底部與周邊部胞質(zhì)中。壁細胞無分泌顆粒，胞質(zhì)中常見多泡體、髓樣體 等溶酶體結(jié)構(gòu)。在細胞頂部與分泌小管周圍的胞質(zhì)中廣泛穿插著表面光滑的膜性小管與小泡，在細胞的非分 泌時相尤為顯著，稱微管泡系統(tǒng)(tubulovesicular system)。用液氮迅速冷凍及冷凍替代術(shù)顯示其在生活狀 態(tài)多呈管狀。電鏡組化法表明，微管泡膜

50、具有H+-K+ATP酶活性，此酶在將K+泵入胞質(zhì)基質(zhì)時泵出Hh0有人認為微管泡系統(tǒng)為壁細胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但很多人持相反觀點。主要根據(jù)是微管泡系統(tǒng)的膜厚度與細胞游 離面質(zhì)膜相同、冷凍蝕刻技術(shù)揭示二者的膜內(nèi)顆粒排列方式相仿；在細胞分泌時相，微管泡系統(tǒng)可大規(guī)模參 入游離面質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)構(gòu)成。壁細胞的結(jié)構(gòu)于分泌活動的不同時相表現(xiàn)出顯著差異。在非分泌時相，分泌小管多不與腺腔相通，小管 與細胞頂面的微絨毛短而稀疏，微管泡系統(tǒng)卻極發(fā)達。在分泌時相，分泌小管開放，微絨毛的長度與數(shù)量迅 速增大，并填充了分泌小管管腔，使細胞游離面面積擴大約5倍，而微管泡系統(tǒng)的管泡數(shù)則急劇減少。組織化學(xué)法顯示，于非分泌時相，僅微管泡系

51、統(tǒng)呈H+- K+ATP酶陽性，而于分泌時相，細胞游離面與微管泡系統(tǒng)均顯此酶陽性。這提示微管泡系統(tǒng)部分地與游離面質(zhì)膜融合或外化(exteriorization) 。當(dāng)細胞分泌結(jié)束，進入靜止期或恢復(fù)期，游離面質(zhì)膜(包括微絨毛質(zhì)膜)的相當(dāng)大一部分以內(nèi)化(interiorization)方式成為胞質(zhì)內(nèi)的管泡，分泌小管閉鎖并與腺腔分離成為若干有少量短粗微絨毛的空泡狀結(jié)構(gòu)(圖 2-7) o顯而易見，壁細胞微管泡系統(tǒng)的膜與細胞頂面及分泌小管的膜處于一個不斷的循環(huán)過程，這是所謂膜再 循環(huán)理論的一個典型例證。在胎兒胃液中初次測得鹽酸的時間恰好是壁細胞已經(jīng)出現(xiàn)分化的時間，并且泌酸量與壁細胞數(shù)呈正相 關(guān)。壁細胞分泌

52、鹽酸的精確機制仍有爭議，目前一般認為它包括三個過程：游離面質(zhì)膜含氯泵，能將 Cl- 從胞質(zhì)泵入分泌小管管腔；K+亦隨之進入管腔，K的移動是順電化學(xué)梯度的簡單擴散。細胞的能量代謝導(dǎo) 致電子沿細胞色素鏈中的氧化還原系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，最后轉(zhuǎn)運到氧，并產(chǎn)生H+,故泌酸絕對依賴氧的存在。游離面質(zhì)膜內(nèi)的H+-K-ATP酶把泵入分泌小管管腔，并泵回K+,二者交換為1: 1;與C1結(jié)合形成HCL H 一KATP酶與氯泵相偶聯(lián)轉(zhuǎn)運，如氯泵的泵 C1量增多，則前者泵出的H+亦多。泵C1與H均需耗能，能量 來自線粒體中的ATR當(dāng)電子轉(zhuǎn)移到氧時，還產(chǎn)生 OH,其產(chǎn)生量與H$泌量相等。壁細月fi靜止時細胞內(nèi) pH 為7. 17

53、. 4;泌酸時由于0H產(chǎn)生量增多，pH可超過8.0。0H與CG在胞質(zhì)內(nèi)的碳酸酊酶催化下結(jié)合形成 HC0-。CQ由細胞代謝產(chǎn)生或來自血液。HCQ于細胞基底面與血液中C1-互換，C1即進入細胞，而HC0彌散 入固有層與血液。水可能是以被動方式通過壁細胞進入分泌小管。多種物質(zhì)可調(diào)節(jié)壁細胞的泌酸功能，以乙 酰膽堿、胃泌素和組胺最為重要，它們通過壁細胞上各自的受體而發(fā)揮功效。應(yīng)用放射性同位素標(biāo)記維生素 B12的研究結(jié)果表明，壁細胞尚產(chǎn)生一種分子量約為 60KD的糖蛋白一一內(nèi) 因子。但如前述，壁細胞內(nèi)未見分泌顆粒，故內(nèi)因子的合成、分泌過程仍待闡明。壁細胞分泌內(nèi)因子是持續(xù) 性的，凡能刺激鹽酸分泌的因素均可增

54、強其產(chǎn)出。內(nèi)因子有兩個活性部位。一個與食物中的維生素B12結(jié)合，形成的內(nèi)因子一B12復(fù)合物對蛋白分解酶有很強抵抗力； 另一個可與遠端回腸上皮細胞膜中的受體結(jié)合，促進B12的吸收，內(nèi)因子本身不被吸收。B12對紅細胞的成熟是必需的。胃腺細胞的萎縮或破壞（多見于萎縮性胃炎 與胃酸缺乏癥）常伴有內(nèi)因子生成部分或全部喪失，導(dǎo)致 B2吸收障礙，出現(xiàn)惡性貧血。在 60%70%惡性貧 血患者的血清中可檢出抗內(nèi)因子抗體，故這也被認為是一種自身免疫病。在胃底腺的頸部，尚有未成熟的壁 細胞，稱頸壁細胞（neck parietal cell） 。胞質(zhì)中線粒體少，細胞內(nèi)分泌小管與微管泡系統(tǒng)均不發(fā)達，對分 泌刺激的反應(yīng)弱

55、。主細胞（chief cell）:亦稱胃酶細胞（zymogenic cell）。主要位于胃體部胃底腺的下1/3或1/2段， 胃 底部的胃底腺及幽門腺中的主細胞較少，賁門腺中則無。主細胞的光鏡、電鏡結(jié)構(gòu)均似漿液性腺細胞。細胞 呈錐形或柱狀，圓形核近于細胞基部。豐富的板層狀粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與游離核糖體主要位于核下方，使該部位在 HE染色的切片上呈強嗜堿性。發(fā)達的高爾基復(fù)合體位于核上方，頂部胞質(zhì)內(nèi)充滿分泌顆粒（酶原顆粒）。人的 主細胞中常見溶酶體。分泌顆粒為圓形，直徑 Q 52Nm,大者較多，有膜包裹，內(nèi)容物為均質(zhì)狀，電子密 度低（圖2-8）。可見分泌顆?；ハ嗳诤系挠^象。在常規(guī)組織標(biāo)本制備過程中，分泌顆粒

56、易受酸性物質(zhì)的影響而流失，致 使主細胞頂部胞質(zhì)呈泡沫狀。如用禁食后取胃組織配以適當(dāng)?shù)墓潭▌?，HE染色則可見分泌顆粒呈紫紅色。分 泌顆粒所含的胃蛋白酶原（分子量為42kD）被細胞以胞吐方式釋出后，受鹽酸激活轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘奈傅鞍酌?（分子量為35KD）。該酶在pH2環(huán)境中活性最強，能裂解蛋白質(zhì)的肽鍵，從而使蛋白質(zhì)在胃中得到初步消化。 胃蛋白酶在pH 6以上時則失活。人的主細胞還分泌少量脂肪酶，能部分水解甘油三酯。嬰兒主細胞尚分泌 凝乳酶，能促使乳汁凝固。內(nèi)分泌細胞；在胃粘膜內(nèi)存在大量的內(nèi)分泌細胞，分散在整個胃底腺?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)胃底腺中含有的內(nèi) 分泌主要有：（1） D1、D EC細胞，這三類細胞除

57、見于胃底和幽門部的胃底腺，還存在于小腸和結(jié)腸；（2）ECL細胞（僅存于胃底）、X細胞（僅存于胃體）；（3） G細胞、P細胞主要存在于幽門，還存在于十二指 腸。除上述主要的內(nèi)分泌細胞分泌的相關(guān)的激素外，近年來應(yīng)用生物化學(xué)和免疫組化方法，在胃（腸）組織 中還發(fā)現(xiàn)多種激素樣物質(zhì)：胃抑胃素（gastrone ）、球抑胃素（bulbogastrone ）、迷走抑胃素（vagogastrone ）、 尿抑胃素等，關(guān)于它們的生化性質(zhì)、生理作用和相關(guān)內(nèi)分泌細胞等仍在研究中，尚未取得一致意見，故稱其 為“候補激素”。各候補激素相關(guān)內(nèi)分泌細胞被稱為“某物質(zhì)樣免疫反應(yīng)細胞”?，F(xiàn)在將前三類細胞的分布與功能簡介如下：D

58、細胞：分泌生長抑素（somatostatin , SOM）廣泛分布于胃腸道，以胃竇部為多，在腸內(nèi)愈向下愈少。 D細胞與胰島D細胞形態(tài)相仿，含直徑300、400nm的圓形顆粒，其電子密度較低。狗和大鼠胃的D細胞可伸出長20450um的基底突起與附近的G細胞及壁細胞相接觸。據(jù)此認為，D細胞的分泌活動具有明顯的旁分泌 性質(zhì)，即所釋放的S0MS節(jié)周圍細胞的機能活動，如抑制 G細胞釋放胃泌素，降低壁細胞的胃酸分泌等。卓 艾氏綜合征患者的血清胃泌素水平很高，接受SOM臺療后其病理性高胃泌素水平可明顯降低。SOM寸其它多種胃腸激素，如促胰液素、膽囊收縮素、抑胃多肽、血管活性腸肽等的分泌亦有抑制作用。胃竇部的

59、 D細 胞是開放型的，當(dāng)胃內(nèi)pH值下降時受刺激而釋放SOM胃其它部位的D細胞為封閉型，可接受抑制胃酸分泌 的其它胃腸激素（促胰液素、抑胃多肽、血管活性腸肽等）以及神經(jīng)的刺激而釋放SOMDl細胞分泌血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide , VIP）。分布于整個胃腸道，但在十二指腸 較多。Dl細胞的分泌顆粒較小，約l60nm。此細胞曾被認為是變形的 D細胞，故稱Dl細胞（圖2-9）。VIP 為28肽，其氨基酸殘基序列與促胰液素（27肽）、胰高血糖（29肽）、抑胃多肽（43肽）均有部分相同，故被歸為促胰液素族。從 生理角度看，VIP具有這三種胃腸激素的主要生物活性

60、，即促胰液素的刺激碳酸氫鹽分泌，抑胃多肽的刺激 胰島素釋放，胰高血糖素的增進肝糖原分解的作用。這四種激素均可抑制胃酸分泌，但抑制強度各異。EC細胞 又稱腸嗜銘細胞，分泌5-羥色胺（5HT）與P物質(zhì)（substance P, SP）。EC細胞為最早發(fā)現(xiàn)的也 是數(shù)量最多的消化管內(nèi)分泌細胞，是胃腸道中唯一的親銀細胞。在十二指腸中數(shù)量極多，于胃、空腸、回腸 及大腸亦有分布。人胃內(nèi)的 EC細胞較小，而小腸內(nèi)的較大，分泌顆粒直徑 250、300nm在同一細胞中的分 泌顆?？沙蕡A、卵圓、梨形及不規(guī)則形。這種形狀差異似與顆粒中5-HT的含量有關(guān)。含量少者多為圓形，嗜鉞性弱；含量多者呈不規(guī)則形和強嗜鉞性。5HT