1、Chapter 3 Glycolysis and catabolism of hexoses 糖酵解和己糖的分解代謝（糖代謝）第1頁(yè)，共86頁(yè)。3.1 糖代謝概述3.2 糖的消化、吸收和運(yùn)輸3.3 糖酵解途徑和已糖的分解代謝3.4 戊糖磷酸途徑第2頁(yè)，共86頁(yè)。3.1 糖代謝概述 糖的生理功能糖最主要的生理功能是提供能量。葡萄糖完全氧化為CO2和H2O，標(biāo)準(zhǔn)自由能為 2840KJ/mol（相當(dāng)于679kcal/mol）。糖是機(jī)體重要的碳源，糖代謝的中間產(chǎn)物（作為前體，precursor）可轉(zhuǎn)變成其他的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。第3頁(yè)，共86頁(yè)。糖是組成生物體組織結(jié)構(gòu)的重要成分之一。

2、例如，蛋白聚糖和糖蛋白構(gòu)成結(jié)締組織、軟骨和骨的基質(zhì)；糖蛋白和糖脂是細(xì)胞膜的構(gòu)成成分。糖還有其他的一些特殊功能：體內(nèi)有一些具有特殊生理功能的糖蛋白；糖的磷酸衍生物可以形成許多重要的生物活性物質(zhì)，如NAD+、FAD、 ATP等。第4頁(yè)，共86頁(yè)。血糖高等動(dòng)物糖代謝概況食物糖消 化葡萄糖吸收肝臟葡萄糖肝糖原合成分解乳酸糖異生血液肌糖原葡萄糖合成有氧氧化CO2+H2O+ATP糖酵解乳酸+ATP血乳酸肌肉轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)(大量)(少量)戊糖磷酸途徑糖醛酸途徑等第5頁(yè)，共86頁(yè)。3.2 糖的消化、吸收和運(yùn)輸 淀粉的消化-amylase-glucosidase-dextrinase第6頁(yè)，共86頁(yè)。二糖的消化

3、葡聚糖葡糖糖麥芽糖乳糖果糖蔗糖海藻糖第7頁(yè)，共86頁(yè)。乳糖不耐受綜合癥（Lactose intolerance syndrome） 有些成年人由于乳糖酶（Lactase deficiency）缺乏，在食用牛奶后乳糖不能在小腸內(nèi)完全消化吸收，進(jìn)入大腸后由細(xì)菌轉(zhuǎn)化為有害物質(zhì)，引起腹脹、腹瀉等癥狀。第8頁(yè)，共86頁(yè)。糖的吸收 糖的吸收是以單糖形式通過腸壁細(xì)胞吸收進(jìn)入血液的過程，吸收的部位是小腸上段。糖的運(yùn)輸 小腸內(nèi)主要是Na+ 單糖協(xié)同運(yùn)輸。由小腸上皮細(xì)胞進(jìn)入進(jìn)入血液通過促進(jìn)擴(kuò)散。（見物質(zhì)運(yùn)輸）第9頁(yè)，共86頁(yè)。Glucose transport in intestinal epithelial c

4、ells第10頁(yè)，共86頁(yè)。3.3 糖酵解和已糖的分解代謝 （Glycolysis and Catabolism of Hexoses) Glycolysis, from the Greek glykys meaning “sweet”, and lysis meaning “splitting”. 糖酵解途徑 最早被闡明的代謝途徑第11頁(yè)，共86頁(yè)。The Development of Biochemistry and the Delineation of Glycolysis Went Hand by Hand1897, Hans Buchner and Eduard Buchner (G

5、ermany), accidental observation : sucrose (as a preservative) was rapidly fermented into alcohol by cell-free yeast extract.The accepted view that fermentation is inextricably tied to living cells (i.e., the vitalistic dogma) was shaken and Biochemistry was born: Metabolism became chemistry!第12頁(yè)，共86

6、頁(yè)。1900s, Arthur Harden and William Young Pi is needed for yeast juice to ferment glucose, a hexose diphosphate (fructose 1,6-bisphosphate) was isolated.1900s, Arthur Harden and William Young (Great Britain) separated the yeast juice into two fractions: one heat-labile, nondialyzable zymase (enzymes)

7、 and the other heat-stable, dialyzable cozymase (metal ions, ATP, ADP, NAD+).第13頁(yè)，共86頁(yè)。 1910s-1930s, Gustav Embden and Otto Meyerhof (Germany), studied muscle and its extracts:Reconstructed all the transformation steps from glycogen to lactic acid in vitro; revealed that many reactions of lactic aci

8、d (muscle) and alcohol (yeast) fermentations were the same! Discovered that lactic acid is reconverted to carbohydrate in the presence of O2 (gluconeogenesis); observed that some phosphorylated compounds are energy-rich. (Glycolysis was also known as Embden-Meyerhof pathway , EMP). 第14頁(yè)，共86頁(yè)。 The wh

9、ole pathway of glycolysis (Glucose to pyruvate) was elucidated by the 1940s.第15頁(yè)，共86頁(yè)。第16頁(yè)，共86頁(yè)。第17頁(yè)，共86頁(yè)。第18頁(yè)，共86頁(yè)。3.3.1 糖酵解途徑糖酵解：葡萄糖分解為丙酮酸并伴隨著生成ATP的過程。存在于所有生物。在真核細(xì)胞中，其反應(yīng)部位在胞液中。 Glucose 2 Pyruvate2ATP第19頁(yè)，共86頁(yè)。糖酵解概況preparatory phasepayoff phaseReleases energy 三磷酸甘油醛1.3二磷酸甘油酸的異構(gòu)脂3磷酸甘油酸脂第20頁(yè)，共86頁(yè)。丙酮酸

10、的去向（fate of pyruvate） 第21頁(yè)，共86頁(yè)。 糖酵解反應(yīng)過程第22頁(yè)，共86頁(yè)。糖酵解反應(yīng)過程磷酸化作用第23頁(yè)，共86頁(yè)。 己糖激酶 Group transfer Irreversible in cells第24頁(yè)，共86頁(yè)。已糖激酶（hexokinase）的作用機(jī)制： ATP以Mg2+ATP復(fù)合物參與反應(yīng)。 Substrate-induced cleft closing is a general feature of most kinase. ( is also a striking example of the role of induced fit in enzym

11、e action.)酶誘導(dǎo)裂解第25頁(yè)，共86頁(yè)。GlucoseHexokinase誘導(dǎo)契合（induced fit）第26頁(yè)，共86頁(yè)。 己糖激酶存在于所有細(xì)胞，通?？梢粤姿峄咸烟?，也可以磷酸化果糖、甘露糖等。 己糖激酶是一種調(diào)節(jié)酶，ADP和反應(yīng)產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸是該酶的變構(gòu)抑制劑。 另一種己糖激酶同工酶葡萄糖激酶（glucokinase, or hexokinase D）是肝細(xì)胞所特有的。兩者的酶動(dòng)力學(xué)和調(diào)節(jié)特性不同。葡萄糖激酶對(duì)葡萄糖有特異活性，對(duì)于肝臟調(diào)節(jié)血糖具有重要意義。（糖酵解調(diào)節(jié)部分）第27頁(yè)，共86頁(yè)。 An aldoseAn ketose isomerization re

12、versible 磷酸己糖異構(gòu)酶醛糖酮糖第28頁(yè)，共86頁(yè)。 Group transfer Irreversible磷酸果糖激酶1 PFK-1第29頁(yè)，共86頁(yè)。這步反應(yīng)是酵解中的關(guān)鍵步驟（committed step）， PFK-1因此也稱之為限速酶。PFK-1是最復(fù)雜的一種調(diào)節(jié)酶。（見3.3.4）第30頁(yè)，共86頁(yè)。 aldol cleavage reversible 醛縮酶aldoseketoseDHAPGAP第31頁(yè)，共86頁(yè)。 isomerization reversible 磷酸丙糖異構(gòu)酶(TIM)第32頁(yè)，共86頁(yè)。葡萄糖C原子順序變化第33頁(yè)，共86頁(yè)。 redox and p

13、hosphorylation reversible high energy3-磷酸甘油醛脫氫酶第34頁(yè)，共86頁(yè)。Proposed mechanism of glyceraldehyde 3-P dehydrogenase第35頁(yè)，共86頁(yè)。Proposed mechanism of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase: The reaction proceeds through a thioester intermediate, which allows the oxidation of glyceraldehyde to be coupled

14、to the phosphorylation of 3-phosphoglycerate.第36頁(yè)，共86頁(yè)。Iodoacetate（碘乙酸） as an inhibitor of glyceraldehyde 3-P dehydrogenase第37頁(yè)，共86頁(yè)。 Group transfer reversibleThe first substrate-level phosphorylation step!磷酸甘油酸激酶第38頁(yè)，共86頁(yè)。 isomerization reversible 磷酸甘油酸變位酶 第39頁(yè)，共86頁(yè)。Proposed mechanism of phosphogly

15、cerate mutase第40頁(yè)，共86頁(yè)。 dehydration reversible烯醇化酶 G 0 61.9 kJ/mol G 0 17.6 kJ/molhigh energylow energy第41頁(yè)，共86頁(yè)。 Group transfer irreversible 丙酮酸激酶The second substrate-level phosphorylation step!第42頁(yè)，共86頁(yè)。糖酵解小結(jié)preparatory phasepayoff phase hexokinasephospho-fructokinase-1pyruvate kinase2X第43頁(yè)，共86頁(yè)。糖

16、酵解小結(jié)：反應(yīng)可分為兩個(gè)階段，凈獲能量2ATP和2NADH。共10步反應(yīng)，其中3步為不可逆反應(yīng)，同時(shí)也是代謝途徑的三個(gè)調(diào)控點(diǎn)。所有中間物都以磷酸化合物形式實(shí)現(xiàn)。 Q: 意義是什么？ 捕獲底物; 酶的信號(hào)作用; 能量?jī)?chǔ)存等。第44頁(yè)，共86頁(yè)。丙酮酸繼續(xù)反應(yīng)的目的:維持氧化還原的平衡(redox balance)。3.3.2 發(fā)酵（fermentation）第45頁(yè)，共86頁(yè)。3.3.2.1 乳酸發(fā)酵（lactate fermentation） 在一些微生物和高等生物中，無(wú)氧條件下，丙酮酸在乳酸脫氫酶的催化下還原為乳酸。第46頁(yè)，共86頁(yè)。Lactate fermentation乳酸脫氫酶 LD

17、H第47頁(yè)，共86頁(yè)。高等動(dòng)物糖酵解乳酸發(fā)酵途徑的生理意義：缺氧條件下迅速為生命活動(dòng)提供能量的途徑，尤其對(duì)肌肉收縮更為重要。是機(jī)體某些組織獲能或主要獲能的方式，如視網(wǎng)膜、神經(jīng)、癌組織等。成熟紅細(xì)胞幾乎完全依賴糖酵解供應(yīng)能量。乳酸的利用：可通過乳酸循環(huán)（Cori cycle）在肝臟經(jīng)糖異生途徑轉(zhuǎn)化為糖。（見糖異生）第48頁(yè)，共86頁(yè)。How to make cheese or yogurt?第49頁(yè)，共86頁(yè)。同工酶（Isozymes） 催化同一反應(yīng)的不同蛋白質(zhì)（酶） 同工酶具有相似的氨基酸序列，可存在于同一組織，甚至同一細(xì)胞，但它們?cè)诿竸?dòng)力學(xué)、調(diào)控活性、輔助因子、細(xì)胞分布等方面可能會(huì)有所差異。

18、第50頁(yè)，共86頁(yè)。 乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase, LDH） LDH是由兩種肽鏈A和B按不同比例組成的四聚體。五種同工酶（A4，A3B，A2B2，AB3，B4）分別存在于不同的組織，如A4存在于骨骼肌細(xì)胞中， B4存在于心肌細(xì)胞中。五種同工酶的酶活性有差異，如A4易于與丙酮酸結(jié)合，把丙酮酸還原為乳酸，而B4易于把乳酸氧化為丙酮酸。第51頁(yè)，共86頁(yè)。同工酶在代謝調(diào)節(jié)中的調(diào)節(jié)方式：在不同的組織器官表現(xiàn)不同的代謝作用。在同一細(xì)胞不同位置代謝作用不同。在不同的發(fā)育階段或不同的生理狀態(tài)，由不同的同工酶起作用。不同的同工酶對(duì)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)反應(yīng)不同。第52頁(yè)，共86頁(yè)。3.

19、3.2.2 乙醇發(fā)酵（ethanol fermentation） 一些酵母和其它微生物在無(wú)氧條件下，丙酮酸先后經(jīng)丙酮酸脫羧酶和乙醇脫氫酶的催化作用，脫羧還原為乙醇。（脊椎動(dòng)物缺乏丙酮酸脫羧酶）第53頁(yè)，共86頁(yè)。Present only in those alcohol fermentativeorganismsPresent in many organisms including human丙酮酸脫羧酶乙醇脫氫酶第54頁(yè)，共86頁(yè)。Thiamine pyrophosphate (TPP，焦磷酸硫胺素) contains a reactive thiazole ring（噻唑環(huán)） where

20、a carbanion（碳負(fù)離子） can be formed.Dissociable protonReactive carbon atom第55頁(yè)，共86頁(yè)。丙酮酸脫羧酶的脫羧機(jī)制羥乙基TPP第56頁(yè)，共86頁(yè)。丙酮酸脫氫酶 -酮戊二酸脫氫酶Pentose phosphate pathwayTPP是活化?；妮d體, 易于把酰基轉(zhuǎn)移給其他分子。丙酮酸脫羧酶轉(zhuǎn)酮酶乙酰乳酸合成酶第57頁(yè)，共86頁(yè)。How to make beer?珠江啤酒發(fā)酵罐群 第58頁(yè)，共86頁(yè)。Confusing phrases:Glycolysis 酵解Fermentation 發(fā)酵第59頁(yè)，共86頁(yè)。3.3.3 其它單

21、糖進(jìn)入酵解的途徑 （Feeder pathways for glycolysis） 其他單糖可通過轉(zhuǎn)化為糖酵解中間物進(jìn)入糖酵解途徑。第60頁(yè)，共86頁(yè)。Galactosemia半乳糖血癥第61頁(yè)，共86頁(yè)。3.3.4 糖酵解途徑的調(diào)節(jié)磷酸果糖激酶-1（phosphofructokinase-1, PFK-1） 糖酵解途徑最重要的調(diào)控點(diǎn)第62頁(yè)，共86頁(yè)。F-2,6-BP，是1980年發(fā)現(xiàn)的PFK-1最強(qiáng)的變構(gòu)激活劑。 F-2,6-BP通過增加PFK-1與F-6-P的親和力以及減少ATP的抑制作用來(lái)激活PFK-1的。 F-2,6-BP的水平受到PFK-2和 FBPase-2的調(diào)節(jié)。PFK-2和

22、FBPase-2是位于同一條肽鏈上，屬雙功能酶，它們的活性受胰高血糖素通過磷酸化調(diào)節(jié)。第63頁(yè)，共86頁(yè)。Regulation of the level of F-2,6-BP第64頁(yè)，共86頁(yè)。Domain structure of the bifunctional enzyme phospho-fructokinase 2第65頁(yè)，共86頁(yè)。丙酮酸激酶（pyruvate kinase）變構(gòu)抑制劑：ATP、丙氨酸（肝）變構(gòu)激活劑：果糖-1,6-雙磷酸第66頁(yè)，共86頁(yè)。己糖激酶、葡萄糖激酶 （hexokinase, glucokinase） 己糖激酶 變構(gòu)抑制劑：葡萄糖-6-磷酸 萄萄糖激酶

23、（肝特異） 葡萄糖激酶對(duì)葡萄糖的親和力比已糖激酶低100倍，不受葡萄糖-6-磷酸的影響。它的作用是，當(dāng)血糖水平高時(shí)，迅速進(jìn)入肝細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸用于糖原合成，以維持血糖水平穩(wěn)定。它的變構(gòu)抑制劑：長(zhǎng)鏈脂酰CoA。第67頁(yè)，共86頁(yè)。3.3.5 癌癥與糖酵解 （Cancer and glycolysis）Q:腫瘤組織糖酵解速度比正常組織快還是慢?為什么?第68頁(yè)，共86頁(yè)。A: 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度快，超過血管的生成，使腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，葡萄糖通過糖酵解途徑供應(yīng)能量，因而，葡萄糖的消耗和酵解速度比正常組織大大增加。可以說(shuō)，腫瘤細(xì)胞酵解速度的加快是對(duì)缺氧環(huán)境的一種適應(yīng)。第69頁(yè)，共8

24、6頁(yè)。VEGF第70頁(yè)，共86頁(yè)。3.3.6 糖酵解與進(jìn)化 （Glycolysis and evolution） 糖酵解途徑被認(rèn)為是生物最古老最原始獲取能量的一種方式。在進(jìn)化過程中，大多數(shù)較高等生物，雖然進(jìn)化為利用有氧條件進(jìn)行生物氧化獲取大量的自由能，但仍保留了這種原始方式。糖酵解的十步反應(yīng)，不但成為生物體共同經(jīng)歷的葡萄糖的分解代謝前期途徑，以及供氧不足時(shí)的供能途徑，而且在哺乳動(dòng)物一些組織細(xì)胞中，葡萄糖酵解途徑是唯一的供能途徑。第71頁(yè)，共86頁(yè)。3.4 戊糖磷酸途徑 （Pentose phosohate pathway）概念 以葡萄糖-6-磷酸開始，在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶催化下形成6-磷酸

25、葡萄糖酸，進(jìn)而代謝生成磷酸戊糖作為中間代謝產(chǎn)物，故將此過程稱為戊糖磷酸途徑。生理意義 產(chǎn)生NADPH和核糖-5-磷酸。也是植物光合作用從CO2合成葡萄糖的部分途徑。第72頁(yè)，共86頁(yè)。NADPH的主要功能作為供氫體參與體內(nèi)多種生物合成反應(yīng)是谷胱甘肽還原酶的輔酶參加肝臟生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)參與體內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在吞噬細(xì)菌后產(chǎn)生超氧陰離子的反應(yīng)，有殺菌作用。第73頁(yè)，共86頁(yè)。主要反應(yīng)部位 肝臟、脂肪組織、泌乳期乳腺、腎上腺皮質(zhì)、骨髓、紅細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等。反應(yīng)過程可分為氧化階段和非氧化兩個(gè)階段。氧化階段的意義是產(chǎn)生NADPH和核糖-5-磷酸。非氧化階段的意義是從5C糖再生6C糖，把戊糖磷酸途徑

26、和糖酵解途徑連接起來(lái)，使產(chǎn)物可根據(jù)需求進(jìn)行調(diào)節(jié)。第74頁(yè)，共86頁(yè)。磷酸戊糖途徑的氧化反應(yīng)第75頁(yè)，共86頁(yè)。磷酸戊糖途徑的非氧化反應(yīng)差向酶轉(zhuǎn)酮酶轉(zhuǎn)醛酶核糖-5-磷酸木酮糖-5-磷酸甘油醛-3-磷酸景天酮糖-7-磷酸赤蘚糖-4-磷酸果糖-6-磷酸木酮糖-5-磷酸第76頁(yè)，共86頁(yè)。Regeneration of 6-C Glucose 6-P from 5-C Ribose 5-P第77頁(yè)，共86頁(yè)。磷酸戊糖途徑的調(diào)節(jié) 氧化階段：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）是限速酶。NAPDH反饋抑制酶的活性。 非氧化階段：受控于底物濃度。第78頁(yè)，共86頁(yè)。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency）簡(jiǎn)稱G6PD缺乏癥，又稱蠶豆病。是一種