1、毒理學基礎(chǔ)Dept. of Health ToxicologySchool of Public Health Guangxi Medical UniversityYueming JIANG M.D., P.D.第1頁，共73頁。 第一部分 毒理學原理 第一章 緒論 第一節(jié) 毒理學概述一、描述毒理學二、機制毒理學三、管理毒理學四、毒理學科學與藝術(shù)第2頁，共73頁。第二節(jié) 毒理學簡史一、古代與中世紀毒理學二、啟蒙時代毒理學三、現(xiàn)代毒理學第3頁，共73頁。第三節(jié) 毒理學展望一、從高度綜合到高度分化二、從整體動物實驗到替代實驗三、從閾劑量到基準劑量四、從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系五、從傳統(tǒng)毒理學到系統(tǒng)毒理

2、學六、從危險度評定到危險度管理第4頁，共73頁。毒理學與藥理學的異同點毒理學最先是從藥理學發(fā)展而來。毒理學接觸相毒物動力相毒作用相藥理學藥劑相藥物動力相藥效相第5頁，共73頁。 第二章 毒理學基本概念 第一節(jié) 毒性和毒效應(yīng)一、外源化學物和毒性 幾個基本概念： 毒理學，外源化學物，毒性，中毒，毒物 毒物的分類：9大類第6頁，共73頁。第二章 毒理學基本概念 第一節(jié) 毒性和毒效應(yīng)二、損害作用與非損害作用 1. 損害作用：是指影響機體行為的生物化學改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反 應(yīng)能力。 2. 非損害作用第7頁，共73頁。第二節(jié) 外源化學物作用于 人體的毒效應(yīng)譜一、毒效應(yīng)譜二、

3、毒作用分類 速發(fā)性或遲發(fā)性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)第8頁，共73頁。第二節(jié) 外源化學物作用于 人體的毒效應(yīng)譜三、選擇性毒性、靶器官和高危人群四、生物學標志 暴露生物學標志 效應(yīng)生物學標志 易感生物學標志第9頁，共73頁。第三節(jié) 劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量-反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線四、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線五、毒物興奮效應(yīng)六、時間因素第10頁，共73頁。第四節(jié) 毒理學的研究方法體內(nèi)試驗體外試驗人體觀察流行病學調(diào)查第11頁，共73頁。第五節(jié) 毒性參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值 1 致死劑量或濃度 a 絕對致死

4、劑量或濃度 b 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50,或LC50) c 最小致死劑量或濃度 d 最大非致死劑量或濃度 2 觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）第12頁，共73頁。一、毒性參數(shù)和安全限值 3 未觀察到有害作用水平（NOAEL） 4 觀察到作用的最低水平(LOEL) 5 未觀察到作用水平(NOEL) 6 閾值 7 安全限值二 、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較 （一）比較劑量-反應(yīng)關(guān)系 （二）藥物的治療指數(shù)和安全范圍 （三）安全范圍和暴露范圍 （四）強度和效能第13頁，共73頁。第三章 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化第一節(jié) 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運 一 生物膜與生物轉(zhuǎn)運 1 被動轉(zhuǎn)運 a 簡單

5、擴散 b 濾過 2 特殊轉(zhuǎn)運 a 主動轉(zhuǎn)運 b 易化擴散 c 膜動轉(zhuǎn)運：吞噬和胞飲作用，胞吐作用第14頁，共73頁。第一節(jié) 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運二 吸收 經(jīng)胃腸道吸收 經(jīng)呼吸道吸收 經(jīng)皮膚吸收 經(jīng)其他途徑吸收（如靜脈、腹腔、皮下、肌肉 ）第15頁，共73頁。第一節(jié) 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運三 分布 1 外源化學物在組織器官中的貯存（如血漿蛋 白、 肝臟、腎臟、脂肪組織、骨骼） 2 特殊屏障（血腦屏障、胎盤屏障）四 排泄 1 經(jīng)腎臟排泄 2 經(jīng)糞便排泄 3 經(jīng)肺排泄 4 其他途徑排泄第16頁，共73頁。第二節(jié) 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化酶生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng) 氧

6、化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 第17頁，共73頁。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 葡萄糖醛酸結(jié)合 硫酸結(jié)合 谷胱甘肽結(jié)合 甲基化反應(yīng) 乙?；磻?yīng) 氨基酸結(jié)合影響外源化學物生物轉(zhuǎn)化的某些因素 毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性 毒物代謝酶的抑制和激活第18頁，共73頁。第三節(jié) 毒物動力學經(jīng)典毒物動力學基本概念： 速率類型 、 房室類型 房室模型和時-量曲線 基本參數(shù)： 表觀分布容積( Vd) 消除速率常數(shù)( Ke) 曲線下面積 (AUC) 半減期 (t1/2) 清除率 (CL) 生物利用度 (F)生理毒物動力學模型第19頁，共73頁。第四章 毒作用機制第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官 一 從接觸部位進

7、入血液循環(huán) （一）毒物的吸收 （二）毒物進入體循環(huán)前的清除 二 從血液循環(huán)進入靶部位 （一）促進毒物分布到靶部位的機制 1 毛細血管內(nèi)皮的多孔性 2 專一化的膜轉(zhuǎn)運 3 細胞器內(nèi)的積蓄 4 可逆性細胞內(nèi)結(jié)合 第20頁，共73頁。第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官 二 從血液循環(huán)進入靶部位 （二）妨礙毒物分布到靶部位的機制 1 血漿蛋白結(jié)合 2 專一化屏障 3 貯存部位的分布 4 與細胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合 5 從細胞中排出 （三）排泄與重吸收 1 排泄 2 重吸收第21頁，共73頁。第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官三 增毒與解毒 （一） 終毒物的形成 1 終毒物的概念 2 終毒物的分類（4類） 親

8、電子劑 自由基 親核物 活性氧化還原反應(yīng)物第22頁，共73頁。第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官三 增毒與解毒 （二） 解毒作用 1 解毒的概念 2 分類 無功能基團毒物的解毒 核物的解毒 親電子劑的解毒 自由基的解毒蛋白質(zhì)毒素的解毒 3 解毒失敗的原因 解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn) 解毒過程有時產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物第23頁，共73頁。第二節(jié) 靶分子的反應(yīng)反應(yīng)的類型 非共價結(jié)合 共價結(jié)合 去氫反應(yīng) 電子轉(zhuǎn)移 酶促反應(yīng)毒物對靶分子的影響 靶分子的功能失調(diào) 靶分子的結(jié)構(gòu)破壞第24頁，共73頁。第三節(jié) 細胞調(diào)節(jié)功能障礙毒物引起細胞調(diào)節(jié)功能障礙 （一）基因表達調(diào)節(jié)異常 1 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

9、障礙 2 信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)障礙 3 細胞外信號產(chǎn)生的調(diào)節(jié)障礙 （二）細胞瞬息活動的調(diào)節(jié)障礙 1 電可興奮細胞的調(diào)節(jié)障礙 2 其他細胞活動的調(diào)節(jié)障礙毒物引起細胞維持功能障礙 （一）細胞內(nèi)部維持的損害 （二）細胞外部維持的損害第25頁，共73頁。第四節(jié) 修復障礙損傷修復機制 （一） 分子修復 （二） 細胞修復 （三） 組織修復修復障礙及其引起的毒作用 （一） 修復障礙 （二） 修復障礙引起的毒性 1 炎癥 2 壞死 3 纖維化 4 致癌作用第26頁，共73頁。第五章 毒作用影響因素 第一節(jié) 化學物因素第二節(jié) 機體因素第三節(jié) 環(huán)境因素第四節(jié) 化學物的的聯(lián)合作用 第27頁，共73頁。第一節(jié) 化學物因素一

10、化學結(jié)構(gòu) （一）取代基不同毒性不同 （二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響 （三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響第28頁，共73頁。二 理化性質(zhì) （一）脂/水分配系數(shù) （二）大小 （三）揮發(fā)性 （四）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù) （五）比重 （六）電離度和荷電性第29頁，共73頁。第二節(jié) 機體因素一 物種、品系及個體的遺傳學差異 （一）解剖、生理的差異 （二）代謝的差異 （三）修復能力的個體差異第30頁，共73頁。二 宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響 （一）健康狀況 （二）年齡 （三）性別 （四）營養(yǎng)條件第31頁，共73頁。第三節(jié) 環(huán)境因素一 氣象條件二 季節(jié)或晝夜節(jié)律三 動物籠養(yǎng)形式四 外源化學物的接觸

11、特征和賦形劑 （一）接觸途徑 （二）接觸持續(xù)時間 （三）接觸頻率 （四）溶劑或助溶劑第32頁，共73頁。第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用一 非交互作用 （一）相加作用 （二）獨立作用二 交互作用 （一）協(xié)同作用 （二）加強作用 （三）拮抗作用第33頁，共73頁。第十二章 血液毒理學 第一節(jié) 外源化學物對血液的損害作用 造血作用 血液毒性第34頁，共73頁。第二節(jié) 紅細胞毒理學 對紅細胞生成的影響 對血紅蛋白呼吸功能的影響 對紅細胞存活期的影響第35頁，共73頁。第三節(jié) 白細胞毒理學對粒細胞生成的影響對粒細胞功能的影響中毒性白血病第36頁，共73頁。第四節(jié) 血小板及凝血毒理學 對血小板生成的影響對血小板

12、功能的影響對凝血功能的影響第37頁，共73頁。第五節(jié) 血液毒理學研究方法動物模型與血液檢測體外骨髓實驗及應(yīng)用第38頁，共73頁。第十三章 免疫毒理學第一節(jié) 免疫生物學基礎(chǔ)概述免疫系統(tǒng)的組成及其功能免疫應(yīng)答過程及其病理反應(yīng)第39頁，共73頁。第二節(jié) 免疫毒性作用及其機制免疫抑制超敏反應(yīng)自身免疫第40頁，共73頁。第三節(jié) 免疫毒性作用的試驗方法與評價檢測方案檢測方法評價第41頁，共73頁。第十四章 生殖毒理學第一節(jié) 概述生殖毒理學環(huán)境內(nèi)分泌干擾物生殖危害第42頁，共73頁。第二節(jié) 外源化學物對雄性生殖能力的損害作用與機制下丘腦-垂體-睪丸軸支持細胞間質(zhì)細胞成熟精子第43頁，共73頁。第三節(jié) 外源化

13、學物對雌性生殖能力 的損害作用與機制下丘腦-垂體-卵巢軸卵泡發(fā)育卵母細胞第44頁，共73頁。第四節(jié) 外源化學物對生殖能力影響的檢測與評價雄性生殖能力檢測與評價雌性生殖能力檢測與評價生殖能力綜合評價第45頁，共73頁。第十五章 神經(jīng)和行為毒理學 第一節(jié) 概述人類最早認識的神經(jīng)系統(tǒng)毒物主要是動植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。環(huán)境化學物引起的TOCP中毒 10萬人患周圍神經(jīng)?。?930年北美洲）。神經(jīng)毒理學是研究外源化學物對神經(jīng)系統(tǒng)各部分所引起的結(jié)構(gòu)和功能損害作用的一門學科。神經(jīng)行為毒理學第46頁，共73頁。第二節(jié) 神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應(yīng)神經(jīng)毒物及分類（按理化性質(zhì)、用途及靶器官分類）神經(jīng)系

14、統(tǒng)對外源化學物的毒性反應(yīng) 1. 結(jié)構(gòu)改變：缺氧性損害、毒物特異性損害 2. 功能改變 3. 行為改變 第47頁，共73頁。神經(jīng)毒性作用特點：1. 神經(jīng)毒性隨年齡不同而異；2. 神經(jīng)系統(tǒng)的損傷持續(xù)存在；3. 神經(jīng)細胞損傷的緩沖作用；4. 進行性的神經(jīng)毒性反應(yīng)；5. 神經(jīng)系統(tǒng)對不同劑量藥物的不同反應(yīng)；6. 化學物質(zhì)聯(lián)合接觸的相互作用。第48頁，共73頁。第三節(jié) 神經(jīng)毒性作用機制神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性通道與神經(jīng)毒性受體信號轉(zhuǎn)導與神經(jīng)毒性神經(jīng)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)毒性細胞骨架與神經(jīng)毒性第49頁，共73頁。第四節(jié) 神經(jīng)和行為毒理學研究方法與評價一、動物神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型 1. 帕金森病 2. 遲發(fā)性神經(jīng)病第50頁，共

15、73頁。二、學習和記憶功能測試（一）人體試驗：數(shù)字廣度、指向記憶、聯(lián)想 學習、數(shù)字譯碼、視覺保留、圖象自由 記憶、無意義圖形再認、人像特點聯(lián)系 回憶（二）動物試驗：小鼠Y型迷宮實驗；小鼠跳 臺實驗；小鼠避暗實驗；大鼠穿梭箱實 驗（雙向回避實驗）；小鼠水迷宮實驗 第51頁，共73頁。三、感覺運動功能測試（一）人體試驗 1. 手提轉(zhuǎn)速度試驗；2. 目標瞄準追擊試驗；3. 簡單反應(yīng)時間試驗。（二）動物試驗 1. 活動度測定；2. 運動協(xié)調(diào)功能測試（轉(zhuǎn)棒、游泳耐力、倒掛網(wǎng)格、后肢撐力實驗）；3. 痛覺測定。第52頁，共73頁。第十六章 呼吸毒理學第一節(jié) 概述呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能呼吸系統(tǒng)毒物第53頁，共

16、73頁。第二節(jié) 呼吸系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應(yīng)急性損害變態(tài)反應(yīng)慢性損害肺損傷的適應(yīng)第54頁，共73頁。第三節(jié) 肺損傷機制肺血管內(nèi)皮細胞和上皮細胞損傷巨噬細胞損傷肺表面活性物質(zhì)破壞細胞因子在肺損傷中的作用第55頁，共73頁。第四節(jié) 呼吸毒理學研究方法整體試驗支氣管肺泡灌洗體外試驗第56頁，共73頁。第十七章 肝臟毒理學第一節(jié) 肝臟作為毒作用靶器官肝臟作為靶器官的原因常見的肝毒物第57頁，共73頁。第二章 肝對外源化學物的毒性反應(yīng)與機制肝細胞死亡脂肪變性膽汁淤積肝竇狀隙損害肝纖維化與肝硬化肝癌變第58頁，共73頁。第三節(jié) 肝損害所致的生物功能障礙物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙第59頁，共73

17、頁。第四節(jié) 化學性肝損傷的檢測與評價 肝損傷的體內(nèi)試驗評價肝損傷的體外試驗評價第60頁，共73頁。第十八章 腎臟毒理學第一節(jié) 概述腎臟那個是毒物的重要靶器官引起腎毒性的化學物腎臟對毒物的易感性第61頁，共73頁。第二節(jié) 腎臟結(jié)構(gòu)與功能的生物學基礎(chǔ)腎小球的濾過功能腎臟吸收和分泌逆流放大系統(tǒng)和尿液濃縮機制腎臟中外源化學物的生物轉(zhuǎn)化第62頁，共73頁。第三節(jié) 中毒性腎損傷的部位與類型腎小球損傷腎近曲小管損傷亨利氏襻，遠曲小管及集合管損傷腎臟疾病分類第63頁，共73頁。第四節(jié) 腎臟的毒性作用機制細胞死亡活性中間代謝產(chǎn)物細胞容積和離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)細胞骨架和細胞極性鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài)第64頁，共73頁。第五節(jié) 腎損害的檢測和評價整體實驗離體試驗第65頁，共73頁。第六節(jié) 幾種常見的腎性毒物汞鎘氯仿四氟乙烯溴化苯第66頁，共73頁。第十九章 心血管毒理學 第一節(jié) 概述心血管毒理學概念心血管毒性效應(yīng)心血管疾病第67頁，共73頁。第二節(jié) 心血管毒物的毒性效應(yīng)心血管毒物的來源及種類心血管毒物對心臟的毒性作用心