1、.：.；心房顫抖引起心房電重構(gòu)機制的分子生物學(xué)研討進展摘要 心房顫抖AF引起的心房電重構(gòu)與離子通道、銜接蛋白和血管緊張素及其受體的變化有關(guān)。本文旨在討論AF引起電重構(gòu)的離子通道、銜接蛋白和血管緊張素及其受體變化的分子生物學(xué)根底。關(guān)鍵詞 心房顫抖 電重構(gòu) 離子通道 銜接蛋白 血管緊張素 分子生物學(xué) 心房顫抖AF是心律失常領(lǐng)域的研討熱點，寬廣心電生理專家及臨床心臟科醫(yī)生對其發(fā)活力制、臨床特點及治療進展了積極討論，獲得較多可貴的資料。近年來的研討發(fā)現(xiàn)，AF及快速心房起搏能引起心房電生理功能的改動，促使AF的發(fā)生和維持，這種景象稱為心房電重構(gòu)，現(xiàn)將其發(fā)生的分子生物學(xué)機制的近期資料綜述如下:1、 AF或

2、快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)： 對AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)有較多的研討資料。Morillo等1經(jīng)過動物實驗發(fā)現(xiàn)，以400次/分的頻率起搏心房能引起繼續(xù)AF，且AF引起的快速心房激動是AF引起心房電重構(gòu)的根底。隨后許多學(xué)者經(jīng)過快速起搏心房的方法建立實驗?zāi)Ｐ停瑏硌杏懣焖倨鸩鶎?dǎo)致的心房電生理的變化，即心房電重構(gòu)的特點。部分研討證明2，3，AF能降低心房的有效不應(yīng)期AERP，AF發(fā)生數(shù)分鐘AERP就會降低，但AERP的降低需繼續(xù)數(shù)天致數(shù)周才恢復(fù)正常。根據(jù)Janse提出的多子波實際4 ，AF的發(fā)生并維持是由多個子波共存于心房，這些子波圍繞著處于不應(yīng)期的肌束或肌小島激動，每一個子波在播散過程中

3、能夠消逝、分裂或與臨近的子波交融，從而使整個心房激動與收縮處于紊亂形狀，所以發(fā)生AF。同時發(fā)現(xiàn)，AF的發(fā)生與維持與子波的數(shù)目有關(guān)，即在AF發(fā)生的心房中，其AF的發(fā)生與維持的根底是心房能包容至少4-6個折返子波，否那么AF不能發(fā)生或即使發(fā)生亦極易自行終止，而心房所能包容的子波愈多AF亦愈易發(fā)生及維持。AF波長等于AERP乘以傳導(dǎo)速度，所以AERP的縮短導(dǎo)致AF波長縮短，這樣心房內(nèi)所能包容的子波數(shù)目增多，AF更容易構(gòu)成和維持。 2、AF引起心房電重構(gòu)機制的離子通道的分子生物學(xué)根底2.1 AF的鉀電流變化的分子生物學(xué)根底鉀離子通道是廣泛存在、種類繁多、非常復(fù)雜的一類離子通道。在人心房肌存在的主要有瞬

4、時外向鉀電流Ito和繼續(xù)外向鉀電流Iksus及ATP依賴鉀電流ATP-dependent K+ current。瞬時外向鉀電流是動作電位復(fù)極早期出現(xiàn)的外向電流，分為兩類：Ito1是復(fù)極1期的離子流，Ito2是依賴于肌漿網(wǎng)的Ca離子流。而在人心房肌細胞起主要作用的是Ito1。大量研討證明AF的發(fā)生與心房有效不應(yīng)期的縮短是密不可分的5，6。從實際上講，心房肌細胞復(fù)極相外向電流的添加才干導(dǎo)致AERP縮短。但周等人7發(fā)現(xiàn)AF患者心房肌細胞外向鉀電流的兩個主要成分Ito和Iksus在不同去極化電壓下均較竇性心律患者明顯減小。Van wagner等8亦發(fā)現(xiàn)慢性AF患者左、右心耳Ito的電流密度較竇性心律患

5、者減少。這一矛盾結(jié)果能否有其根據(jù)呢？許等人9對AF患者Ito電重構(gòu)的分子生物學(xué)根底進展了研討，他們運用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反響RT-PCR、免疫組化和免疫電鏡方法檢測竇性心律、陣發(fā)性AF、慢性AF患者右心耳組織電壓依賴性kv4.3鉀通道亞基基因和蛋白進展半定量分析。發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF及慢性AF的kv4.3mRNA及蛋白的表達程度明顯低于竇律組。而人類Ito1的主要編碼基因是kv4.3，所以kv4.3mRNA及蛋白的表達程度明顯降低較好的解釋了AF電重構(gòu)所導(dǎo)致的Ito1電流密度減少。那么，怎樣解釋kv4.3mRNA及蛋白的表達程度明顯降低與不應(yīng)期縮短這一矛盾關(guān)系呢？Brudel等10以為AF時kv4.3

6、鉀通道基因和蛋白表達下調(diào)是機體細胞阻止心房肌電重構(gòu)AERP縮短而引發(fā)的本身順應(yīng)結(jié)果，是一被動過程。也就是說，心房肌電重構(gòu)AERP縮短經(jīng)過某種機制觸發(fā)Ito1電流變化，以阻止AERP的縮短，詳細機制目前仍不清楚。等1發(fā)現(xiàn)，快速起搏犬的心房7小時后可見心房肌線粒體腫脹和肌漿網(wǎng)破裂，這是細胞內(nèi)鈣超負荷的特征性改動。Leistad等11發(fā)現(xiàn)急性AF的細胞內(nèi)鈣離子的含量添加1倍。Ausma等12研討發(fā)現(xiàn)山羊AF模型的心房肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的鈣明顯增多。細胞內(nèi)鈣離子的過載導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少，心房復(fù)極的平臺期縮短或消逝，所以心房復(fù)極時間及AERP亦縮短。目前的研討資料闡明13，雖然AF時心房電重構(gòu)導(dǎo)致It

7、o1及L型鈣電流的減弱，但真正引起AERP縮短的是L型鈣電流的減弱，導(dǎo)致動作電位時程的2相平臺期消逝。對于鈣離子通道電重構(gòu)的分子生物學(xué)根底，張等人14采用RT-PCR法檢測風濕性心臟病伴陣發(fā)性AF、慢性AF6個月和慢性AF6個月患者心房肌L-型電壓依賴鈣通道1c亞基的mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)L-型電壓依賴鈣通道1c亞基的mRNA在陣發(fā)性AF、慢性AF6個月和慢性AF6個月患者心房肌上的表達均有不同程度的下降，尤其以AF6個月患者心房肌上的mRNA下降最顯著。Lai等15研討發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF6個月患者心房肌上L-型電壓依賴鈣通道1c亞基的mRNA表達無明顯變化，而慢性AF6個月患者心房肌上的

8、表達L-型電壓依賴鈣通道1c亞基的mRNA表達顯著下降。因此以為，慢性AF6個月患者心房肌上的表達L-型電壓依賴鈣通道心房顫抖引起心房電重構(gòu)機制的分子生物學(xué)研討進展1c亞基的mRNA表達顯著下降是IcaL重構(gòu)的分子根底。而陣發(fā)性AF和慢性AF6個月患者心房肌IcaL下降不是源于鈣通道基因的轉(zhuǎn)錄程度下降，能夠與轉(zhuǎn)錄后調(diào)理異常和/或蛋白降解系統(tǒng)的激活有關(guān)，亦能夠與L-型鈣通道的電化學(xué)特性的變化有關(guān)。 2.3 鈉電流變化的分子生物學(xué)根底鈉電流是普通心肌細胞的快速除極電流，也是心房肌細胞的快速除極電流。AF的發(fā)生與顫抖波的波長的長短有親密關(guān)系，而波長是由傳導(dǎo)速度和心房的不應(yīng)期決議的。除極電流的大小是影

9、響傳導(dǎo)速度的一個重要要素，終究鈉電流在AF的發(fā)生起何種角色呢？Wijffels5研討發(fā)現(xiàn)，心房快速起搏后心房傳導(dǎo)速度明顯減慢，且單個心房肌細胞的鈉電流減弱。而Yue16的研討亦得到類似結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)編碼鈉電流的基因及其通道蛋白的表達明顯降低，且編碼鈉電流基因及其通道蛋白的表達降低與鈉電流減弱相平行，所以他以為AF后的鈉電流減弱是通道數(shù)量降低所致。而張等人14的研討同前述研討結(jié)果不一致，他們發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF、慢性AF6個月和慢性AF6個月患者心房肌上編碼鈉通道的基因與竇性心律相比沒有明顯差別。Brudel亦有一樣報道，他發(fā)現(xiàn)編碼鈉通道的基因在陣發(fā)性AF和繼續(xù)性AF患者的表達沒改動。許多臨床研討闡明

10、，AF患者復(fù)律后房內(nèi)傳導(dǎo)速度與竇性心律相比無明顯改動，短陣心房快速刺激前后房內(nèi)和房間傳導(dǎo)速度無明顯改動。Bosch等17對AF患者的心房肌細胞鈉電流進展記錄，亦沒發(fā)現(xiàn)有鈉離子流的減弱。3、 AF時心房銜接蛋白Cx的變化存在心肌細胞間的間隙銜接不僅是細胞間的銜接方式，而且還是心肌細胞間電信號快速傳導(dǎo)的低電阻通道，它確保了心肌電機械活動的同步進展。AF過程中心房肌細胞之間及心房肌細胞與心肌間質(zhì)之間的改動，必然會導(dǎo)致間隙銜接的變化。間隙銜接是由位于相鄰細胞膜上一對六聚體相互以非共價鍵巧合而成，每個六聚體就是6個心房銜接蛋白Cx，呈六邊形，整齊嚴密陳列，中央構(gòu)成直徑親水通道。普通心肌細胞的間隙銜接有4

11、種Cx：Cx43、Cx40、Cx45、Cx37，其中Cx40和Cx43在心房肌間隙銜接中所占的比例較大，尤以Cx40所占最多。AF過程中導(dǎo)致間隙銜接變化，那么Cx有什么變化呢？伍等人18對風濕性心臟病AF患者心房肌細胞Cx40和Cx43的變化進展了研討，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF心房組織的Cx40的mRNA程度顯著高于竇性心律組，而慢性AF心房組織的Cx40的mRNA程度顯著高于陣發(fā)性AF；陣發(fā)性AF和慢性AF心房組織的Cx43的mRNA程度與竇性心律組之間無明顯差別。Dupont等19亦有類似發(fā)現(xiàn)，他們研討了冠脈旁路移植術(shù)后發(fā)生AF患者心房肌Cx的變化，結(jié)果顯示AF患者心房組織的Cx40mRN

12、A和蛋白表達明顯添加，而Cx43的mRNA和蛋白表達無明顯改動，術(shù)后AF組患者心房組織Cx40分布不均一，而Cx43主要分布在心房肌的閏盤處，提示心房Cx40的變化在房顫的觸發(fā)和維持中起重要作用。但也有國外部分學(xué)者與上述的研討結(jié)果不一致。Elvan等20發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)AF狗的心房肌上Cx43表達添加，而射頻消融7天后，消融臨近區(qū)的心房肌Cx43數(shù)量明顯減少。Velden等21研討發(fā)現(xiàn)，慢性AF的山養(yǎng)心房Cx43的mRNA和蛋白表達無改動，Cx40的mRNA表達程度無改動，而Cx40蛋白的表達減少。上述研討結(jié)果不一致，詳細緣由尚不清楚，能夠與研討對象、AF的類型及其病理生理過程以及繼續(xù)時間長短有關(guān)。

13、但從上述的不同的研討結(jié)果仍可以看出，AF與Cx40關(guān)系親密，AF的發(fā)生與維持能夠與Cx的變化有一定的關(guān)系。終究Cx40是如何促進AF的發(fā)生呢？Dupont以為，Cx40蛋白添加導(dǎo)致心房肌細胞之間的傳導(dǎo)差別增大，即電活動在心房肌中傳導(dǎo)的各向異性添加，易化AF的發(fā)生。當然，這種解釋仍需進一步證明。4、 AF時心房電重構(gòu)與血管緊張素的關(guān)系Berg等22在AF復(fù)律前給予血管緊張素抑制劑治療，復(fù)律后AF的復(fù)發(fā)率明顯減低，隨后其他學(xué)者亦有類似研討結(jié)果。提示AF的發(fā)作與血管緊張素的添加和/或血管緊張素受體的激活有關(guān)，或者說血管緊張素的添加有利于AF的發(fā)生與維持。Goette等23研討證明了這一點，他們發(fā)現(xiàn)慢

14、性AF病人心房組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的含量較竇性心律病人增高3倍。近期，伍等24討論了AF患者心房組織血管緊張素II受體ATR基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達的變化，他們?nèi)?3例風濕性心臟瓣膜病患者的右心耳組織，采用RT-PCR和免疫組織化學(xué)方法，丈量ATR1和ATR2的mRNA和蛋白質(zhì)的表達程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，竇性心律、陣發(fā)性AF及慢性AF患者之間的心房組織的ATR1和ATR2的mRNA程度無明顯差別；與竇性心律患者相比，陣發(fā)性及慢性AF患者之間的心房組織的ATR1蛋白表達明顯減少，而ATR2蛋白表達明顯增高。血管緊張素II是血管緊張素系統(tǒng)中最重要的生物活性肽，其生物學(xué)作用是經(jīng)過ATR1和ATR2介導(dǎo)的。AT

15、R1的激活可引起心肌肥厚和細胞外基質(zhì)蛋白的積聚，影響心房的收縮功能，而ATR2的激活那么抑制增殖過程。AF時血管緊張素II的添加，經(jīng)過ATR1的介導(dǎo)促進心房肌肥厚、細胞外基質(zhì)蛋白的積聚及心房纖維化，到達改動心房正常的傳導(dǎo)功能和AERP，即導(dǎo)致心房電重構(gòu)。而ATR1的減少能夠為顯著增高的血管緊張素II的負反響所致。ATR2的添加抑制心房肌的增生及纖維化，抑制心房電重構(gòu)。所以，AF所導(dǎo)致的ATR1和ATR2的變化實踐上是阻止AF發(fā)生的代償機制。參考文獻 1 Morillo CA,Klein GJ,Jones DL,et al.Chronic rapid pacing:structural,func

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