1、生物醫(yī)藥行業(yè) mRNA技術專題研究報告01 mRNA技術平臺基石&瓶頸mRNA平臺之序列設計Enhancer & Stabilizer;修飾方法對疫苗&治療影響極大mRNA平臺之遞送系統(tǒng)：核心是特異性、穩(wěn)定遞送mRNA疫苗需要進入細胞質(zhì)發(fā)揮作用，如何將其特異性地遞送至 細胞是mRNA發(fā)揮作用的關鍵技術。mRNA平臺之遞送系統(tǒng)選擇：從魚精蛋白到 LNPs、LPPs科學家對于脂質(zhì)納米顆粒(lipid nanoparticles, LNPs )的研究已 有幾十年，更清楚其屬性和特點，這也是在本次新冠疫苗選擇LNPs作為載體的原因之一。mRNA平臺之遞送系統(tǒng)修飾：增強遞送效率盡管LNP遞送系統(tǒng)具有優(yōu)勢

2、，但未經(jīng)修飾的 LNP藥物遞送系統(tǒng) 具有明顯的局限性，例如缺乏靶向選擇性、血液循環(huán)時間短和體內(nèi)不 穩(wěn)定性。改進的LNP配方旨在克服以上這些缺點?？朔庖咴訠ioNTech CEO U?ur ?ahin : mRNA編碼的蛋白質(zhì)、細胞因子和 抗體的免疫原性是研發(fā)過程中最大的挑戰(zhàn)。克服免疫原性依賴不同創(chuàng)新技術的成熟一一遞送系統(tǒng)(脂質(zhì)納米 顆粒本身及新的遞送技術)、編碼的蛋白質(zhì)等等；當前技術僅支持少次注射，反復注射數(shù)月/數(shù)年仍在進行研究，發(fā)展空間甚至大于傳染病疫苗及癌癥疫苗。mRNA平臺之遞送系統(tǒng)生產(chǎn)：確定最優(yōu)成分及組裝工藝LNP四大組成成分相對固定：膽固醇，磷脂，聚乙二醇接枝脂， 陽離子脂質(zhì)；L

3、NP遞送技術具有路徑依賴；這既可能是從成分/組成比例突破 專利的切入點，也可能是限制未來mRNA遞送新技術成熟的阻礙點。mRNA平臺之規(guī)模生產(chǎn)：具有延展性，供應鏈很重要生產(chǎn)平臺具有較強的延展性，mRNA疫苗生產(chǎn)供應鏈更重要。mRNA疫苗或治療品種的放大生產(chǎn)具有較強的可復制性，核心是成功的序列修飾和遞送系統(tǒng)組裝。但放大生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈更重要，僅以原料 為例，就涉及酶、核甘酸、脂質(zhì)體等上百種，其中具有合成壁壘的酶、脂質(zhì)體等可能由少數(shù)供應商供應?？偨Y(jié)：平臺型技術需要平臺型布局失之毫厘，謬以千里：序列修飾、遞送平臺技術的細微差異，對 管線臨床、上市的節(jié)奏影響巨大?？v觀 Moderna的專利演進路線， 涉及了

4、載體、RNA合成方法、遞送材料、抗原免疫性以及質(zhì)控評價方 法等多個 技術分支，各分支間又密切關聯(lián)，相輔相成。管線是結(jié)果，平臺技術貫穿是核心mRNA疫苗及治療領域可能沒有“先發(fā)優(yōu)勢”，但通過Licensed-in 等方式迭代（如LNP組裝系統(tǒng)、基因編輯系統(tǒng)等）也可能彎道超車； 管線數(shù)量及推進速度是技術平臺質(zhì)量的結(jié)果， 公司選擇上優(yōu)選具有上 下游技 術平臺布局的Biotech,次選在某個利基領域具有獨特優(yōu)勢的 公司02 mRNA公司商業(yè)化：杠桿 &保障商業(yè)化：尋找技術之外影響速度的核心變量從結(jié)果上看，BioNTech臨床推進快、上市注冊快，我們認為和公 司較前瞻的合作方式有關。商業(yè)化之合作伙伴：加

5、速臨床、打破生產(chǎn)瓶頸良好的合作網(wǎng)絡和分成方式是推動管線快速上市的加速期， BioNTech 和 Moderna 各有所長。商業(yè)化之技術合作：技術授權與研發(fā)杠桿mRNA新冠疫苗研發(fā)的背后是復雜的技術授權合作。關鍵技術進 步多在學術研究實驗室或小型生物技術公司中發(fā)明的， 然后授權給大 公司進行產(chǎn)品開發(fā)。落實到公司上， 建議關注公司與科研院所、Big pharma的合作網(wǎng)絡。LNP專利遞送系統(tǒng)專利爭奪： Moderna與Arbutus。關鍵性專利：US-8058069, Lipid Formulations for Nucleic Acid Delivery （用于核酸遞送的脂質(zhì)制劑）。商業(yè)化之生產(chǎn)

6、能力搭建：靈活性與供應鏈保障Moderna : 2021年6月，公司宣布與龍沙公司簽訂新的藥物生 產(chǎn)協(xié)議，新協(xié)議將幫助Moderna在2021年第四季度前增加歐洲的 藥物產(chǎn)量，每 年將新增產(chǎn)3億劑疫苗。艾博生物與沃森生物就共同 開發(fā)新冠病毒mRNA疫苗達成合作協(xié)議。BioNTech和輝瑞、復星醫(yī) 藥達成合作，共同推進新冠疫苗產(chǎn)品共同研發(fā)與商業(yè)化進程?？偨Y(jié)：技術平臺型Biotech進化論mRNA領域Biotech公司的核心競爭力：技術壁壘最重要，自研 與合作形成的壁壘同樣重要。我們認為技術快速迭代的領域很難見到“先發(fā)優(yōu)勢” Biotech核心技術&管理人員對新技術、新應用的敏銳 性是持續(xù)超預期的

7、關鍵。mRNA領域的核心技術壁壘：正如第一章我們詳細討論的，核心 是序列優(yōu)化、遞送系統(tǒng)，細微的差異會對臨床結(jié)果產(chǎn)生巨大影響。相對于其他前沿醫(yī)藥技術，mRNA技術可能的差異包括：mRNA技術的平臺型、延展性更強（無論從研發(fā)端還是生產(chǎn)端）,因此成功研發(fā)、商業(yè)化經(jīng)驗很重要；不同步驟間Knowhow影響極大，打通上下游研發(fā)、工藝的壁壘更重要（即平臺型布局）。03國內(nèi)mRNA Biotech公司：星火燎原，快速突破國內(nèi)mRNA Biotech :星火燎原隨著臨床管線推進，國內(nèi)Biotech公司有望從平臺價值，實現(xiàn)管 線價值。國內(nèi)mRNA Biotech :快速突破從技術平臺看，國內(nèi)RNA公司在序列編輯、

8、遞送系統(tǒng)領域有所 突破。由于動物環(huán)境和人體環(huán)境差異較大，遞送系統(tǒng)在人體內(nèi)效率、 mRNA穩(wěn)定性等都需要大量臨床實驗予以進一步驗證。國內(nèi)外 mRNA企業(yè)紛紛進行自研遞送系統(tǒng)嘗試，體外/動物試驗結(jié)果良好， 遞送系統(tǒng)免疫原性、穩(wěn)定性、安全性等有待臨床試驗進一步驗證。國內(nèi)Biotech核心技術在哪里？艾博生物專注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發(fā)的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，通過mRNA的指令使 得人體成為自身蛋白藥物的加工廠 從而達到治療或預防疾病的目的。 深度掌握全流程技術細節(jié)，領跑國 內(nèi)新冠mRNA疫苗開發(fā)斯微生物是國內(nèi)領先的 mRNA新藥研發(fā)企業(yè)，擁有自主知識產(chǎn) 權的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈技術平臺和制劑結(jié)構(gòu)

9、專利 LPP技術，斯微生 物 自主開發(fā)了基于云計算技術的抗原分析、預測、序列優(yōu)化平臺，擁有 完整的mRNA疫苗分析及質(zhì)控技術平臺，以及年產(chǎn)億 劑mRNA疫苗 的大規(guī)模生產(chǎn)的關鍵技術和設備。兩大技術特點：突出的 mRNA合 成平臺，獨特的LPP技術。深信生物設計并構(gòu)建成千上萬種可離子化類磷脂庫，從不 同的 設計思路來設計類磷脂，在不同的應用場景去篩選， 從而找到LNP 的最優(yōu)解來完成mRNA的遞送。致力于解決mRNA疫苗/藥物研發(fā)過 程中面臨的最大難題 一一遞送系統(tǒng)；三大巨頭目前仍未得出最優(yōu)解。美諾恒康是一家腫瘤疫苗研發(fā)商，自主研發(fā)mRNA腫瘤疫苗產(chǎn)品，主要應用于胰腺癌、直腸癌和肝癌等領域。止匕

10、外，美諾恒康還提 供DNA克隆、DNA提取、細胞培養(yǎng)、重組蛋白和重組抗體等研究服 務。美諾恒康是國內(nèi)首家從事通用治療型mRNA疫苗的企業(yè)，且進步顯著，可能媲美“mRNA三巨頭”從腫瘤相關抗原(Tumor Associated Antigen , TAA)尋找靶點，開發(fā)通用治療型疫苗。嘉晨西海(杭州)生物技術有限公司致力于開發(fā)基于 mRNA平 臺的創(chuàng)新型藥物，公司基于自復制mRNA核心平臺技術處于國 際領 先水平，可應用于包括腫瘤治療藥物、個性化腫瘤疫苗、傳染病疫苗、罕見病治療、醫(yī)學美容等領域。獨特的自復制mRNA技術，解決mRNA 半衰期短/表達量不足的問題。星亢原是一家將人工智能（AI）與生

11、物物理相結(jié)合，進行藥物研 發(fā)的生物高科技公司。星亢原專注大分子藥物和多特異性分子藥物研發(fā)，尤其是在腫瘤免疫治療領域。計算驅(qū)動藥物研發(fā)的創(chuàng)業(yè)公司， 將藥物AI計算設計應用到三個細分領域。藍鵲生物成立于2019年4月，專注于mRNA藥物早期創(chuàng)新研 究,其一步式自動mRNA藥物開發(fā)平臺RNApeutics平臺使藍鵲生物 在生產(chǎn)規(guī)模擴大和GMP質(zhì)量保證方面具有一定優(yōu)勢。利用 RNApeutics平臺型技術開發(fā) mRNA藥物。浙江海昶致力于創(chuàng)新制劑開發(fā)，專注于納米粒開發(fā)；自成立以來， 通過具有自主知識產(chǎn)權的 QTsomeTM納米級基因傳遞平臺， 專注在 腫瘤領域建立了一條豐富的小核酸藥物產(chǎn)品管線。自有專

12、利基因傳遞 技術QTsomeTM有望成為賽道上的一匹黑馬。天境生物聚焦腫瘤免疫領域差異化創(chuàng)新生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)和商 業(yè)化。公司憑借領先的新藥研發(fā)實力以及正在快速推進的GMP生產(chǎn)能力和商業(yè)化布局，公司正迅速從臨床階段生物科技公司成長為覆蓋 全產(chǎn)業(yè)鏈的綜合性全球生物制藥公司，在上海（總部）、北京、杭州、 香港、美國馬里蘭州和加州圣迭戈均設有辦公室。公司啟動了新一波創(chuàng)新迭代管線，已與多家擁有變革性技術平臺公司達成深度合作，為創(chuàng)新管線持續(xù)造血。珠海麗凡達生物于2019年注冊于珠海橫琴粵澳合作中醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)園，擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺。具mRNA技術研 發(fā) 工作于2017年展開，在藥物設計、生產(chǎn)和制劑遞送方面已申請多項 發(fā)明專利。擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺。深圳市瑞吉生物科技有限公司成立于