1、帕 金 森 病Parkinson disease，PD 吉林大學第二醫(yī)院陳秋惠概 述1817年英國醫(yī)生James Parkinson發(fā)表了題為An essay on the shaking palsy的小冊子，報告了6例麻痹的患者，為了紀念這名醫(yī)生，將該病命名為PD。是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常。運動系統(tǒng) 上運動神經(jīng)元 下運動神經(jīng)元 錐體外系統(tǒng) 小腦系統(tǒng)錐體外系統(tǒng)組成 尾狀核 紋狀體 豆狀核 殼核 -新紋狀體 蒼白球 -舊紋狀體 紅核 黑質 丘腦底核遞質：多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）、-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-H

2、T）、去甲腎上腺素(NE)、P物質、腦啡肽、強啡肽等 。功能：調節(jié)肌肉張力、協(xié)調肌肉運動、維持和調整整體姿勢。損害表現(xiàn)： 蒼白球、黑質病變運動減少、肌張力增高癥候群PD 尾狀核、殼核病變運動增多、肌張力減低癥候群舞蹈病流 行 病 學PD在50歲以前少見，隨著年齡增加，發(fā)病率和患病率均急劇增加，特別高齡時似乎又下降。男性患病率及發(fā)病率均較女性高。我國一項PD流行病學調查顯示65歲以上人群患病率為1.7% 。病因及發(fā)病機制年齡因素：40歲以前很少，50歲以上主要發(fā)生，65歲以上明顯增多。據(jù)文獻報道：PD患者只有當黑質多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少50%以上，紋狀體多巴胺含量減少80%以上時，臨床上才會出現(xiàn)

3、帕金森病的運動障礙癥狀。相關研究證實：隨著年齡的增加，黑質多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目逐漸減少，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質水平逐漸下降，紋狀體的D1及D2受體逐年減少，酪氨酸羥化酶（TH）和多巴胺脫羧酶（DDC）活力亦減低。通常60歲時,正常老化速度其黑質多巴胺能神經(jīng)元丟失總量不足30%，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質含量也沒有減少到50%以上。 所以年齡增高是患PD的一個促發(fā)因素。環(huán)境因素：MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 ）MPTP MPP （甲基-苯基-吡啶離子） 線粒體 過量氧自由基、抑制線粒體呼吸鏈復合物I活性、阻斷NADH氧化磷酸化系統(tǒng) ATP生成減少 多巴胺能神經(jīng)元變性死亡除草劑、殺蟲劑

4、、魚藤酮、異喹啉類化合物 ；長期接觸或生活在上述相關環(huán)境者-PD發(fā)病率高吸煙、飲茶、喝咖啡者-發(fā)病率低B型單胺氧化酶腦內(nèi)膠質細胞DA能神經(jīng)元轉運蛋白攝取遺傳因素：PD患者中絕大多數(shù)為散發(fā)病例，僅10%15%的PD患者有陽性家族史目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)13個染色體位點與PD連鎖，分別命名為PARK1-PARK13，其中7個為常染色體顯性遺傳，4個以常染色體隱性遺傳方式傳遞，1個X染色體連鎖遺傳，另1個可能與晚發(fā)散發(fā)性PD有關。 氧化應激：生命代謝過程中細胞不斷產(chǎn)生自由基，由于機體抗氧化因子不斷地清除這些自由基，使機體始終處于氧化與抗動態(tài)平衡中。在PD患者中腦內(nèi)脂質過氧化物明顯增高細胞處在氧化應激狀態(tài)。在正

5、常生理狀態(tài)下細胞內(nèi)部和線粒體基質中有完善的抗氧化防御體系，保護活性氧在一個比較低的生理濃度。在病理情況下，活性氧產(chǎn)生過多，將會損傷細胞和線粒體內(nèi)的幾乎所有物質，引起脂質過氧化、膜流動性降低、蛋白質三級結構改變、損傷DNA，并通過各種途徑釋放細胞色素C誘導細胞凋亡。同時由于氧化應激狀態(tài)產(chǎn)生過多的氧自由基，進一步影響線粒體功能，最終造成多巴胺能神經(jīng)元受損死亡。線粒體功能缺陷：毒性物質-抑制線粒體呼吸鏈復合物I活性、阻斷NADH氧化磷酸化系統(tǒng)-ATP生成減少-神經(jīng)細胞死亡（黑質紋狀體部的神經(jīng)元對缺氧敏感性強，易發(fā)生氧化應激反應和自由基增加，導致多巴胺能神經(jīng)元的變性、丟失。）PINK1基因的編碼蛋白就

6、位于線粒體內(nèi)。當該基因基因突變及基因調控紊亂，異常代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性毒物如NO、強氧化性的自由基、活性離子，以及泛素-蛋白酶體功能失調等，均可影響線粒體呼吸鏈的功能，引發(fā)線粒體功能障礙，導致DA神經(jīng)元變性死亡。 泛素-蛋白酶體功能異常：UPS可選擇性降解細胞內(nèi)的蛋白質，它在多種與細胞周期性增殖及凋亡相關蛋白的降解中發(fā)揮重要作用。 PD的病理性標志是路易小體（LB），它是一種嗜酸性的蛋白包涵體，由一個致密核心和周圍纖維暈組成，核心主要由脂質構成，而周圍纖維暈主要由纖維絲和多種未降解的蛋白組成，這些錯誤折疊的蛋白不易被UPS降解，過多積聚則對細胞產(chǎn)生毒性損害，引起氧化應激增強和線粒體功能損傷。應用蛋

7、白酶體抑制劑已構建了能夠模擬PD的細胞模型。 總之，帕金森病的發(fā)病絕非單一因素，可能是遺傳易感性、環(huán)境毒素和衰老幾種因素共同作用的結果，而導致黑質多巴胺能神經(jīng)元變性死亡則與氧化應激、線粒體功能缺陷、蛋白酶體功能異常關系更為密切，也和免疫反應、細胞凋亡、鐵代謝異常、興奮性氨基酸毒性、膠質細胞增生和炎癥反應等多種復雜機制有關。病 理大體：腦重量一般在正常范圍內(nèi)。切面上主要的改變是中腦黑質、腦橋的藍斑及迷走神經(jīng)背核等處脫色，其中尤以黑質最為顯著，外觀顏色變淺甚至完全無色。鏡下特征性病理改變是黑質多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，殘留的神經(jīng)元胞漿中有Lewy小體形成。此外，還可見病變區(qū)有膠質細胞增生。 正常

8、人帕金森患者黑質：正常中腦黑質脫色黑質神經(jīng)元的丟失黑質神經(jīng)元存在生 化 改 變腦內(nèi)多巴胺含量減少 PD運動癥狀左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸酪氨酸羥化酶脫羧酶腦內(nèi)多巴胺含量減少 PD運動癥狀左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸腦內(nèi)多巴胺含量減少 PD運動癥狀左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺、氨基丁酸、谷氨酸等神經(jīng)遞質紊亂 PD非運動癥狀單胺氧化酶兒茶酚-氧位甲基轉移酶 原發(fā)性PD是一種老年人常見的，原因未明的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要是黑質多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態(tài)異常等特

9、征。臨床表現(xiàn)1.靜止性震顫：約一半患者的首發(fā)癥狀。約15%患者在整個病程中從不發(fā)生震顫。靜止性、節(jié)律性、幅度較大的震顫，一般頻率4-6Hz，多從一側上肢遠端開始，表現(xiàn)為規(guī)律性手指屈曲和拇指對掌運動搓丸樣（pill-rolling）動作，震顫可擴展至四肢。靜止時明顯，精神緊張時加劇，隨意運動時減輕，睡眠時消失。 多見于50歲以后發(fā)病，男性稍多于女性，起病緩慢，逐漸進展。癥狀從一側上肢開始，逐漸擴展至同側下肢、對側上肢及下肢。2.肌強直：鉛管樣強直（lead pipe rigidity）齒輪樣強直屈曲體姿：頭部前傾、軀干俯曲、肘關節(jié)屈曲、腕關節(jié)伸直、前臂內(nèi)收、髖關節(jié)和膝關節(jié)彎曲。 3.運動遲緩：是

10、PD一個最重要的運動癥狀，表現(xiàn)為隨意動作減少，各種動作啟動困難及運動緩慢，如起床、翻身、轉彎和行走困難。日常生活動作緩慢如穿衣、刷牙、洗臉。面具臉、聲音嘶啞、單調、低沉。行走步距變小而呈小步態(tài)、兩足擦地行走。小寫癥4.其他癥狀-非運動癥狀精神方面：抑郁、焦慮、認知障礙、幻覺、淡漠、睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘、直立性低血壓、多汗、性功能障礙、排尿障礙、流涎 感覺障礙：麻木、疼痛、痙攣、不安腿綜合征、嗅覺障礙 輔助檢查血、腦脊液常規(guī)化驗均無異常頭部CT、MRI檢查無特征性改變，但有鑒別意義腦脊液DA代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）含量降低基因診斷：可能發(fā)現(xiàn)基因突變功能顯像診斷：采用PET或SPECT進行

11、特定的放射性核素檢測，可顯示腦內(nèi)多巴胺轉運體功能降低、多巴胺遞質合成減少等，有助于早期診斷、鑒別診斷 診 斷中老年發(fā)病，緩慢進行性病程；四項主征（靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常）中必備運動遲緩一項，其余三項至少具備其中之一；左旋多巴治療有效； 患者無眼外肌麻痹、小腦體征、錐體系損害和肌萎縮等。支持診斷帕金森病必須具備下列3項或3項以上的特征：單側起病；靜止性震顫；逐漸進展；發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累；對左旋多巴的治療反應良好（70%100%）左旋多巴導致的嚴重的異動癥；左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上；臨床病程10年或10年以上。必須排除非帕金森病下述癥狀和體征不支持帕金森

12、病，可能為帕金森疊加征或繼發(fā)帕金森綜合征：反復的腦卒中發(fā)作史，伴帕金森病特征的階梯狀進展；反復的腦損傷史；明確的腦炎史和（或）非藥物所致動眼危象；在癥狀出現(xiàn)時，應用抗精神病藥物和（或）多巴胺耗竭藥；1個以上的親屬患??；CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水；接觸已知的神經(jīng)毒類；病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速；用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）；發(fā)病3年后，仍是嚴格的單側受累；出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如垂直凝視麻痹、共濟失調，早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累，早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力、言語和執(zhí)行功能障礙，錐體束征陽性等。鑒別診斷1.帕金森綜合征（Parkinsonian syndrome）：均有明

13、確的病因，如藥物、中毒、感染、腦外傷和腦卒中等。 藥物性 抗精神病藥、利血平、鋰劑、甲氧氯普胺、氟桂利嗪等用藥史。起病急，進展性，停用藥物數(shù)周至數(shù)月后癥狀可減輕或消失，對左旋多巴制劑反應不敏感，抗膽堿能藥如安坦可能有效。 中毒性 CO、錳中毒 感染后 甲型腦炎 外傷性 血管性 卒中史、基底節(jié)區(qū)多發(fā)梗塞、腦白質疏松等，一般主要表現(xiàn)為步態(tài)障礙，震顫多不明顯2.帕金森疊加綜合征-伴有帕金森病表現(xiàn)的其他變性疾病 多系統(tǒng)萎縮 進行性核上性麻痹 皮質-基底節(jié)變性治 療 應采取綜合治療、包括藥物治療、手術治療、康復治療及心理治療等。其中藥物治療是首選也是主要的治療手段，目前應用的治療手段只能改變癥狀，不能阻

14、止病情的發(fā)展，更無法治愈。（一）藥物治療：用藥原則：劑量滴定、細水長流、不求全效，用藥劑量應以最小劑量達到滿意效果。治療既應遵循一般原則，又應強調個體化特點，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟承受能力等因素。目標是延緩疾病進展、控制癥狀，并盡可能延長癥狀控制的年限，同時盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。應以“最小劑量達到滿意效果”復方左旋多巴：美多巴、息寧控釋片；可補充黑質紋狀體內(nèi)多巴胺的不足 。副反應有惡心、嘔吐、心律失常、體位性低血壓、尿潴留、便秘加重 、失眠等，長期應用可出現(xiàn)運動并發(fā)癥如癥狀波動（劑末惡化、異動癥、開關現(xiàn)象）抗膽堿藥：苯海索（安坦）；副作

15、用有口干、唾液和汗液分泌減少，瞳孔擴大、視物模糊、便秘和尿潴留、幻覺、妄想等，。青光眼和前列腺肥大者禁用。 金剛烷胺：可促進神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺的再攝取。副作用有失眠、頭暈、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫等。癲癇患者慎用 。抗PD藥物多巴胺受體激動劑：可直接刺激突觸后膜多巴胺D1、D2受體，并對多巴胺能神經(jīng)元可能有保護作用。 目前常用的有普拉克索（森福羅）、泰舒達。副作用有：惡心、嘔吐、體位性低血壓、精神癥狀。單胺氧化酶B（MAO-B ）抑制劑：可抑制神經(jīng)元內(nèi)多巴胺分解代謝，增加腦內(nèi)多巴胺含量，同時對多巴胺能神經(jīng)元有保護作用。 目前常用的有司來吉蘭、雷沙吉蘭、米多比。副作用有：失眠等，禁與5

16、-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) 合用。 兒茶酚-氧位-甲基-轉移酶（COMT）抑制劑： 在周圍及中樞通過抑制左旋多巴代謝，減少多巴胺分解而增加腦內(nèi)多巴胺含量。目前常用的有恩他卡朋（柯丹）。其他：輔酶Q10癥狀性治療1.早期PD治療（H-Y分期I-II級）何時開始用藥：疾病早期若病情未對患者造成影響，應鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫(yī)療康復訓練，可延緩用藥；若影響患者的日常生活和工作能力，則應開始癥狀性治療。首選藥物原則：老年前期患者（65 歲），且不伴智能減退可選擇：受體激動劑；MAO-B 抑制劑；復方左旋多巴+COMT抑制劑金剛烷胺和（或）抗膽堿能藥；復方左旋多巴，、方案效果不佳時加用。

17、某些患者如果出現(xiàn)認知功能減退或因特殊工作需要，需顯著改善運動癥狀時可作首選。65 歲的患者或伴智能減退首選復方左旋多巴，必要時可加用DR 激動劑、MAO-B 或COMT 抑制劑。安坦因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。2.中期PD的治療（H-Y分級III級）早期階段首選DR激動劑、MAO-B或金剛烷胺、安坦的患者，到此期癥狀改善已不明顯，此時應添加復方左旋多巴治療。早期首選低劑量復方左旋多巴治療的患者，此時應適當加大劑量或添加DR激動劑MAO-B抑制劑、金剛烷胺或COMT抑制劑。3.晚期PD的治療(HY分級III-級)晚期PD臨床表現(xiàn)極其復

18、雜，其中有疾病本身的進展，也有藥物的副作用或并發(fā)癥的可能力求改善運動癥狀需多種藥物聯(lián)合（種類、劑量、時間），兼顧處理運動并發(fā)癥，非運動癥狀，盡量避免少發(fā)生藥物副作用。非運動癥狀的治療抑郁：SSRI、DR激動劑-普拉克索幻覺、譫妄：氯氮平、奧氮平、喹硫平認知功能障礙：膽堿酯酶抑制劑安理申、艾斯能自主神經(jīng)功能障礙便秘：增加飲水量，高纖維含量的食物，停用抗膽堿能藥，加用乳果糖、蘆薈丸、大黃片、番瀉葉等尿頻、尿急：急迫性尿失禁外周抗膽堿能藥物：奧昔布寧、溴丙胺太林尿潴留：導尿體位性低血壓：應增加鹽和水的攝入量，穿彈力褲、慢起床、-腎上腺素能激動劑（米多君）、中藥睡眠障礙失眠：如果與夜間的PD癥狀相關，加用左旋多巴控釋片、DR激動劑或COMT抑制劑。如果異動癥引起需將睡前服用的抗PD藥減量，若無改善則需選用鎮(zhèn)靜安眠藥。手術治療腦深部電刺激術（DBS）僅是改善癥狀，而不能