1、關于神經內分泌癌與類癌第一張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月神經內分泌腫瘤概述 是一類起源于不同神經內分泌器官或細胞的一組異質性腫瘤。神經內分泌腫瘤的認識和命名是紛雜的神經內分泌腫瘤的認識，最先是由類癌開始，1907年，Oberndorfer提出“類癌”術語，定義：在腸道有一些類似癌的上皮性腫瘤，結構相對單一，生物學上其侵襲性不如癌。第二張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月神經內分泌腫瘤WHO分類的過去與現在 神經內分泌腫瘤是一個譜系，如胃神經內分泌腫瘤的分化是一個循序漸進的過程：胃內分泌細胞增生-異型增生-胃類癌(高分化)-不典型類癌(中分化)-神經內分泌癌(低分化)，存在著組

2、織學由高到低，生物學行為由良到惡的各個階段。 第三張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1980年WHO腫瘤病理病理學及遺傳學分類指出：“類癌”用于指代大部分的神經內分泌腫瘤（除胰腺和甲狀腺神經內分泌腫瘤，副神經節(jié)瘤、小細胞肺癌和皮膚的Merkel細胞瘤等），類癌可分為：腸嗜鉻細胞類癌（EC細胞）、胃泌素（G細胞）類癌、其他非特異性類癌等。2000年版WHO首先應用“神經內分泌腫瘤”和“神經內分泌癌”術語，未完全拋棄“類癌”這一術語，分化良好的神經內分泌腫瘤：具有良性生物學行為或不確定的惡性潛能；分化良好的神經內分泌癌：低度惡性特征；分化差（常為小細胞）的神經內分泌癌：高度惡性特征。第四張

3、，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2010年版WHO腫瘤病理學分類首次應用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文譯為神經內分泌腫瘤，主要分為3類：G1，G2，NEC。2010年WHO腫瘤病理學分類，包括：1、神經內分泌腫瘤(NET) G1(類癌)，2、神經內分泌腫瘤(NET) G2，3、神經內分泌癌(NEC)(大細胞癌或小細胞癌)，4、混合性腺神經內分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病變。第五張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月類 癌 生長緩慢低度惡性可發(fā)生于全身，消化道占85%左右發(fā)病率低：1-4/10萬（Hiripi等統計）預后較好 一類起源于神經內分

4、泌細胞的腫瘤，其臨床、組織化學和生化特征可因發(fā)生部位不同而異，是一組生長緩慢、低度惡性的腫瘤。第六張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 類癌的分布消化道最常見，肺部約占10%國外:闌尾最多國內:直腸最多可發(fā)生于任何年齡 以40-60歲多見第七張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 發(fā)病機理 類癌細胞可產生多種有生物活性的物質，其中最主要的是5-羥色胺、緩激肽、組胺及前列腺素等。緩激肽組胺123 5-HT使血管擴張支氣管平滑肌痙攣,胃腸道蠕動增加 小動脈、毛細血管舒張血壓下降、心率增快皮膚潮紅皮膚潮紅喘息胃酸增加而發(fā)生消化道潰瘍 第八張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 類癌若無

5、肝臟轉移，很少出現類癌綜合征。因肝臟有大量的單胺氧化酶，當5-羥色胺經門脈進入肝臟時，即被轉變?yōu)?-羥吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝臟轉移，一方面因為產生的5-羥色胺過多，可直接進入肝靜脈而進入體循環(huán)。另一方面，肝臟因廣泛類癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝臟轉移后，類癌綜合征即可發(fā)生。 第九張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 病理分析第十張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）典型類癌 起源于中腸系統的類癌病人血清中5-HT水平升高，而尿內5-HIAA排出增加，此屬典型的類癌。此類約占類癌病例的75以上上。（二）非典型類癌 前腸系統類癌往往缺乏多巴脫羧酶，不能使5-H

6、TP轉變成5-HT，5-HTP就直接被釋放進入血液內，因此病人血清內5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明顯，此即不典型類癌。 分類與分型第十一張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 類癌的組織學結構特點為瘤細胞的排列呈多樣化，Soga等根據排列方式分成5型： A型類癌細胞聚成結節(jié)性之實性巢團，細胞大致圓形，排列不規(guī)則，呈索狀侵入周圍。多見于起源中腸系統的類癌，是最典型的一型。B型瘤細胞呈小狀結構，排列成一層，如殼狀，細胞核在周邊部分，排列整齊如柵狀或條帶狀，多見于起源于前腸系統的類癌。C型方型細胞排列成腺體狀，但其中無空腔，或成

7、玫瑰花型。D型瘤細胞形狀不規(guī)則，排列不規(guī)則，成大片髓樣結構。C型及D型多見于起源于后腸系統的類癌。E型為上述四型的各種混合型。第十二張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 NET G1（類癌） 梁狀 NET G1（類癌）條索狀或腦回狀NET G1（類癌） 巢狀第十三張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 NET G1（類癌） 腺樣 NET G1（類癌） 菊形團樣NET G1 （類癌） 實性片狀第十四張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 闌尾NET G1(類癌) 島嶼型類癌 管狀型腺類癌 杯狀細胞型腺類癌第十五張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 臨床表現（一）局部癥狀 類癌

8、瘤早期缺乏特殊征象，診斷頗為困難。臨床上往往被忽略或誤診為闌尾炎、克隆病、腸癌等疾病。其臨床癥狀常與腫瘤的原發(fā)部位有關 食管：吞咽困難胃、十二指腸：上腹脹、痛，惡心、嘔吐或上消化道出血小腸：腸梗阻，甚至出血、穿孔闌尾：酷似闌尾炎結腸：大便習慣改變和血便第十六張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）類癌綜合癥（少見，約4%） 1.胃腸癥狀：腹痛、腹瀉。見于6884的病人，多數同時具有皮膚發(fā)作性潮紅，僅15的病人無潮紅癥狀。 2.呼吸道癥狀：支氣管痙攣引發(fā)哮喘。禁用腎上腺素治療。 3.心血管癥狀：心臟瓣膜疾病。臨床上以三尖瓣閉鎖不全和肺動脈瓣狹窄較為多見，容易引起右心衰竭，多為類癌病人的主

9、要死因。 4.其他：90以上的病人會發(fā)生肝轉移，常常有肝腫大的體征。在后期出現關節(jié)病，表現為關節(jié)部僵硬，活動時疼痛，X片可見指間關節(jié)受侵蝕，指骨內多數囊腫樣透亮區(qū)，指間關節(jié)及掌指關節(jié)之近關節(jié)區(qū)骨質疏松第十七張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月類癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很難從形態(tài)雪上判斷其惡性程度，大量手術資料顯示：類癌最大直徑：在1cm以下者，90%-100%表現為良性病程；1-2cm之間者，30%-50%有轉移；直徑2cm者80%-100%有轉移。侵潤程度：侵犯到胃腸道肌層的類癌，90%發(fā)生轉移。生長部位：闌尾類癌幾乎呈良性病程，即使已浸潤到漿膜轉移率仍少見。第十八張，P

10、PT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 鑒別診斷第十九張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月副瘤綜合征伴癌綜合征類癌綜合征第二十張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胃泌素瘤： 常表現為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見，呈間歇性腹瀉，常為脂肪痢，也可有反復發(fā)作的消化性潰瘍。胰性霍亂綜合征： 典型癥狀是Verner-Morrison綜合征，即胰性霍亂綜合征，表現為水樣腹瀉、低鉀血癥、胃酸缺乏癥和代謝性酸中毒。胰島素瘤： 其臨床癥狀與腫瘤細胞分泌過量的胰島素相關，特征性表現是神經性低血糖癥，常見于清晨或運動后，其他還有視物模糊，精神異常等表現。 胰高血糖素瘤： 常伴有過

11、量的胰高血糖素分泌，典型表現是壞死性游走性紅斑伴有貧血以及血小板減少，大約半數患者可有中度糖尿病表現，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、腸梗阻及便秘等表現。第二十一張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NANETS 共識：神經內分泌腫瘤診斷流程I.提示NENs的臨床表現 潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉， 氣喘，潰瘍， 低血糖，皮膚病(風疹，糙皮病，咖啡牛奶斑)II. 生化檢查 尿5- 羥吲哚乙酸（5H1AA ），5- 羥色胺（5HTP）， 分離的間甲腎上腺素，血液血清素，降血鈣素，胰抑素，CgA，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 類胰蛋白

12、酶，組胺， NTx, 骨堿性磷酸酶III. 基因檢測 原癌基因 (RET) ，希佩爾- 林道綜合癥(VHL) ， MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)IV. 腫瘤定位 小腸攝影，超聲內鏡(EUS) ，計算機斷層掃描(CT) ，磁共振成象， 111銦-DTPA0 奧曲肽掃描，正電子成像術(PET)V. 組織診斷 CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.第二十二張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月通過活檢或手術切除獲

13、得腫瘤組織病理學診斷 手術標本其他腫瘤信息 HE發(fā)現具有內分泌特征 必選檢測和可選檢測TNM分期 ENETS 的 TNM分期系統 AJCC/UICC的TNM分期系統NANETS/ENETS共識：NEN的診斷流程提示NENs的臨床表現基因檢測預后分層 TNM分期分級腫瘤類型生化檢查組織學診斷影像學Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.N

14、ANETSENETS第二十三張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 神經內分泌標志物的免疫染色突觸素和嗜鉻粒蛋白A 增殖標志物的免疫染色Ki67/MIB1I. 必選項目 諸如胰島素、胃泌素、 5-羥色胺和其它等激素的免疫染色激素綜合征、原灶不明肝轉移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪 生長抑素受體（如 SSTR2）的免疫染色診斷性/治療性的腫瘤處理 血管標志物的免疫染色血管侵犯II. 可選項目ENETS 共識：神經內分泌腫瘤病理學診斷Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.第二十四張，

15、PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ENETS必 檢 項目突觸素嗜鉻粒蛋白 A神經內分泌標志物的免疫染色 一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和腫瘤的神經內分泌細胞中均可出現 在NEN中廣泛表達 一種位于基質中的大分泌顆粒（ 80 nm）中的蛋白 與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達 其表達取決于細胞的類型和細胞中分泌顆粒的數量 直腸NENs中常缺乏表達 在大多數具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強陽性Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90

16、(2):162-6.神經內分泌腫瘤診斷流程第二十五張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月神經內分泌腫瘤診斷流程必 檢 項目Ki67/MIB1增殖標志物的免疫染色 一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物 用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度 遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs 或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數區(qū)分增殖活性Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: L

17、yon, 2010有絲分裂計數，10HPF120分級G1G2G3Ki67指數，%223-20201.2.10HPF， 1 個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評價50個視野MIBI 抗體，在核標記最高區(qū)域中， 500-2000個腫瘤細胞的比例第二十六張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, .局限性疾病手術切除肝為主導的病變手術切除非分泌性NEN系統化療消融治療

18、考慮臨床試驗或其他研究藥物類癌治療流程類癌診斷 如果有癥狀可以考慮切除原發(fā)灶 內分泌性NEN靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰腺NET*轉移性疾病生長抑素類似物肝外病變第二十七張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ESMO治療流程 類癌手術（根治切除、減瘤術、射頻、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化療 順鉑 + 足葉乙甙 替莫唑胺 + 卡培他濱 + 貝伐單抗 SMS控制癥狀靶向放療Lu277 DOTA-奧曲肽， Y90DOTATOC試驗方案Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS： 生長抑素類似物第二十八張，PPT共三十七頁，創(chuàng)

19、作于2022年6月 局限性病變局限期治療手術是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%。 分化良好的NET分化差的NECOberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.第二十九張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月局限期 其他治療 癥狀控制 同廣泛期疾病 常用藥物生長抑素類似物質子泵抑制劑 輔助治療 目前沒有證據表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲益 應當定期隨訪Kulke MH, Pan

20、creas. 2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66第三十張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月廣泛期治療（NCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉移*除特殊說明外，所有證據級別為2A級NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010.第三十一張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 細胞毒性藥物治療對低增

21、殖的GEP-NETs腫瘤的治療價值有限 目前常用的化療藥物有下列藥物： 鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱（緩解率約35-40%）。分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常應用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%），通常緩解期較短。 1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA 批準用于神經內分泌腫瘤的化療，未在中國上市。 之后未有化療藥物批準用于神經內分泌腫瘤。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7化 療第三十二張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月手術治療：手術切除原發(fā)灶轉

22、移灶及清掃淋巴結，可以降低腫瘤負荷減輕激素分泌相關癥狀，提高生存質量，為目前首選的根治類癌的方法。內鏡下治療：近年來隨著內鏡技術的不斷發(fā)展，內鏡下治療類癌成為研究熱點 ?；瘜W治療：類癌的全身化療方案包括干擾素和細胞毒性藥物。因分化良好的類癌對化療不敏感，化療并不作為常規(guī)和優(yōu)選的治療方案。生物治療：包括生長抑素類似物（SMS）和干擾素(IFN)。SMS可與腫瘤細胞表面特異性受體結合，抑制多種激素釋放，有效緩解類癌綜合征的癥狀;同時調控腫瘤細胞增殖和凋亡信號通路， 類癌治療進展第三十三張，PPT共三十七頁，創(chuàng)作于2022年6月直接發(fā)揮抑瘤作用；IFN可抑制腫瘤細胞蛋白質和激素的合成，抑制新生血管形成，刺激免疫系統，此外可上調生長抑素受體的表達，在生長抑素類似物治療經典的類癌綜合征中發(fā)揮協同作用； 分子靶向治療：利用腫瘤細胞可以表達特定的基因或基因表達產物，將抗癌藥物定位到靶細胞的生物分子上，抑制腫瘤細胞