1、聯(lián)合專家共識(shí)看抗血小板藥物安全性 阿司匹林預(yù)防心腦血管事件獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn) 重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治 胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者的抗血小板治療選擇 目 錄目前服用阿司匹林的人群巨大美國(guó)目前服用阿司匹林的患者約為5000萬PCI術(shù)后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬60歲以上人群服用阿司匹林者占60%中國(guó)PCI術(shù)后服用雙重抗血小板治療患者 2005年為10萬，2008年為16萬阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)He J, et al. JAMA 1998;280:19305 14心血管事件/每1000名患者1210864202總死亡率心血管性死亡心?？傋渲腥毖宰渲谐鲅@益風(fēng)險(xiǎn)16個(gè)試驗(yàn)55,462名

2、患者以及108次出血性卒中發(fā)作進(jìn)行了分析。阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療時(shí)間37個(gè)月 腦梗死急性期阿司匹林獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)性缺血性卒中1.6% 2.3%二次卒中和死亡8.2% 9.1%1.0% 0.8%出血性卒中0861042阿司匹林組安慰劑組發(fā)生率（）P =0.07P風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn) 是臨床用藥的基本原則。14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究薈萃分析顯示，阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道出血的絕對(duì)危險(xiǎn)為每年0.12%，并與劑量相關(guān)。每5000例接受阿司匹林治療的患者中，出現(xiàn) 1例嘔血病例，但每治療5000例患者，阿司匹林每年就會(huì)減少95例嚴(yán)重血管事件。因

3、此對(duì)于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期抗血小板治療。Health Affairs 26, no. 3 (2007): 636646;使用阿司匹林，風(fēng)險(xiǎn)低于開車！抗血小板治療不可因噎廢食夫有以饐死者，欲禁天下之食，悖。 - 呂氏春秋蕩兵抗血小板治療是血栓性疾病的 必要 治療措施之一，因擔(dān)心不良反應(yīng)而停用抗血小板藥物無異于因噎廢食。 阿司匹林預(yù)防心腦血管事件獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn) 重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治 胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者的抗血小板治療選擇 目 錄綜合評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險(xiǎn)，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護(hù)策略包括高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者使用質(zhì)子

4、泵抑制劑和有潰瘍史的患者根除幽門螺桿菌。心臟科醫(yī)師、消化科醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)師應(yīng)緊密合作，認(rèn)真評(píng)估每一位患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)平衡。ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識(shí)抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜損傷在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林的不良反應(yīng)機(jī)理氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理抑制ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，同時(shí)抑制了血小板釋放促血管生成生長(zhǎng)因子。從而妨礙胃潰瘍的愈合，包括小潰瘍（胃糜爛、藥物、Hp所致）的愈合。對(duì)于心血管高危患者，長(zhǎng)期口服抗血小板藥物可以有效降低缺血事件的危險(xiǎn)性，但可能增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些患者應(yīng)認(rèn)真評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡情況，

5、并在必要時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防或治療措施。ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)建議采取有效方式預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)防抗血小板藥物消化道不良反應(yīng)掌握適應(yīng)癥10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)6%-10%人群。盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間對(duì)于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動(dòng)脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。Hp檢測(cè)有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進(jìn)行，對(duì)于陽(yáng)性患者給予治療根除。目前推薦的篩查方法為UBT，檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。聯(lián)合專家共識(shí)推薦下列患者加用PPI 胃腸道出血病史的患者 潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌） 雙聯(lián)抗血小板治療的患者 同時(shí)應(yīng)用

6、華法林等抗凝藥物的患者 有一項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素： 消化不良或有胃食管反流癥狀 年齡超過60歲 使用皮質(zhì)激素胃腸道保護(hù)性治療 潰瘍并發(fā)癥病史 潰瘍?。ǚ浅鲅裕┎∈?消化道出血 雙重抗血小板治療 同時(shí)接受抗凝治療降低胃腸道出血的流程圖需要抗血小板治療評(píng)估消化道危險(xiǎn)因素檢測(cè)幽門螺桿菌，若有感染需治療PPI1種以上危險(xiǎn)因素：年齡60歲使用皮質(zhì)類固醇消化不良或胃食管反流癥狀PPI是是是否規(guī)范消化道高風(fēng)險(xiǎn)人群，抗血小板治療流程抗血小板藥聯(lián)合胃腸保護(hù)性治療更安全由于NSAID與抗血小板制劑（如阿司匹林）可以增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險(xiǎn)，故對(duì)于 高?；颊?應(yīng)給與必要的胃腸道保護(hù)性治療。ACCF/ACG/AH

7、A2008專家共識(shí)推薦PPI作為阿司匹林或非類固醇類抗炎藥(NSAID)所致消化道損傷的治療和預(yù)防措施。消化道保護(hù)性治療藥物推薦ACCF/ACG/AHA2008專家共識(shí)上消化道出血相關(guān)重要危險(xiǎn)因素分析風(fēng)險(xiǎn)/保護(hù)因素ORP95%CI年齡1.080.0011.04-1.12性別0.680.3780.29-1.60PCI前使用噻吩吡啶2.400.0401.045.53PCI后使用PPI0.080.0020.020.40直接PCI27.800.0016.28123.05UA/NSTEMI進(jìn)行PCI5.200.0211.2920.96心臟驟停6.170.0031.8220.84肌力支持5.850.001

8、1.9817.27PPI降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)Am J Gastroenterol 2007;102:24112416病例對(duì)照研究 n=5,673采用多因素logistic回歸對(duì)PCI術(shù)后30天內(nèi)上消化道出血進(jìn)行分析 Am J Gastroenterol 2007;102:50751510. 5保護(hù)風(fēng)險(xiǎn)PPIH2受體拮抗劑硝酸鹽硝酸鹽和胃粘膜保護(hù)劑與消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)分析 阿司匹林100300 mg/d組Cases:N=372Controls:N=38110. 5保護(hù)風(fēng)險(xiǎn)PPIH2受體拮抗劑硝酸鹽所有NA-NSAIDs病例Cases:N=657Controls:N=511 阿司匹林聯(lián)合PPI治療

9、顯著 降低消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林聯(lián)合治療明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率（%）阿司匹林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為 013.6%P=0.00190170例服用小劑量阿司匹林（）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機(jī)分為兩組：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。隨訪時(shí)間：52周抗血小板藥物消化道副作用的處理 胃黏膜損傷的治療：PPI：奧美拉唑，20 mg/次，12次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法

10、莫替丁，20 mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。各種胃腸黏膜保護(hù)劑： 米索前列醇，0.2 mg/次，24次/d； 替普瑞酮（施維舒），50mg/次，3次/d； 生長(zhǎng)抑素素（善寧）。 麥滋林、三九胃泰、胃速樂、胃舒平、達(dá)喜等。抗血小板藥物消化道副作用的處理急性消化道出血的治療：停用抗血小板治療：聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，如果發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量，嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物。應(yīng)用PPI靜脈持續(xù)點(diǎn)滴。消化道大量出血、穿孔、腸腔明顯狹窄等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)采取內(nèi)鏡（注射、血管夾、電凝、電切等）或外科手術(shù)治療。輸血的適應(yīng)證：低血壓、紅

11、細(xì)胞壓積25%或血紅蛋白80 g/L 。連續(xù)475例AMI住院患者，11例在過去15天內(nèi)停用阿司匹林該11例原為無癥狀冠心病患者，病情穩(wěn)定，服藥已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天發(fā)生急性心肌梗死停藥-心肌梗死的平均時(shí)間與停藥-血小板活性反跳性增高時(shí)間相同推測(cè)：停用阿司匹林伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死發(fā)生率Intern J Cardiol 2000, 76:257258成功止血后何時(shí)恢復(fù)抗血小板藥物治療？在潰瘍治愈后8周可恢復(fù)抗血小板治療。對(duì)于高危人群，建議在內(nèi)鏡下止血加持續(xù)靜脈輸注PPI治療，在37d內(nèi)沒有發(fā)生再出血，可恢復(fù)抗血小板治療，同時(shí)要密

12、切監(jiān)測(cè)患者潰瘍出血復(fù)發(fā)的可能。根除幽門螺桿菌 抗血小板治療更安全有潰瘍病史的患者，在開始啟動(dòng)長(zhǎng)期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽(yáng)性應(yīng)首先進(jìn)行殺滅幽門螺桿菌治療ACCF/ACG/AHA2008專家共識(shí) 阿司匹林預(yù)防心腦血管事件獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn) 重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治 胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者的抗血小板治療選擇 目 錄 對(duì)于需要接受長(zhǎng)期抗血小板藥物治療，而存在復(fù)發(fā)消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊呷绾芜M(jìn)行抗血小板藥物治療？既往指南建議2004年ACC/AHA指南：對(duì)復(fù)發(fā)性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者無特殊建議對(duì)于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血風(fēng)險(xiǎn)大的患者，推薦使用10

13、0mg/d的阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療。 -2004 ACCP7對(duì)于阿司匹林胃腸道不能耐受的ACS患者，建議選用氯吡格雷替代治療。 -2007ACC/AHA部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)-CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機(jī)對(duì)照研究事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet 1996; 348: 132939N=19185, ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d, 1-3yrsCAPRIE研究中阿司匹林的劑量不是最佳劑量BMJ.2002；324：

14、71-86.75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）嚴(yán)重血管事件危險(xiǎn)降低（%）5101520253035P0.001ATC薈萃分析：阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/d由于阿司匹林劑量（325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的療效可能被高估（over-estimated） 2006年ESC穩(wěn)定性冠心病指南 對(duì)CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑 氯吡格雷加用PPI效果怎樣？大多數(shù)心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3

15、):256-60. 124例患者隨機(jī)分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分別于第1和7天檢測(cè)CLO抑制血小板功能的特異性指標(biāo)磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P0.000183.283.939.851.4PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷聯(lián)用PPI后心血管事件發(fā)生率升高Circulation. 2008;118:S_815.CREDO Trial ：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI

16、組單用氯吡格雷組心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4% P=0.051氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.既往無心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.氯吡格雷+PPI顯著增加主要心血管事件發(fā)生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性隊(duì)列研究（n=14383），隨訪1年氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組

17、4521例主要心血管病事件：腦卒中、心肌梗死、心絞痛住院、CABGThe Clopidogrel Medco Outcomes Study 2008年AHA/ACC/ACG聯(lián)合評(píng)論ACC/ACG/AHA就2008AHA年會(huì)上有關(guān)氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑相互作用的兩項(xiàng)研究發(fā)表聯(lián)合評(píng)論冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后患者質(zhì)子泵抑制劑影響氯吡格雷預(yù)防心血管病事件效益的可能性引起關(guān)注PPI影響氯吡格雷療效的機(jī)制PPI與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450代謝，氯吡格雷是前體藥，需要通過細(xì)胞色素P450轉(zhuǎn)化為有活性的分子，PPI 因抑制細(xì)胞色素P450 酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，從而增加心血管不良事件的發(fā)生。氯吡格雷

18、與小劑量阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相似基于醫(yī)院的病例對(duì)照研究：共收集2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對(duì)照病例5532例。Gut. 2006;55:1731 8.UGIB*的調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血ASA325mg1409雙嘧達(dá)莫3304氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率（%）Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.患者數(shù)0123456薈萃分析：1988-20

19、02年發(fā)表的51個(gè)臨床試驗(yàn)，共338191例患者氯吡格雷出血事件發(fā)生率與小劑量阿司匹林相似香港的Francis K. L. Chan 等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其研究結(jié)果刊登在2005年1月的 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。 對(duì)有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二級(jí)預(yù)防方法， 隨機(jī)分成二組，隨訪12個(gè)月： 氯吡格雷組，161人，氯吡格雷75mg/d； 阿司匹林+PPI組，159人， 阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（）隨訪（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）024681012246810氯吡格雷0.78.6隨機(jī)分為：CLO組，1