1、缺血性腦卒中是多個(gè)致病基因與多種環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，具有復(fù)雜、多變的遺傳 學(xué)背景。到目前為止，肯定為單基因遺傳的腦動(dòng)脈病不多，基因突變的形式多樣，表型多為 系統(tǒng)受累。多基因遺傳集中體現(xiàn)于發(fā)病的易感性、家族聚集性、高危因素的易感以及環(huán)境因 素影響等。1單基因遺傳的腦動(dòng)脈病單基因遺傳的腦動(dòng)脈病有明確的基因突變，可發(fā)現(xiàn)家族遺傳史，發(fā)病年齡多V50歲，無(wú)常見(jiàn)的腦卒中高危因素，病變見(jiàn)于小動(dòng)脈，也可見(jiàn)于大血管， 主要累及腦、視網(wǎng)膜、皮膚、腎等組織，1.1伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。?Cerebral autosomal dominant arteriopathy with su

2、bcortical infarts and leukoencephalopathy CADASIL）遺傳學(xué)機(jī)制：位于19p13.1- p13.2的Notch3含33個(gè)外顯子，其胞外結(jié)構(gòu)域含有34 個(gè)EGF重復(fù)片段，編碼一個(gè)跨膜的細(xì)胞表面受體蛋白，主要表達(dá)在血管平滑肌細(xì)胞和外膜細(xì) 胞上。Nortch3的N末端是突變好發(fā)部位，包括錯(cuò)義突變、缺失和RNA剪切缺陷，以外顯子 3、4、5、6錯(cuò)義突變最常見(jiàn)。突變產(chǎn)生EGF-Like重復(fù)序列，使蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，干擾血 管平滑肌的生長(zhǎng)發(fā)育和功能。在Notch3基因突變的小鼠上已經(jīng)觀察到上述改變。臨床特點(diǎn)：中年發(fā)病，AD遺傳，以反復(fù)皮質(zhì)下缺血性卒中、假性球麻

3、痹、進(jìn)行性血管 性癡呆、先兆癥狀的偏頭痛和精神癥狀為主要表現(xiàn)。偏頭痛首發(fā)早于卒中約10年，2030% 有先兆，此時(shí)MRI在基底節(jié)和皮質(zhì)下白質(zhì)可見(jiàn)T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)，也可能無(wú)癥狀時(shí) 即已存在。皮質(zhì)下梗死多起于4050歲，早期可見(jiàn)不同類(lèi)型的腔隙性腦梗死。文獻(xiàn)報(bào)告， 31%患者呈進(jìn)行性癡呆，20%患者精神異常。少見(jiàn)的表現(xiàn)有癲癇、周?chē)窠?jīng)病、眼及心肌 受累等。有研究提出，如果CADASIL的主要表現(xiàn)是偏頭痛和精神心理障礙，則稱(chēng)為CADASILM， 以區(qū)別其他表型，但基因型與CADASIL 一致。MRI表現(xiàn)：大腦皮層下腔隙灶（SLLs）出現(xiàn)最早（敏感性59% 特異性100%），為擴(kuò) 大的Vi

4、rchow-Robin間隙。雙顳極皮層下對(duì)稱(chēng)性T2WI高信號(hào)出現(xiàn)早，稱(chēng)作“0，sullivan 征”（敏感性89%，特異性86%）。內(nèi)囊前肢受累早，內(nèi)囊前肢+外囊+前部額橋束相連的 T2WI高信號(hào)一“人字征”。皮層下T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)的囊狀病灶一“黑洞征”。 直徑12mm的圓形囊狀病灶聚集一 “胡椒壺蓋征”（Pepperpot appearance），意義同SLLs。 隨病情進(jìn)展，皮層下及側(cè)腦室周?chē)霈F(xiàn)對(duì)稱(chēng)融合的T2WI及FLAIR高信號(hào)，顳、額、頂葉為 主，枕葉少見(jiàn)，為融合的SLLs+彌漫性缺血性脫髓鞘+未液化的梗死灶?？梢?jiàn)肌胝體全層受 累。幕下結(jié)構(gòu)受累晚，發(fā)生次序?yàn)闃蚰X、中腦、

5、延髓，小腦極少受累。人字征和肌胝體全層 受累提示大腦前動(dòng)脈供血區(qū)更易受累。病理改變：皮膚活檢特異性100%，敏感性45%。Notch3基因單克隆抗體免疫組化染 色特異性為100%，敏感性96%。小血管病變的鏡下所見(jiàn)與深部腦白質(zhì)缺血（DCM）部分相 似，如血管壁增厚，Virchow-Robin空隙擴(kuò)大，中膜透明變性和內(nèi)彈力層破裂。特征性改 變?yōu)槭蠕~顆粒（GOM）沉積于小動(dòng)脈基底膜上，光鏡下沉積物PAS陽(yáng)性，電鏡下為電子稠密 物質(zhì)聚集，腦血管、皮膚、肌肉或神經(jīng)活檢均可發(fā)現(xiàn)?？梢桑≒ossible） CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：50歲后發(fā)病，早期主要是記憶力下降；反 復(fù)發(fā)生癥狀不持久的腦卒中發(fā)作，輕度

6、情感異常，多發(fā)性腦梗死及皮質(zhì)性癡呆；有輕度的 腦血管病危險(xiǎn)因素；家系中有多個(gè)成員發(fā)病，符合AD系譜的特點(diǎn)或遺傳情況不明；皮 膚活檢可見(jiàn)小血管玻璃樣變；MRI見(jiàn)腦室周?chē)喟l(fā)梗死灶及白質(zhì)變性，可累及兩側(cè)半球皮 層、白質(zhì)、腦室周?chē)?、基底?jié)、橋腦白質(zhì)等部位?？赡埽≒robable） CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 50歲前發(fā)?。幌铝斜憩F(xiàn)至少2條：癥狀持久的腦卒中發(fā)作、偏頭痛、明顯的情感異常、 皮質(zhì)下癡呆；無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素；AD遺傳證據(jù)；MRI顯示腦白質(zhì)異常，無(wú)皮質(zhì)梗死 灶。CADASIL臨床確診標(biāo)準(zhǔn)：在可能CADASIL診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)19號(hào)染色體Notch3基 因突變和/或病理證實(shí)有GOM沉積在病

7、變小動(dòng)脈。CADASIL排除診斷標(biāo)準(zhǔn)：70歲后發(fā)?。粐?yán)重高血壓，伴有心臟病或全身性血管病；家族中無(wú)類(lèi)似發(fā)病者。1.2伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病（cerebral autosomalrecessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ， CARASIL ）病因及發(fā)病機(jī)制：未明，致病基因也未確定。推測(cè)血管病變?yōu)檠装Y性，亦有認(rèn)為是變態(tài) 反應(yīng)導(dǎo)致腦內(nèi)動(dòng)脈壞死性血管炎。骨骼系統(tǒng)退行性變可能是血管性因素與先天性中胚葉發(fā)育 異常所致。2009年4月Hara發(fā)表的研究報(bào)告表明，編碼Htra色氨

8、酸蛋白酶的HTRA1基因 突變與CARASIL相關(guān)Htra色氨酸蛋白酶抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子p（TGF-p）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)， HTRA1基因的無(wú)義突變或錯(cuò)義突變導(dǎo)致該酶的活性下降、功能喪失。CARASIL患者病變血管 的中膜中層上TGF-p表達(dá)高。臨床特征：青年起病，AR遺傳；伴禿頭和腰背痛；動(dòng)脈硬化性腦白質(zhì)?。粺o(wú) 高血壓病史。文獻(xiàn)報(bào)告，多數(shù)病例來(lái)自日本，1/2病人神經(jīng)癥狀隱襲出現(xiàn)，1/2病人呈卒 中樣起病，首發(fā)癥狀多為步行障礙及一側(cè)下肢無(wú)力，或以性格改變、記憶障礙和眩暈發(fā)病。 脫發(fā)可早到20歲前，分布廣泛，可伴皮膚角化、潰瘍、干皮癥和色素斑等。多數(shù)有急性腰 痛，可發(fā)現(xiàn)腰椎間盤(pán)突出、腰椎退行性變或脊

9、髓蛛網(wǎng)膜粘連，還可見(jiàn)駝背、頸椎病、齲齒、 雙肘部變形、項(xiàng)韌帶鈣化、硬腭高等。MRI在T2WI可見(jiàn)大腦白質(zhì)廣泛高信號(hào)，基底核、腦 橋及大腦腳可見(jiàn)小的散在高信號(hào)。DSA：部分可見(jiàn)小動(dòng)脈管壁蛇行樣改變或大動(dòng)脈硬化表現(xiàn)。 SPECT :可見(jiàn)廣泛或以額葉為主的腦血流降低。病理改變：腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘，U形纖維保存，少突膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞減少，肌 胝體可見(jiàn)萎縮及軟化灶，病變可沿錐體束累及大腦腳和腦橋基底部。白質(zhì)和基底核可見(jiàn)多發(fā) 散在小軟化灶，腦白質(zhì)內(nèi)直徑100400p m的小動(dòng)脈及細(xì)小動(dòng)脈可見(jiàn)內(nèi)膜纖維化、玻璃樣變、 內(nèi)彈力層斷裂，管腔擴(kuò)張或狹窄。軟腦膜血管病變突出，腦底部大血管病變輕。顳動(dòng)脈活檢 直徑8

10、00p m的小動(dòng)脈可見(jiàn)內(nèi)膜肥厚，動(dòng)脈壁中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等。CARASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)（修正的福武標(biāo)準(zhǔn)）：40歲前出現(xiàn)癥狀，進(jìn)行性（或有短暫性停 頓）智能低下、錐體束征、錐體外系癥狀和假性延髓麻痹等，影像學(xué)以彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì)病 變?yōu)橹鳎?020歲開(kāi)始出現(xiàn)禿頭或廣泛頭發(fā)稀疏；反復(fù)急性腰痛，伴變形性脊椎病或 椎間盤(pán)突出；血壓140mm/90mmHg，未服過(guò)降壓藥；無(wú)腎上腺白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等侵犯腦白 質(zhì)的疾病。5項(xiàng)（+ ）為確診病例。第2或4項(xiàng)中一項(xiàng)不明，具備其他4項(xiàng)為可能病例。確 診病例的同胞有腦病表現(xiàn)，或有第2、3兩項(xiàng)且雙親近親結(jié)婚者為可疑病例。以下幾項(xiàng)可作 為診斷參考：雙親或祖父母近親結(jié)婚的遺傳背景；卒

11、中階段性惡化進(jìn)展方式；CT/MRI 顯示彌漫性腦白質(zhì)病變，基底核及大腦白質(zhì)腔隙性梗死。鑒別診斷：（1）CADASIL： CARASIL有如下特征發(fā)病更早；男性多見(jiàn)；反復(fù)腦卒 中和進(jìn)行性認(rèn)知功能下降多同時(shí)發(fā)生；精神癥狀多為欣快和情感依賴(lài)；頭痛癥狀相對(duì)較 少；影像學(xué)顯示腦白質(zhì)疏松較均勻，融合成塊狀者少；病理為腦動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增生， 中膜玻璃樣變性，內(nèi)彈性層增厚及斷裂，無(wú)GOM沉積；無(wú)Notch3基因突變。（2） Nasu病 （多囊性脂膜樣骨發(fā)育不良硬化性白質(zhì)腦病，PLOSL）： AR遺傳，19q13.1DAP12基因突變， 以進(jìn)行性癡呆及多發(fā)性骨囊腫為特征。約20歲出現(xiàn)四肢疼痛及病理性骨折，304

12、0歲出現(xiàn) 腦癥狀。MRI顯示白質(zhì)彌漫性脫髓鞘。病理以膠質(zhì)增生為主，伴神經(jīng)軸索營(yíng)養(yǎng)不良。（4）腎 上腺白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良：AR遺傳，小兒多見(jiàn)，成人起病極少，禿頭+痙攣性截癱。病理無(wú)血管病 變，血極長(zhǎng)鏈脂肪酸增高。1.3 Fabrys病（彌漫性血管角質(zhì)瘤?。連鎖隱性遺傳。Xq22上的基因突變或缺失，其編碼的a -半乳糖苷酶部分或全部缺乏， 該酶的代謝底物三聚己糖神經(jīng)酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能降解，在腎、心、 血管壁和神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞中病理性堆積，臨床引起多系統(tǒng)損害。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要表 現(xiàn)為T(mén)IA和腦梗死，痛性周?chē)窠?jīng)病和皮膚損害常在腦卒中之前就存在。酶替代療法

13、可治療。 1.4伴視網(wǎng)膜病變、腎病、腦卒中的遺傳性?xún)?nèi)皮細(xì)胞病(Hereditary endotheliopathy with retinopathy nephropathy and stroke ， HERNS)AD遺傳，3p21.1-p21.3的TRex1基因突變。病變累及全身血管，以中小動(dòng)脈病變?yōu)橹鳎?特別是視網(wǎng)膜、腎和腦血管。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性病程，反復(fù)腦卒中發(fā)作，可伴有癡呆、偏頭 痛、癲癇發(fā)作及精神癥狀、進(jìn)行性視力下降、蛋白尿及腎功能損害，雷諾現(xiàn)象等MRI顯示 額葉為主的多發(fā)性腦白質(zhì)病變。血管性埃勒斯-當(dāng)洛綜合征(Ehlers-Danlos syndrome IV，EDS IV)EDS又

14、稱(chēng)作皮膚彈力過(guò)度癥(Cutis hyperelastica)，是一種系統(tǒng)性膠原組織發(fā)育障礙， 因基因型和表型不同分為6型。EDS IV以AD遺傳為主，基因定位于2q31，CoL3A1基因變 異導(dǎo)致與III型膠原合成的相關(guān)酶代謝異常，影響動(dòng)脈的彈力纖維結(jié)構(gòu)，引起血管閉塞或動(dòng) 脈夾層，以眼、腦、內(nèi)臟受累為主，可見(jiàn)缺血性或出血性腦卒中。Sneddon syndrome (Ss)少數(shù)Ss呈AD或AR遺傳，基因未明。皮膚網(wǎng)狀青斑、缺血性腦卒中及癡呆是主要臨床 表現(xiàn)?？沽字贵w(+)者可有癲癇發(fā)作、血小板減少、二尖瓣反流，予華法令抗凝?？沽?脂抗體(一)者缺乏蛋白Z，有易栓癥及假性動(dòng)脈瘤，予抗血小板治療。

15、DSA表現(xiàn)為非炎性 動(dòng)脈狹窄或閉塞，大量纖細(xì)側(cè)枝，A-V畸形及假性動(dòng)脈瘤。皮膚病理見(jiàn)血管內(nèi)皮增生，血管 內(nèi)中膜增厚，管腔狹窄。遺傳性系統(tǒng)性腦血管病(Hereditary systemic angiopathy， HAS)AD遺傳，臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性發(fā)展的缺血性腦卒中，CT顯示顱內(nèi)多發(fā)性鈣化灶伴低密度 灶，熒光造影發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管閉塞。腦病理可見(jiàn)腦白質(zhì)凝固性壞死，血管周?chē)仔约?xì)胞侵潤(rùn)， 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水腫，血管壁增厚或纖維素樣壞死，管腔閉塞。腓腸神經(jīng)和腓腸肌活檢也可發(fā) 現(xiàn)類(lèi)似的血管病變。2遺傳相關(guān)的腦動(dòng)脈病 2.1遺傳性淀粉樣腦血管病 (Hereditary cerebralamyloidangino

16、pathy， HCAA)CAA多為散發(fā)，少數(shù)有家族遺傳史，且發(fā)病較早，具有明顯的遺傳異質(zhì)性，常表現(xiàn)為多 系統(tǒng)受累。病變基因主要有淀粉樣前體(amyloidprecursorprotein，APP)基因、apoE基 因及早老素-1(presenilin-1，PS-1)基因。APP基因突變改變了 APP蛋白的裂解位點(diǎn)，形成 非正常的p -AP片段，易沉積于血管壁內(nèi)，遺傳性CAA多為APP基因突變。ApoEs 4等位 基因可加速異常p -AP沉積。PS-1基因突變致表達(dá)蛋白的功能改變，影響APP蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn) 和加工，作為細(xì)胞膜的整合蛋白，其功能異?？芍履ねǖ篮褪荏w功能改變，進(jìn)而影響血管功 能。分型：

17、冰島型(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Icelandictype， HCHWA-I):腦血管內(nèi)沉積物有p -AP和由CystatinC (半胱氨酸蛋白酶抑制物)基因突變 (L68G)產(chǎn)生的異常cystatinC蛋白；荷蘭型(HCHWA-Dutchtype，HCHWA-D):腦血管內(nèi)沉積 物為異常p -AP+非突變cystatinC蛋白共存。2.2 高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia， HHcy)，有家族遺傳史的HHcy可呈AD或AR遺傳，又稱(chēng)為高同型胱氨酸尿癥(homocysteinuria) 或假性M

18、arfan綜合征，有明顯的遺傳異質(zhì)性。發(fā)病機(jī)制為甲硫氨酸、胱氨酸降解障礙，引 起同型胱氨酸和同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積。高Hcy具有內(nèi)皮細(xì)胞毒性，可刺激血管平滑肌增 生，促進(jìn)凝血因子表達(dá)，誘發(fā)血栓形成，并干擾糖、脂、蛋白代謝。對(duì)5項(xiàng)研究的匯總分析 表明，血液中總半胱氨酸濃度每升高5p mol/L，腦血管病發(fā)病機(jī)會(huì)升高50 %。經(jīng)典的酶缺陷有如下3種：胱硫醚合成酶(CBS)缺乏：突變基因定位于21q22.3,發(fā) 病早，癥狀重，VitB6敏感型發(fā)病在2025歲，VitB6不敏感型發(fā)病在12.517.5歲；蛋 氨酸合成酶（MS）基因變異：MS是Hcy再甲基化的關(guān)鍵酶，MS基因第2756位A-G突變 （A2756G）可致血漿Hcy水平改變；亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因變異:MTHFR 基因C667V錯(cuò)義突變引起酶活性下降，致血漿Hcy濃度升高，是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素。臨床表現(xiàn)差異很大，兒童起病者多有智能發(fā)育遲滯，骨骼、皮膚和晶體異常，成年患者 常以腦和內(nèi)臟器官的血栓形成和梗死起病，少數(shù)患者