1、肝硬化/肝衰竭常見并發(fā)癥的表現(xiàn)和處理內(nèi) 容肝衰竭的支持療法及特異療法概述急性腎衰竭/急性腎損傷及其防治低鈉血癥處理新認(rèn)識頑固性腹水新認(rèn)識心得安在預(yù)防上消化道出血中的價值國際有關(guān)共識肝衰竭的支持療法及特異療法概述肝衰竭的治療手段：內(nèi)科治療支持療法：血漿、氨基酸制劑（門冬氨酸-鳥氨酸）、門冬氨酸鉀鎂等抗炎保肝：甘草酸制劑、水飛薊賓、必需磷脂酰膽堿、 GSH等特異療法 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：對乙酰氨基酚等 所致肝衰竭 - 水飛薊賓：毒蕈中毒等所致肝衰竭表 兒童ALF的部分常見病因及其特殊治療干預(yù)感染 皰疹病毒科阿昔洛韋 腸道病毒普來可那利 細小病毒免疫球蛋白藥物和毒物 藥物誘導(dǎo)停用致病藥物

2、對乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸（NAC）毒傘覃水飛薊賓、青霉素代謝性疾病 酪氨酸血癥型乙烷碘（NTBC） 肝豆?fàn)詈俗冃愿我浦?半乳糖血癥去乳糖膳食 脂肪酸氧化障礙靜脈補充葡萄糖，避免禁食免疫失調(diào) 噬血細胞綜合征依托泊苷或鬼臼乙叉苷（VP-16）、糖皮質(zhì)激素 新生兒血色病抗氧化雞尾酒療法 自身免疫性疾病糖皮質(zhì)激素急性腎衰竭/急性腎損傷及其防治圖 肝硬化住院病人并發(fā)急性腎衰竭/急性腎損傷的流行和類型肝硬化住院病人 慢性腎衰竭1% 急性腎衰竭/急性腎損傷19%(193/1544) 腎后性(梗阻)(1%) 腎內(nèi)性(ATN和GMN)32%(224/712) 腎前性68% (437/639) 非容量反應(yīng)性

3、肝腎綜合征2型9%(41/437) 肝腎綜合征1型25%(108/437) 容量反應(yīng)性66% (288/437) 感染* 血容量不足 血管擴張 其他 ATN：急性腎小管壞死；GMN：腎小球腎炎；*急性腎損傷中因感染誘發(fā)者占51%Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 Fig. Relationship of HRS, AKI and RF in Liver Cirrhosis CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome Garcia

4、-Tsao G, et al. Hepatology. 2008, 48:2064-2077 CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndromeFig. Occurrence of Renal Failure in 1,264 Cases of Liver Cirrhosis/Failure in Our Dept. ATN and GMN is lower (10.3% vs. 32%) when compared with other reports 圖 肝腎綜合征的病理生理學(xué)中的高

5、動力循環(huán)狀態(tài) 肝硬化肝門（肝竇）靜脈高壓內(nèi)臟/全身血管擴張有效動脈血流量下降神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)激活（RAAS、ANA、ADH）心輸出量增加高輸出性心力衰竭腎血管收縮水鈉潴留腹水和低鈉血癥腎血流量下降肝腎綜合征RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；SNS：交感神經(jīng)系統(tǒng)；ADH：非滲透性血管加壓素的釋放 Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 圖 肝硬化和急性腎衰竭病人的處置 肝硬化合并急性腎衰竭的病人（肌酐突然升高到1.5倍基線值） 停用利尿藥、乳果糖、血管擴張 劑和潛在腎毒性藥物 調(diào)查并開始治療（如果存在）： 感染、失血或液體丟失 靜脈補充白蛋白（1

6、g/kg體重， 一日或兩日一次）休克史（膿毒性或低血容量性休克）、腎毒性藥物、對照按急性腎小管壞死治療 尿中有顆粒或上皮管型？ 有急性腎小管壞死的尿生物 標(biāo)志物？肌酐改善肌酐無變化繼續(xù)治療尿中無顆粒和上皮管型中央靜脈壓10cmH2O按肝腎綜合征治療Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 圖 肝硬化并發(fā)急性腎衰竭/急性腎損傷的發(fā)展機制 液體迅速丟失（胃腸道出血和腹瀉）血容量不足有效動脈血流量下降細菌感染（SIRS/膿毒癥）血管擴張加重*VCS激活腎血管收縮急性腎衰竭/急性腎損傷低血容量休克腎小管損傷感染性休克SIRS，全身性炎癥反應(yīng)綜合征；VCS，

7、血管收縮系統(tǒng)（包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)）*肝硬化病人出現(xiàn)血管擴張加重 表 急性腎損傷的分類/分級診斷標(biāo)準(zhǔn) 分期血肌酐標(biāo)準(zhǔn)尿量1期增加0.3mg/dl（26.4mol/L）或增至基線的150200%（1.52倍）0.5ml/(kgh)時間6h2期增至基線的200300%(23倍)0.5ml/kgh時間12h3期*增至基線的300%以上(3倍) 或SCr354mol/l(4mg/dl)，且急性增加44mol/l(0.5mg/dl)0.3ml/kgh時間24h或無尿12h*任何需要腎替代療法的病人定義為第三期 急性腎損傷（AKI）發(fā)病率：約占住院肝硬化病人的20%判斷標(biāo)準(zhǔn)：血肌

8、酐突然上升，或增加50%（達到基線值的倍）常見原因：腎前性氮質(zhì)血癥、急性腎小管壞死和肝腎綜合征特殊治療方法 - 病因治療：針對最可能的原因和發(fā)病機制 - 血管收縮劑：是治療HRS的有效過渡療法 - 肝移植：難治性病人的合理選擇Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（1996）主要標(biāo)準(zhǔn)慢性或急性肝病伴進行性肝衰竭和門脈高壓GFR下降：血清肌酐1.5 mg/dl或24h肌酐清除率40 ml/分無休克、進行性細菌感染和當(dāng)前或最近使用腎毒性藥物的證據(jù)，無胃腸道液體丟失或腎性體液丟失等在停用利尿劑和以等滲鹽水?dāng)U容后腎功能無持續(xù)性改善蛋白

9、尿500 ml/d，無尿路梗阻或腎實質(zhì)病變的超聲檢查證據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)尿量500 ml/d尿鈉10 mEq/L尿滲透壓血漿滲透壓尿紅細胞50 /Hp血鈉濃度130 mEq/L肝腎綜合征新診斷標(biāo)準(zhǔn)（2005）肝硬化伴腹水血清肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl）停用利尿劑并使用白蛋白擴容（每日1 g/kg，最大劑量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐無降低（133 mol/L）無休克當(dāng)前或最近未使用腎毒性藥物無蛋白尿（500 mg/d）、鏡下血尿（尿紅細胞 50/Hp）和（或）超聲異常所示腎實質(zhì)病變肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)變化（1996 vs 2005）肌酐清除率：假陽性率高（因尿液收集誤差）急性肝

10、病：HRS少見肝硬化伴腹水： HRS多見尿量、尿鈉、尿滲透壓血漿滲透壓：常見于肝硬化伴急性腎小管壞死血鈉：失代償性肝硬化常見體會：急性腎損傷（AKI）與肝腎綜合征（HRS）的異同HRS：肝硬化伴腹水，血肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿劑、休克、腎毒性藥物等）影響AKI：血肌酐突然增加（），或增加50%（達到基線值的倍），而不用除外其他因素影響（是否容量反應(yīng)性），故包含HRSHRS vs AKI： HRS診斷表面容易，實際困難；而AKI 診斷不難，但處理須區(qū)別病因AKI診斷設(shè)立的意義： 突出實用性低鈉血癥處理新認(rèn)識49.4%肝硬化腹水患者血鈉水平低于正常

11、mmol/LAngeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.雖然嚴(yán)重的低鈉血癥比例不高， 但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴(yán)重程度、更多體液潴留、反復(fù)腹穿以及腎功能損害相關(guān)門診的肝硬化腹水病人低鈉比例也很高mmol/L雖然嚴(yán)重的低鈉血癥比例不高， 但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴(yán)重程度、更多體液潴留、反復(fù)腹穿以及腎功能損害相關(guān)Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.圖 不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率 肝性腦病發(fā)生幾率血鈉135mmol/l血鈉135mmol/l日Gins

12、P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 圖 低鈉血癥與肝硬化患者生存期的關(guān)系Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 低鈉血癥的傳統(tǒng)處理方法主要為稀釋性低鈉血癥，也可發(fā)生缺鈉或消耗性低血鈉輕癥(血鈉120mmol/L)且無CNS癥狀：不補鈉，限水重癥(血鈉120mmol/L)且合并CNS癥狀：5%GNS或NS鈉補充公式： 鈉缺乏(mmol/L)=(120125測得血清鈉)體重先補充總量的1/31/2，以后視病情決定低鈉血癥補鈉處理的弊病目前臨床上存在簡單補鈉的傾向，不僅易致水鈉潴留，也難以達到糾正目

13、的臨床上常見因輸入高鈉液體所致橋腦中央髓鞘溶解癥 近年主張對低鈉血癥以預(yù)防為主Vaptans類長期使用有利于持續(xù)改善血鈉濃度 圖 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的機制和對腎臟及循環(huán)系統(tǒng)的影響 晚期肝硬化門靜脈高壓循環(huán)血管阻力降低有效血容量下降非滲透性AVP分泌增加動脈收縮腎小管重吸收水動脈血壓升高無溶質(zhì)水潴留低鈉血癥腎臟V2受體Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 圖 精氨酸加壓素（AVP）在腎臟集合管細胞內(nèi)的作用機制 Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. AQP：水通道 PKA：蛋白

14、激酶A圖 在健康狀態(tài)下影響腎臟水處理功能的因素 近端小管遠端小管腎小球集合管AVP水平亨利袢近端重吸收近端小管遠端小管集合管AVP水平液體轉(zhuǎn)運腎小球亨利袢Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. AVP在肝硬化伴低鈉血癥發(fā)病中的主要作用 肝硬化伴腹水血漿AVP升高與無溶質(zhì)水的排出減少密切相關(guān)，AVP越高，無溶質(zhì)水排出越少實驗性肝硬化AVP分泌增加與水排出量減少相平行在實驗性肝硬化證實水通道2（即AVP調(diào)節(jié)性水通道，介導(dǎo)水從細胞小管側(cè)至毛細管側(cè)的運輸）運輸能力增強已證實先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不會發(fā)生水排出障礙使用va

15、ptans（特異性AVP V2受體拮抗劑）可恢復(fù)大部分肝硬化伴低鈉血癥者腎臟排出無溶質(zhì)水的能力，糾正血鈉濃度，而中斷用藥與低鈉血癥復(fù)發(fā)相關(guān) AVP：精氨酸加壓素Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 圖 satavaptan（5、和25mg/日）和安慰劑 治療14日，肝硬化腹水合并低鈉血癥患者平均血鈉濃度變化 安慰劑日血鈉（mmol/l）Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 僅托伐普坦被批準(zhǔn)用于肝硬化低鈉血癥Conivaptan: V1和V2受體拮抗劑， 不能用于肝硬化 Satavap

16、tan: 已被要求暫停Lixivaptan: 尚未獲得批準(zhǔn)托伐普坦Tolvaptan : 高選擇性的V2受體拮抗劑美國FDA和中國SFDA均批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥托伐普坦（蘇麥卡）與V2受體的親和力是天然AVP的倍圖 托伐普坦作用機制托伐普坦長期隨訪：安全有效 Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.托伐普坦（蘇麥卡）概況及應(yīng)用體會是我國首個上市的高選擇性V2受體拮抗劑我科入組病人數(shù)高，療效滿意次日血鈉水平即顯著增高接近正常水平17日下肢水腫可顯著改善第25日和第7日患者腹圍較基線時亦有顯著改善頑固性腹水處理新認(rèn)識 肝硬化 酒精性肝病

17、 心源性腹水“混合性腹水” 廣泛腫瘤肝轉(zhuǎn)移 暴發(fā)性肝衰竭 布卡綜合征 門靜脈或脾靜脈血栓 肝竇阻塞綜合征 黏液性水腫 妊娠脂肪肝 腹膜癌轉(zhuǎn)移 結(jié)核性腹膜炎 胰源性腹水 腸梗阻 膽源性腹水 腎病綜合征 術(shù)后淋巴漏 血清腹水白蛋白梯度：SAAG 腹水分類門靜脈高壓 Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed.; 2006:1935-1964SAAG 11 g/LSAAG（Serum ascites albumin gradient：血清腹水白蛋白梯度SAAG的缺陷 血壓過低( 降低門靜脈壓力) 血白蛋白 50g

18、/L) 修正SAAG = 未修正SAAG0.16球蛋白(g/L)+2.5Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease.8th ed. 2006:1935-1964 脂性、 乳靡性腹水SAAG假性降低 SAAG假性升高 頑固性腹水診斷：必要條件治療過程須經(jīng)過至少1周的強效利尿劑治療(螺內(nèi)酯400 mgd聯(lián)合呋塞米160 mg/d)和限鈉飲食（90 mmol/d）不良反應(yīng)4天體重平均減輕100至血肌酐2 mgdl（177mol/L）利尿劑誘發(fā)的低鈉血癥是指血鈉降低10 mmol/L至血清鈉125 mmol/L，利尿劑誘發(fā)的低

19、鉀或高鉀血癥是指在適當(dāng)?shù)闹委熛卵浫? mmol/LEASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. 肝硬化患者對利尿劑無應(yīng)答排除使用NSAIDS, 飲食依從性差,其他考慮頑固性腹水肝移植評估，處理可逆的肝臟病因反復(fù)腹腔穿刺白蛋白, 低鈉飲食預(yù)防其他并發(fā)癥患者需要極頻繁腹穿放液 3 次/月考慮 TIPS 未列入肝移植或TIPS候補，反復(fù)腹穿不能耐受 腹腔分流術(shù)頑固性腹水治療 反復(fù)LVP是頑固性腹水的常規(guī)治療 白蛋白輸注一次抽腹水超過5L，建議輸注白蛋白（歐洲指南8g/L，美國指南68g/L）一次抽腹水5L，輸白蛋白：美國指南不建議，但歐洲指南相反 穿刺放液的間隔時間無尿鈉排泄

20、：2周有尿鈉排泄：2周反復(fù)大量穿刺放液（LVP）EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49（6): 2087-2107.腹腔穿刺放腹水引發(fā)的循環(huán)功能障礙低血壓低血鈉急性腎功能損傷腎素水平增高腹水重新積聚*Gines et al. Gastroenterology 1988;94:1493經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流（TIPS）TIPS是頑固性腹水治療的有效措施，但會增加肝性腦病的發(fā)生率歐洲指南對TIPS的補充推薦意見TIPS適應(yīng)于需極為頻繁LVP或LVP無效者TIPS緩解腹水的過程很緩慢，大部分患者需繼續(xù)使用利

21、尿劑或限鹽治療嚴(yán)重肝衰竭、感染、進行性腎衰竭或嚴(yán)重心肺疾病者不宜行TIPS患者如伴有肝性胸水，TIPS可同時緩解胸水癥狀EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.其他治療肝移植常規(guī)藥物治療無效的肝硬化腹水患者，6個月內(nèi)病死率達21%1，頑固性腹水患者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診腹腔分流術(shù)不能行穿刺、肝移植或TIPS者，可考慮由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術(shù)有介入科醫(yī)生報道微創(chuàng)的腹腔分流術(shù)方案，但仍缺少隨機對照研究證實療效Heuman DM, et al. HEPATOLOGY 2004;40:8

22、02-810. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.預(yù)防上消化道出血中心得安的價值預(yù)防第一靜脈曲張出血的建議無靜脈曲張者應(yīng)每23年用內(nèi)窺鏡檢查；小靜脈曲張者每12年重復(fù)胃鏡檢查；HVPG10mm Hg者應(yīng)縮短間隔時間中/大靜脈曲張者如無禁忌證應(yīng)用非選擇性-受體阻滯劑進行治療小靜脈曲張者有紅色標(biāo)志或進行性肝衰竭（Child-Pugh C）與中/大靜脈曲張者出血風(fēng)險相似，應(yīng)考慮預(yù)防性治療中/大靜脈曲張者有-受體阻滯劑禁忌或不能耐受，應(yīng)行內(nèi)鏡套扎（通常為首選療法）如無出血應(yīng)行支持治療（除非肝臟疾病好轉(zhuǎn)及顯著的門脈高壓消失）心輸出量降低腎灌注下降

23、發(fā)生HRS的風(fēng)險門靜脈壓力降低 靜脈曲張出 血風(fēng)險降低 細菌移位減少發(fā)生SBP的風(fēng)險降低圖 非選擇性-受體阻滯劑在肝硬化患者中有益（綠線）及有害（紅線）作用機制 “-ve”代表陰性；”+ve”代表陽性Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022圖 GFR與醛固酮（A）及MAP的關(guān)系（n=23，95%CI）Krag A, et al. Gut, 2010, 59:105-110GFR：腎小球濾過率；MAP：平均動脈壓月生存率圖1 151例肝硬化及復(fù)發(fā)性腹水患者之生存曲線Serste T, et al. Hepatology, 2010, 5

24、2(3):1017-1022月生存率圖2 肝硬化伴復(fù)發(fā)性腹水患者-受體阻滯劑組 與對照組的Kaplan-Meier存活率曲線比較Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022圖3 獨立預(yù)測死亡的Cox多因素回歸Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022該研究并非RCT - 對照組可能無靜脈曲張 - 僅部分病人檢測了HVPG難以評估NSBB與死因（HCC）的關(guān)系 - 2/3病例死于HCC或膿毒癥 - 并無病例死于心血管或脾臟功能不全患者入組時間不連續(xù)，且入組時約半數(shù)并無靜脈曲張心得安對

25、肝硬化及復(fù)發(fā)性腹水者生存的影響：質(zhì)疑Wong F, et al. Hepatology, 2010, 52:811-813心得安對肝硬化及復(fù)發(fā)性腹水者生存的影響：質(zhì)疑入組時NSBB與對照組相比多項指標(biāo)有差異 - 食管靜脈曲張更高：77/77(100%) VS. 3/74(4.1%)(P0.001) - Bp更低(P 0.0001)更高(P0.01) - Child-Pugh C級人數(shù)更多(60.8% VS. 4.0% ，P=0.083) - 血清鈉更低，肝性腦病及HCC更多（Lo GH）不能排除的生存影響因素（Lo GH） - CHB的抗HBV治療 - 酒精性肝病的戒酒 - 復(fù)發(fā)性腹水的干預(yù)治療：如TIPS等兩組死因未能交代清楚（Lo GH）Lo GH, et al. Gut, 2011心得安在預(yù)防上消化道出血中的作用：小結(jié)缺點： - 降低心輸出量，增加發(fā)生HRS的風(fēng)險優(yōu)點： - 降低門