1、放射性藥物 1一、總論概述：放藥要求定義：進(jìn)入體內(nèi)用于診治的放素或其標(biāo)記物。適宜的核性質(zhì) ： 輻射類(lèi)型、能量適宜 半衰期合適 合乎要求的純度優(yōu)良的化學(xué)性質(zhì)、易標(biāo)記2良好的化學(xué)性質(zhì)： 放化純度高 化學(xué)純度高、雜質(zhì)少 穩(wěn)定性好、易存放、自分解少 優(yōu)良的生物學(xué)性質(zhì)： 吸收、分布較快 定位性能好 排泄較快 毒性小3放藥特點(diǎn)： 1）具有放射性 2）具有不恒定性：短T1/2藥，生產(chǎn)后趕快用、性質(zhì)不恒定 3）引入藥量少 4）存在自分解效應(yīng) 藥效基礎(chǔ)：藥物在體內(nèi)發(fā)出的粒子流穿出體外或作用于體內(nèi)病理組織而產(chǎn)生預(yù)期效果。 4作用原理：涉及下面六個(gè)方面。 1、轉(zhuǎn)運(yùn)作用：未經(jīng)過(guò)代射等，單純轉(zhuǎn)運(yùn)就可產(chǎn)生作用，如吸入放氣

2、體觀察氣道暢通和肺換氣功能，133Xe經(jīng)血流入腦部可觀察腦局部血流量等。 2、代謝作用：經(jīng)代謝可能在某些組織中濃聚，用于顯像或治療。如碘代脂肪酸口服測(cè)脂肪的消化與吸收，再如氯化鐵（59Fe）證實(shí)參于血紅蛋白合成而濃集于骨髓。 3、受體結(jié)合作用：標(biāo)記配體與受體的結(jié)合用于顯像診斷和治療。 54、Ab-Ag結(jié)合作用：標(biāo)的Ab、Ag分別與相應(yīng)的Ag、Ab結(jié)合在診斷、治療、顯像、研究中的應(yīng)用。5、細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)： 主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)是耗能過(guò)程 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散 泡飲作用進(jìn)入瘤細(xì)胞6、亞細(xì)胞結(jié)合：67Ga結(jié)合于溶酶體，123I-脂肪酸進(jìn)入線粒體等。 6放藥在體內(nèi)過(guò)程：1）吸收過(guò)程2）轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程3）分布過(guò)程：核素藥及

3、標(biāo)記物各有其分布。 T1/2 Tb4） 清除過(guò)程：Te = - T1/2 +Tb7血漿中藥物清除動(dòng)力學(xué)規(guī)律：1）一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律：清除速度與血漿內(nèi)藥物濃度成正比，一般為直線清除。2）零級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律：血漿藥物按恒定速度，單位時(shí)間清除一定量，它與血漿藥物濃度變化無(wú)關(guān)，而與初始濃度有關(guān)，間接取決于放藥的量，以血漿藥物濃度與時(shí)間做圖為直線關(guān)系。 8一級(jí)動(dòng)力學(xué)體內(nèi)清除，血藥濃度按指數(shù)規(guī)律衰減： -0.693 - .t C=C0e Te (濃度)給藥途徑：種類(lèi)較多，給藥途徑對(duì)藥效發(fā)揮十分重要局部：局部注射、吸入等全身：口吸、V、直腸內(nèi)、吸入9放藥的幾種劑型：1）水溶液2）乳劑：微滴形成分散在一種不相溶的液體

4、中3）膠體：分親水和疏水兩類(lèi)4）顆粒劑5）脂質(zhì)體懸液：類(lèi)脂質(zhì)雙層分子膜制成微審6）放射性氣體，氣零劑7）固體彈丸：口服或放在術(shù)后的腔內(nèi)8）膠囊劑：明膠或甲基纖維素做成的囊，內(nèi)部放置放射藥品。9）微球或納米微粒：固態(tài)微膠體顆粒如阻塞顯像。12m 10nmm10 合并用藥：給放藥同時(shí)給予其它藥物稱(chēng)為藥理學(xué)介入。合并使用的藥物稱(chēng)佐藥，佐藥可提高放藥效果的靈敏度。如潘生丁可提高心肌灌注顯像藥物氯化鉈201TL）對(duì)心肌缺血部位的檢出率。高锝酸（99mTc）鈉做唾液腺功能顯像，預(yù)先給予阿手托品抑制腺體分泌延長(zhǎng)99mTc滯留時(shí)間，有充足的時(shí)間來(lái)觀察，而給毛果云香鹼可增加99mTc的攝取提高清晰度。 不良反應(yīng)

5、：一般很少，事故性較多11一般常見(jiàn)的有： 1）藥物生產(chǎn)中可能因素：無(wú)菌、無(wú)熱源、溶解性，酸鹼度，顆粒度、助溶劑、防腐劑和穩(wěn)定性。 2）體內(nèi)輻射 放藥攝取機(jī)制：P961）不經(jīng)代謝的功能性吸收與排泄：131IOIH等2）參與代謝：131I進(jìn)入甲狀腺濃集并參入合成甲狀腺素3）離子交換：99mTc焦磷酸鹽的骨顯像、99mTc在骨骼中發(fā)生交換反應(yīng)。4）彌散：放射性氣體或某些藥物在肺泡和組織器官通過(guò)簡(jiǎn)單的彌散而分布開(kāi)來(lái)，可顯像。5）細(xì)胞吞噬：如脾臟吞噬標(biāo)記的變性Rbc1用于脾顯像。6）Cap阻斷：顆粒略大于Cap直徑的放顆?？捎糜谒ㄈ@像P97、P105，顯后可用溶栓劑清除。7）特異導(dǎo)向結(jié)合：特異結(jié)合原理

6、。12核藥學(xué)中需補(bǔ)充的幾個(gè)概念母牛：指能從較長(zhǎng)T1/2的母體核素中分離出由它衰變產(chǎn)生的子體短T1/2核素的一種裝置，每隔一定時(shí)間就可分離出一部分子體核素，象擠牛奶一樣。也稱(chēng)放素發(fā)生器。P98表中有多種母牛。 奶站：根據(jù)母牛而設(shè)計(jì)的一個(gè)專(zhuān)為某一地區(qū)提供多種短T1/2核素的母牛養(yǎng)殖場(chǎng)，也叫核藥房。導(dǎo)向：放素比喻力彈頭，非放組份看作火箭或載體，如單抗等，兩者結(jié)合和炙生物導(dǎo)彈。r像機(jī)：顯示放素在人體臟器內(nèi)分布的一次成像儀器，主要由探頭、電子學(xué)線路、顯示器組成，靠直接獲得人體不同角度的放射信息而成像。13 SPECT叫單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描裝置，主要由探頭、計(jì)算機(jī)和顯像設(shè)備組成?，F(xiàn)有單探頭、雙探頭、

7、旋轉(zhuǎn)探頭，可得三維斷層圖像。 特點(diǎn)：能動(dòng)態(tài)觀察臟器的功能代謝，類(lèi)似于活體ARG。 PET叫正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描裝置。它利用+衰變產(chǎn)生的一對(duì)方向相反，能量相等的湮沒(méi)光子進(jìn)行成像，由于發(fā)生+衰變的核素主要為C、N、O等同位素為體內(nèi)必須元素而容易結(jié)合，它的成像分辨率和靈敏度更高，標(biāo)記物均為同位素標(biāo)記，原有物質(zhì)的理化性質(zhì)不變，除了觀察運(yùn)動(dòng)、功能改變外，還能觀察代謝規(guī)律，如標(biāo)記萄糖的代謝顯像研究腦組織。 缺點(diǎn)：價(jià)格貴，需要配備加速器來(lái)制備短T1/2核素，標(biāo)記方法略慢些。14放射性新藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意的問(wèn)題：1） 確定應(yīng)用目的和特點(diǎn)：考慮組織定全、臟器代謝2） 選擇合適放素3） 化合物設(shè)計(jì)：A、借助原型化

8、合物進(jìn)行改造，如給予離子化、異構(gòu)體、增加鏈長(zhǎng)或側(cè)鏈、增加有效基因等。B、運(yùn)用體內(nèi)各環(huán)節(jié)特征，如吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、酶抑制劑等。4）核素標(biāo)記方法的選定：同位素交換法、化學(xué)合成法、生物合成法、直接、反沖、體內(nèi)標(biāo)記等。5）產(chǎn)物的純度和藥劑的穩(wěn)定性：核純度、放化給與、比活度及對(duì)光、氧、溫度和重力的耐受性等。15放射性藥物的質(zhì)控質(zhì)控指標(biāo)：1）物理指標(biāo)： 物理狀態(tài)：顏色和澄明度 核純度 ：所需核素和雜質(zhì)放素所占總放的百分比。 比活度：太低圖像不清、太高也不清晰，還有放損。2）化學(xué)指標(biāo)：放化純度 化學(xué)純度：對(duì)化學(xué)雜質(zhì)的考慮 PH、離子強(qiáng)度3）生物鑒定指標(biāo)： 無(wú)菌、滅菌檢驗(yàn) 熱原試驗(yàn) 毒性試驗(yàn)：安全性，LD50

9、內(nèi)照射劑量估算。16放射性藥品的管理 新藥管理要求：與西藥管理相同，要有生產(chǎn)工藝的具體要求、從動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)入人體前向衛(wèi)生部申報(bào)批準(zhǔn)指定醫(yī)院臨床研究新藥證書(shū)。放藥管理（要點(diǎn)）：1）持一級(jí)許可證的核醫(yī)學(xué)科：可使用規(guī)定廠家提供的放藥2）持二級(jí)證的核醫(yī)學(xué)科：同上+母牛3）持三級(jí)證的核醫(yī)學(xué)科：同2+使用自行研制經(jīng)省以上批準(zhǔn)的放藥。 17二、各論中的重要內(nèi)容簡(jiǎn)介 1、锝標(biāo)記藥物：锝為人工合成的金屬元素、氧化價(jià)態(tài)從1+7價(jià)，+7價(jià)最穩(wěn)定，而小于+4價(jià)易氧化成+4或+7價(jià)。 99mTc：r、140Kev、T1/2=6.03hr，從母牛得到的都是過(guò)锝酸鹽（TcO4-）形成、氧化力弱，難于配體結(jié)合，必須經(jīng)過(guò)還原才能

10、標(biāo)記在藥物上。 主要標(biāo)記原理：常用氯化亞錫（SnCl2）將高锝酸根99mTcO4-還原成+4價(jià)锝（99mTc+4），+4價(jià)锝能與有機(jī)或無(wú)機(jī)物形成絡(luò)合物。 a.99mTc與被標(biāo)物形成絡(luò)合物，原理同上。當(dāng)一個(gè)分子上有多個(gè)99mTc絡(luò)合時(shí)稱(chēng)為整合物。 b.99mTc標(biāo)記蛋白、多肽：蛋白中往往含有NH2，COOH、OH，SH，CN，NH3等基因，它們能與99mTc形成絡(luò)合物而被標(biāo)記。 18常用標(biāo)記法：1）直接法锝林記法：將protein與Na99mTcO4一起用 SnCl2還原，同時(shí) 99mTc可連接到 protein上。缺點(diǎn)：易脫落。2）間接法锝標(biāo)記：用雙功能螯合劑如DTPA，金屬硫蛋白、二甲基縮氨

11、基硫尿、二氨基二硫醇等將蛋白與99mTc連接起來(lái)（搭橋連接）。缺點(diǎn)：標(biāo)記位置不易固定、反應(yīng)速度慢、標(biāo)記時(shí)間長(zhǎng)，標(biāo)記率低。19c. 99mTc標(biāo)記膠體 锝的硫化物能形膠體（Tc2S7）；當(dāng)在高锝酸中加入偏重亞硫酸鈉Na2S2O3可形成99mTc2S7，再加入明膠或pvp（聚乙烯吡咯酮）保護(hù)劑就形成標(biāo)記的膠體顆?；蛉芤骸Ｖ苽滹綐?biāo)藥物應(yīng)注意的問(wèn)題：1）還原后得锝必須在高酸環(huán)境或絡(luò)合劑中存放。2）SnCl2和絡(luò)合劑必須過(guò)量。3）有時(shí)PH可能影響產(chǎn)品的化學(xué)狀態(tài)和放化純度。4）長(zhǎng)期不用的母牛，第一次擠奶不能用，含雜質(zhì)Tc多。5）臨床用藥時(shí)最好做放化純測(cè)定，一般應(yīng)在9095%20臨床應(yīng)用特例： 99mTc2

12、MIBI（甲氧基異丁基腈）：注入血液后、心肌攝取此類(lèi)藥物的量與局部心肌血流量成正比。所以正常心肌顯像而病損心肌不顯像，如陳舊心肌梗塞不顯像。 99mTc2PYP（焦磷酸鹽）：特點(diǎn)：心肌壞死組織可選擇性的濃聚這些藥物而顯像，但正常心肌不顯像（壞死心肌為什么能攝取機(jī)理不清）。212、碘標(biāo)藥物：參考“標(biāo)記化合物技術(shù)”章。3、發(fā)射正電子短壽命核素藥物簡(jiǎn)介。 特點(diǎn)：1）PET是當(dāng)今國(guó)際核醫(yī)學(xué)最前沿技術(shù)2）PET是用+核素放出的正電子與人體組織中的負(fù)電子產(chǎn)生湮沒(méi)效應(yīng)釋放出2個(gè)方向相反的r光子。探測(cè)器的符合技術(shù)能分別二個(gè)不同方向的光子，通過(guò)地址譯碼把產(chǎn)生光子事件的地址和數(shù)量都送到計(jì)算機(jī)去重建斷層圖像。3）探

13、頭3600旋轉(zhuǎn)收集各方面湮沒(méi)輻射粒子，成像信息多，空間定位好。4）加速器小型化、價(jià)格在下降，為臨床提供短壽命核素。5）發(fā)射正電子的核素大多為人體基本元素的同位素、用同位素標(biāo)記后標(biāo)記物理化性質(zhì)不變、無(wú)同位素效應(yīng)出現(xiàn)。6）T1/2更短，一次給予劑量大，圖像更清晰。7）獲得圖像為動(dòng)態(tài)，圖像與代謝功能有關(guān)8） 缺點(diǎn)是加速四昂貴、PET貴、標(biāo)記方法復(fù)雜。22正電子核素來(lái)源 加速器：11C 13N 15O 18F等 核素發(fā)生器：68Cfa已開(kāi)始使用，其它在研究階段 T1/2=68分 68Ge68Ga發(fā)生器 11標(biāo)記藥物：類(lèi)似于11C，標(biāo)記需特殊設(shè)備，氣體不得進(jìn)入空氣。 13N標(biāo)記蛋白或短肽： 用酶促法 用13N取代標(biāo)記物上的N2或NH3 15O標(biāo)記物：目前只有無(wú)機(jī)物如15O2、15CO2、15CO2318F標(biāo)記