1、質(zhì)量管理體系考試大綱第二章質(zhì)量管理體系概述 第二節(jié)基本概念及相互關(guān)系1、質(zhì)量管理體系的概念：是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，并為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動。2、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉 污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。3、藥品質(zhì)量管理體系可以使用于整個產(chǎn)品生命周期，包括：產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止。第三節(jié)質(zhì)量管理體系的職能4、質(zhì)量方針：確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求是制藥企業(yè)對質(zhì)量的根本要求，也是制藥企業(yè)所建立的

2、質(zhì)量管理體系的最終要求。第三章產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)的要素第一節(jié)機構(gòu)與人員5、人員職責一般包括三個方面的內(nèi)容 ：職責的建立、職責的授權(quán)和職責的委托 .6、質(zhì)量受權(quán)人的主要職責1）參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；2）承擔產(chǎn)品放行的職責，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準；3）在產(chǎn)品方向前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄 .7、一般來說，培訓流程至少要包含培訓范圍、培訓內(nèi)容、培訓計劃、培訓結(jié)果、培訓文件等重要GMP培訓因素。8、企業(yè)應(yīng)當指定部門或?qū)Ｈ素撠熍嘤柟芾砉ぷ?，?yīng)當有

3、經(jīng)生產(chǎn)管理負責人或質(zhì)量負責人審核或批準的培訓方案或計劃，培訓記錄應(yīng)當予以保存一生產(chǎn)管理負責人要 確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容 :-質(zhì)量管理負責人要確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容第二節(jié)廠房實施與環(huán)境控制9、廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。10、廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應(yīng)當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、 產(chǎn)品造成污染.11、中

4、國GMP （2010）將潔凈級別劃分為：A、B、C、D四個級別，不同級別對塵埃粒子和微生物有不同要求，請仔細閱讀。12、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻?第三節(jié)設(shè)備 TOC o 1-5 h z 13、設(shè)備的生命周期包括 4個主要階段：加工制造階段、測試階段、操作階段以及退役階段.14、校準活動可由企業(yè)的工程技術(shù)人員、法定的計量檢定機構(gòu)或有資質(zhì)的第三方執(zhí)行。外部的校準（如校準報告、證書）均應(yīng)經(jīng)過企業(yè)的專業(yè)技術(shù)人員審核和評估.應(yīng)當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應(yīng)當符合國家有關(guān)

5、規(guī)定。校準記錄應(yīng)當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期 和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性.15、應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄第四節(jié)物料與產(chǎn)品管理16、物料質(zhì)量狀態(tài)管理：待驗、合格、不合格第五節(jié)產(chǎn)品工藝管理17、中間控制：也稱過程控制，指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標準，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時進行調(diào)節(jié)而做的各項檢查?？蓪Νh(huán)境或設(shè)備控 制視作中間控制的一部分。18、關(guān)鍵質(zhì)量特性：指物質(zhì)（藥品或活性成分）具備的直接或間接影響物質(zhì)安全、鑒別、強度、純度的物理，化學，微生物方面特性19、工藝規(guī)程：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品，規(guī)定所需原輔料和包裝材料的數(shù)

6、量，加工說明（包括中間控制），注意事項的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方，生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求.生產(chǎn)工藝規(guī)程包括: 一）生產(chǎn)處方：一產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中使用 ，但不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應(yīng)當說明 計算方法。二）生產(chǎn)操作要求：對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等）;關(guān)鍵設(shè)備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號；詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明 （如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫

7、度等 ）;一所有中間控制方法及標準；預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；一待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；一需要說明的注意事項。三）包裝操作要求：以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；一所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標準有關(guān)的每一包裝材料的代碼；印刷包裝材料的實樣或復制品，并標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置；一需要說明的注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項

8、、包裝材料使用前的核對；中間控制的詳細操作，包括取樣方法及標準；一待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度第六節(jié)質(zhì)量控制、物料和成品放行20、質(zhì)量控制：指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復核，以保證這些物料和成品的成分、含量、純度和其 他性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標準。作出批準使用或準予投放市場或其它決定的判斷的操作21、放行：指質(zhì)量管理部門的質(zhì)量受權(quán)人（物料可由指定人員）對一批物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量評價,22、物料和產(chǎn)品放行的流程主要包括：質(zhì)量評價和批準放行質(zhì)量評價：對物料和產(chǎn)品所有相關(guān)的原始數(shù)據(jù)進行評估和批準的過程，也就是判斷物料、工藝和過程是否符合質(zhì)量

9、標準、注冊標準和GMP.流程圖詳見：實施指南質(zhì)量管理體系第 85頁第七節(jié)確認與驗證23、驗證總計劃（VMP）:是一個簡潔清晰的概況性文件，其他文件（如公司政策文件、SOP、驗證方案、報告等）中已經(jīng)存在的內(nèi)容只需在驗證總計劃中列出參考文件編號即可，不必重復內(nèi)容。通常，驗證總計劃應(yīng)包括以下內(nèi)容：1）概述公司的確認和驗證方針，對于驗證總計劃所包含的操作的一般性描述，位置和時間安排（包括優(yōu)先級別）等。所生產(chǎn)和檢測的產(chǎn)品2）各部門的職責和組織機構(gòu)驗證總計劃一起草確認和驗證方案、報告確認和驗證的實施一批準確認和驗證文件3）所有廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器等的清單以及確認的需求一應(yīng)包含所有廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀

10、器等，以及對它們是否需確認的評估結(jié)論確認的狀態(tài)一下一次再評估或周期性再確認的日期（計劃）4）所有工藝過程、分析方法、和清潔程序的清單以及驗證的需求應(yīng)包含所有生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔 /消毒/滅菌程序、其他過程（如運輸），以及對它們是否需驗證的評估結(jié)論-驗證的狀態(tài) 一下一次再評估或周期性再驗證的日期（計劃）5）所有計算機化系統(tǒng)的清單以及驗證的需求一應(yīng)包括所有計算機化系統(tǒng)，以及對它們是否需驗證的評估結(jié)論-驗證的狀態(tài)-下一次再評估或周期性再驗證的日期（計劃）6）確認和驗證文件的格式：對確認和驗證的方案及報告的格式進行規(guī)定7）計劃一制定上述確認和驗證活動的計劃，包括時間安排等24、確認確認包括設(shè)計確認

11、（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（0Q）和性能確認（PQ） c25、驗證一設(shè)施、設(shè)備驗證-工藝驗證一清潔驗證一方法學驗證一計算機系統(tǒng)驗證各驗證類型詳見：實施指南質(zhì)量管理體系 99頁第四章質(zhì)量保證要素質(zhì)量保證要素主要包括：變更、偏差、自檢、 CAPA、自檢、投訴、召回、質(zhì)量回顧4。1變更管理GMP （124）企業(yè)應(yīng)當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理管理部門批準的變更應(yīng)當在得到批準后方可實施定義:變更控制是由適當學科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng).其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確

12、定需要采取的行動并對其進行記錄適用范圍（變更貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期）原輔料的變更標簽和包裝材料的變更處方的變更生產(chǎn)工藝的變更生產(chǎn)環(huán)境（場所）的變更質(zhì)量標準和檢驗方法的變更有效期、復檢期、儲存條件和穩(wěn)定性方案的變更廠房、設(shè)備的變更公用系統(tǒng)的變更清潔和消毒方式的變更產(chǎn)品品種的增加或取消變更通常由變更發(fā)起的部門提出申請，質(zhì)量部門應(yīng)當制定專人負責變更控制，與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更，最終由質(zhì)量負責人和相關(guān)部門負責人進行審核批 準.4。1。3變更流程一變更申請變更評估一變更批準跟蹤變更的執(zhí)行變更效果評估變更關(guān)閉如涉及注冊的變更還要附下面信息：一受影響的市場變更的注冊要求跨國公司的全球性審批（如適用）制備注冊

13、文件申請注冊的策略一注冊批準后的通知4。1.4變更評估中應(yīng)考慮的相關(guān)參數(shù)（建立變更評估小組，由相關(guān)領(lǐng)域的專家組成）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（穩(wěn)定性考察評估、確認和驗證的評估等）對法規(guī)的影響（考慮是否影響注冊，是否需要GMP認證）對EHS的影響對其他的影響4。1。4變更效果評估，如果變更可能影響與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的重大變更后，應(yīng)當對變更效果進行評估。確認變更已達到預期目的。變更執(zhí)行后至少進行三個批次的藥品質(zhì)量評估 產(chǎn)品的有效期，則質(zhì)量還要評估變更后產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。4。1.5變更系統(tǒng)回顧要定期對變更系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行的符合性進行回顧，可通過年度質(zhì)量回顧、管理規(guī)程定期回顧、公司內(nèi)部自檢等方式進行4

14、.2偏差管理GMP(248)企業(yè)應(yīng)當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的措施。1定義指偏離已批準的程序或標準的任何情況4.2.2范圍：生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等。應(yīng)包括 GMP所要求的范圍。4。2。3偏差流程偏差發(fā)生偏差識別偏差記錄和報告主管判斷是否需執(zhí)行緊急措施偏差報告質(zhì)量管理部門偏差分類根本原因調(diào)查一偏差影響評估建議糾正行動和糾正預防措施批準糾正和糾正預防措施 一完成糾正行動一完成偏差報告一偏差記錄歸檔4。2。4偏差與 OOS的差異偏離分析檢驗標準的情況通過OOS的程序進行管理偏離生產(chǎn)的程序文件和其他技術(shù)情況通

15、過偏差程序進行處理4。2.5偏差中根本原因的調(diào)查針對根本原因的調(diào)查是評估偏差影響和正確提出糾正措施和預防措施的前提和基礎(chǔ)建立調(diào)查小組的組成（我們需要建立一個專業(yè)的評估小組）生產(chǎn)相關(guān)負責人質(zhì)量控制相關(guān)負責人質(zhì)量保證相關(guān)負責人注冊相關(guān)負責人如果有必要，可以引入其他領(lǐng)域的專家。根本原因的調(diào)查可使用的手段一般采用頭腦風暴法、魚骨圖法、5個為什么法,KT問題分析法4。2。6偏差影響評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響對質(zhì)量管理體系的影響4.2.7偏差的完成偏差的糾正行動執(zhí)行完畢后，職能團隊應(yīng)提交糾正行動完成情況的報告，由質(zhì)量部門審核批準。如果企業(yè)的偏差管理程序和 CAPA程序時分立的，則在質(zhì)量管理部門批注偏差報告后，可

16、以結(jié)束改偏差的處理，并啟動相應(yīng)的糾正措施和預防措施。 偏差系統(tǒng)要與CAPA系統(tǒng)精密聯(lián)系.4.3產(chǎn)品質(zhì)量回顧GMP （266 ）應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按照品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧的分析，以確定工藝穩(wěn)定可靠、以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適 用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝的改進方向。應(yīng)當考慮以往質(zhì)量回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行回顧。1目的在藥品生產(chǎn)企業(yè)開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧的目的，是通過每年定期對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的所有藥品按品種進行分類后，開展產(chǎn)品質(zhì)量匯總和回顧分析，以確認 其工藝和流程穩(wěn)定可靠程度，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的不良

17、趨勢，從而確定出對產(chǎn)品及工藝、控制過程進行改進的必 要性和改進的方法。4.3.2回顧內(nèi)容：一產(chǎn)品基本信息：品名、編碼、規(guī)格、包裝規(guī)格、有效期等；回顧時間段：通常為一年，例如 2011年6月至2012年5月；（頻率）產(chǎn)品所用原輔料回顧：包括原輔料的供應(yīng)廠家、回顧周期中的到貨批次、檢驗合格批次、不合格批次、不合格批次的項目、原因及物料的最終處理意見一回顧周期中每種產(chǎn)品所有生產(chǎn)批次的信息：產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、過程控制數(shù)據(jù)機趨勢圖、異常數(shù)據(jù)分析、成品收率統(tǒng)計及分析、產(chǎn)品釋放情況；一產(chǎn)品的中間品、成品檢驗結(jié)果回顧 ：產(chǎn)品化學、微生物檢驗結(jié)果數(shù)據(jù)及趨勢圖、異常數(shù)據(jù)分析OOS分析；一產(chǎn)品的質(zhì)量信息：產(chǎn)品相關(guān)

18、不符合事件統(tǒng)計及分析（包括內(nèi)容、原因、措施及結(jié)果）；不合格產(chǎn)品及返工產(chǎn)品（僅指重新包裝）的統(tǒng)計及分析（包括原因、數(shù)量及處理結(jié)果）；返回產(chǎn)品統(tǒng)計及分析（包括原因、數(shù)量及處理結(jié)果）；產(chǎn)品召回統(tǒng)計及分析（召回的批次、數(shù)量、原因、措施及有有效性）產(chǎn)品相關(guān)客 戶投訴及不良反應(yīng)的統(tǒng)計分析（包括原因、數(shù)量及處理措施及有效性）；一產(chǎn)品變更情況：產(chǎn)品相關(guān)變更統(tǒng)計及分析（包括內(nèi)容、申請時間及執(zhí)行情況）；產(chǎn)品及其原輔料質(zhì)量標準、內(nèi)控標準及分析方法變更；產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、批量及工藝參數(shù)的變更；與產(chǎn)品相關(guān)的原輔料、包裝材料的變更；一產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和趨勢分析（回顧期間完成的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)）:包括試驗原因、含量趨勢

19、圖、異常點分析、各檢驗項目趨勢總結(jié)；驗證情況回顧：產(chǎn)品相關(guān)的工藝驗證、清潔驗證、分析方法驗證；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等確認狀態(tài)；CAPA管理：年度回顧報告中的糾正預防措施執(zhí)行結(jié)果確認；已批準或備案的藥品注冊所有變更；一新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)完成的工作情況；委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況 ；4。3.3質(zhì)量回顧流程：制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃一各部門數(shù)據(jù)匯總一趨勢分析形成總結(jié)報告一改進和預防性計劃各部門負責人審批總結(jié)報告分發(fā)改進和預防措施跟蹤投訴34、定義：客戶提出的對任何已經(jīng)放行的產(chǎn)品有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量（包括穩(wěn)定性、產(chǎn)品性能和均一性）、服務(wù)或產(chǎn)品性能不滿的書面的、電子的 或口頭的信息.35、投訴的流程投訴信息的接收信息的收集和分類投訴調(diào)查和影響的評估糾正措施和預防措施一答復客戶一關(guān)閉投訴投訴記錄的要求文件和樣品的保存36、投訴的時限規(guī)定具體見實施指南質(zhì)量管理體系180頁召回37、定義：藥品生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。也就是說，由于產(chǎn)品違背法規(guī)和/或注冊信息，產(chǎn)品存在缺陷或該產(chǎn)品被報告有嚴重的不良反應(yīng)等原因，需從市場或臨床試驗中收回一批或者幾批產(chǎn)品。38、根據(jù)產(chǎn)品的安全隱患、危害的嚴重程度，藥品召回分為以下三級：一一級召回：使用該產(chǎn)品可能引