1、唑類抗真菌藥物的藥物特性、TDM 及藥物相互作用時間：2017-09-20人：近年來，隨著廣譜抗生素、抗癌藥物、免疫抑制劑的大量應(yīng)用，深部真菌感染的與病死率逐年增加，目前上市的供臨床使用的主要有三類抗真菌藥物，即三唑類、多烯類藥物、棘白菌素類藥物。三唑類成員是一些廣泛使用的抗真菌藥。其中唑類藥物對很多真菌病原體具有活性，且沒有在應(yīng)用兩性霉素B 時觀察到的嚴(yán)重腎毒性反應(yīng)。新的唑類藥物已成為幾種嚴(yán)重真菌疾病的一線療法，例如，對于侵襲性病，唑已成為其標(biāo)準(zhǔn)治療。現(xiàn)將國內(nèi)常用的 3唑)的抗菌譜、用法用量、藥代動力學(xué)、種三唑類藥物(氟康唑、唑、不良反應(yīng)、血藥濃度監(jiān)測及藥物相互作用進(jìn)行總結(jié)和對比。1、抗菌譜

2、唑類抗真菌藥主要通過抑制細(xì)胞色素P450 依賴性酶羊毛甾醇14-脫甲基酶而起效。這種酶在羊毛甾醇向麥角固醇轉(zhuǎn)化的過程中是必需的，麥角固醇是真菌細(xì)胞膜的極其重要的成分,麥角固醇生物的破壞通過增加細(xì)胞膜通透性對細(xì)胞膜造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞溶解和。氟康唑的抗菌活性局限于酵母菌，并對一些地方性真菌(組織胞漿菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬等)有臨床活性，但它抗地方性真菌的效果不及唑。一般而言，它對假絲酵母菌屬有極佳的活性，但是對光滑和近平滑假絲酵母菌的假絲酵母菌(C. krusei)則無活性，對隱球菌屬的活性極佳?；钚暂^差，對唑比氟康唑的活性譜更廣，對菌屬有效。唑?qū)鷮俑骶N和其他透明絲孢霉菌的活性較強(qiáng)，包

3、括尖端賽多孢子菌和鐮刀菌屬各菌種。伏立康唑在體外對假絲酵母菌和耐氟康唑的光滑假絲酵母菌均了優(yōu)良的活性。三種藥物的抗菌譜1見表 1。表 1三種藥物的抗菌譜真菌氟康唑唑唑菌假絲酵母新型隱球菌球孢子菌芽生菌組織胞漿菌/鐮孢霉菌尖端賽多孢子菌/2、用法用量結(jié)合劑量手冊2和國家抗微生物指南3，治療不同真菌、不同部。一般劑量歸納見表 2。位、嚴(yán)重程度、不同的臨床研究有不同的表 2：三種藥物的用法用量氟康唑唑 po唑 poivpo=iv新生兒12mg/kg，qd。部分建議PNA8d，po/iv 2-4mg/kg，q12h一般不做首選12mg/kg,q48h。小樣本實驗負(fù)荷劑量 25mg/kg 一次后 12m

4、g/kg，qd(5 例， GA35-38w ， PNA16d ， 24h 谷濃度 8ug/ml)。iv 5-7mg/kg，q12hpo 負(fù)荷：8 mg/kg（最大 400mg/劑）， q12h*2 劑；維持 8 mg/kg（最大 400mg/劑），q12h嬰幼兒及兒童負(fù)荷：6-12mg/kg，維持：3-12mg/kg，qd。（最大日劑量 600mg/d。一般負(fù)荷 6 mg/kg，維持 3mg/kg，最大 12 mg/kg。）2.5-5mg/kg，q8h，用于最初 3 天，（最大 600mg/d）。維持 2-5 mg/kg，q12h，（最大 400mg/d）。成人200-400mg/d，最大 8

5、00mg/d。負(fù)荷：200mg，tid*3d，維持：200mg，qd/bid。負(fù)荷：iv 6mg/kg，q12h*2 劑；po 400mg/kg，q12h*2 劑。維持：iv 3-4mg/kg，q12h；po 200mg，q12h。(口服400mg，應(yīng)采取分次給藥，以增加生物利用度)初始治療無反應(yīng)或有的耐藥病原體的患者， 口服劑量應(yīng)增加至每300mg，q12h。3、藥代學(xué)特點氟康唑有口服制劑和靜脈制劑，其親水性很強(qiáng)，口服生物利用度超過 90%?？诜詹皇苁澄锘蛭钢档挠绊憽ｌo脈制劑在胃腸道吸收或動力受損及口服順應(yīng)性差的患者中適用。單劑量氟康唑廣泛分布至體液和組織中，只有 10%-12%與蛋白質(zhì)

6、結(jié)合。尿和組織中測得的濃度較高，適用于泌?？赏高^血腦屏障，CSF 中濃度可達(dá)到濃度的 60%-80%，因此適用于腦膜炎。其血清半衰期較長(約 24 小時)，因此可采用 qd 給藥方式。氟康唑的代謝程度極低，單劑量氟康唑 80%以上以原型經(jīng)尿排泄。因此腎功能受損的患者必須調(diào)整劑量。唑我國有口服制劑和靜脈制劑，僅口服劑型上市。口服劑型的生物利用度變化很大。膠囊制劑的生物利用度接近 55%，而溶液(含環(huán)糊精)在空腹30%，因此膠囊和口服溶液不應(yīng)互換使用，且溶狀態(tài)下的生物利用度比膠囊液為首選。然而溶液的胃腸不適更常見，一些患者不能耐受該劑型。唑膠囊需要食物和酸性的胃內(nèi)值以促進(jìn)溶解，因此可通過同時攝入酸

7、性飲料促進(jìn)吸收，而干擾胃內(nèi)酸性的藥物會損害吸收。使用質(zhì)子泵抑制劑時，吸損最嚴(yán)重，應(yīng)該避免；使用組胺 H2 受體阻滯劑時，吸損程度為中等；而使用抗酸藥時吸損程度最小，因為抗酸藥的作用持續(xù)時間較短。口服溶液的生物利用度不會被胃值所改變。為達(dá)到最佳吸收，應(yīng)在空腹時給藥；即使有食物攝服溶液達(dá)到的濃度也比膠囊高。羥丙基-環(huán)糊精被用于溶解靜脈用制劑和口服制劑。已知該賦形劑會在腎功能受損的患者體內(nèi)蓄積，因此靜脈制劑僅限用于肌酐清除率大于 30ml/min 的患者。因為環(huán)糊精賦形劑不能從口服溶液中被吸收，所以只要有可能，患者因盡早轉(zhuǎn)而服用任何一種口服制劑。唑半衰期接近 25-50 小時，一日用量不超過 200

8、mg 可一日給藥 1 次，而當(dāng)需要 400mg 時，應(yīng)分為 2 次給藥以達(dá)到最佳吸收。約 99%的唑及其活性羥基代謝物與血漿蛋白結(jié)合。未結(jié)合的唑高度親脂，并廣泛分布于組織中，在肺、腎和表皮濃度高，在 CSF 中濃度低。唑在肝臟中的代謝量較大(主要通過細(xì)胞色素 P450 3A4)，活性藥物不會出現(xiàn)在尿中，故不能依靠唑來治療泌。非活性代謝物的排泄則主要通過尿液和糞便。唑有口服制劑和靜脈制劑。口服片劑的生物利用度超過 90%。與高脂飲食同服時，口服生物利用度降低約 30%，優(yōu)選空腹服用。唑的靜脈制劑中含有磺醚- 環(huán)糊精賦形劑，可以在腎功能受損的患者中蓄積。因此靜脈制劑僅限于 CrCl 大于 50mL

9、/min 的患者，除非嚴(yán)重者必須使用此藥時除外。唑在體內(nèi)分布較好，以較大的分布容積(4.6L/kg)，能夠滲入腦脊液。伏立康唑通過細(xì)胞色素 P450 酶系統(tǒng)在肝臟中被大量代謝。具體涉及的酶包括CYP2C19、2C9 和 3A4。CYP2C19多態(tài)性在使用唑時觀察到的間差異中可能起重要作用。通過 CYP2C19(包括 15%-20%的亞裔人)的緩慢代謝者其發(fā)生劑量相關(guān)不良反應(yīng)(如肝毒性)的風(fēng)險較高。以原型經(jīng)尿排泄的唑低于 2%，不用于治療泌唑的劑量。對于腎功能不全的患者無需調(diào)整口服各藥物藥代動力學(xué)特點總結(jié)4見表 3：表 3：三種藥物藥代動力學(xué)特點4、藥物濃度監(jiān)測氟康唑的藥物濃度監(jiān)測很少進(jìn)行。該藥

10、物生物利用度較可靠，毒性特性較溫和，因此幾乎所有患者都不必進(jìn)行濃度的測量。唑由于無法其吸收，建議監(jiān)測接受唑治療病、組織胞水平。 只有在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后(治療 2 周之后)漿菌病或芽生菌病的患者的藥物才可以檢測濃度。在等待該時間點期間，對于門診患者，隨機(jī)濃度就已足夠且比峰值濃度更方便。濃度不僅對于確定是否在吸收唑有用，而且會在藥物-藥物相互作用可能成為問題時提供相關(guān)信息，并且?guī)椭_定患者的用藥依從性。對于侵襲性真菌(如組織胞漿菌病和芽生菌病)的治療，采用唑濃度應(yīng)至少為 1g/mL，采用生物測定（高效液相色譜測量的藥物和活性代謝產(chǎn)物的總量）則至少為 3g/mL。唑濃度和毒性之間的濃度-效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確定。

11、在接受唑治療的患者中，生物測定測得濃度大于17.1g/mL 與高毒性概率(86%)相關(guān)，而濃度小于 17.1g/mL 與低毒性概率(31%)相關(guān)。大多數(shù)患者是因為慢性肺菌病或變應(yīng)性支氣管肺病接受治療。因此，這些結(jié)果可能并不適用于患有侵襲性真菌的免疫功能受損的患者，這些患者由于使用多種藥物而可能較高的毒性風(fēng)險，且可能不能足夠充分地吸收藥物以達(dá)到這么高的濃度。唑的藥物濃度可變性非常大。濃度與療效有相關(guān)性，且濃度較高與神經(jīng)毒性相關(guān)。對于所有接受侵襲性真菌治療的患者，治療 4-7 日后應(yīng)檢唑谷濃度，現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示治療性濃度范圍為大于 1mg/L 且小于 5.5mg/L。不同真菌藥物血藥濃度與預(yù)防、治療療

12、效和毒性的相關(guān)性、是否需要監(jiān)測血查藥濃度的質(zhì)量和等級5總結(jié)見表 4：表 4：三種藥物監(jiān)測血藥濃度的質(zhì)量和等級吸收分布代謝排泄氟康唑90水溶性強(qiáng)，低親脂基本不代謝腎臟排泄，半衰期 30h唑膠囊劑與有關(guān)。溶液較膠囊吸收好水溶性差，高親脂CYP3A4半衰期 64h，代謝產(chǎn)物 56h唑兒童 80%，成人 96%水溶性差，高親脂CYP2C19、 CYP3A4、 CYP 2C9半衰期 6-12h5、不良反應(yīng)患者對三唑類藥物的耐受性一般較好。主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀包括惡心、腹痛、腹瀉和肝毒性。唑可引起一些獨(dú)特的不良反應(yīng)，主要包括暫時性視覺變化、光敏性皮質(zhì)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。6、藥物相互作用4,6與唑類抗真菌藥

13、相關(guān)的主要藥物-藥物相互作用涉及通過細(xì)胞色素 P450 酶系統(tǒng)進(jìn)行的藥物氧化代謝。所有唑類藥物均不同程度地通過肝細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝并對其造成影響。表 5：三種藥物對酶的影響4藥物CYP3A4CYP2C8/9CYP2C19P-GP抑制劑底物抑制劑底物抑制劑底物抑制劑底物+氟康唑唑+唑+總的來說，誘導(dǎo)肝 CYP 酶的藥物(如、利福布汀、苯妥英、卡馬西平、比妥)可以加速唑類藥物的代謝。酶誘導(dǎo)可能需要長達(dá) 2 周的時間才能達(dá)到最大效果，且在相互作用的藥物停藥后可持續(xù)長達(dá) 2 周，可能延遲對治療的反應(yīng)或引起治療失敗。然而，在開始使用 CYP 誘導(dǎo)物的數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)就可出現(xiàn)具有臨床意義的效應(yīng)

14、。如果同時必須使用另一種肝 CYP 誘導(dǎo)物，則有必要監(jiān)測唑類藥物的濃度。些酶誘導(dǎo)劑如、卡馬西與唑同時使用，而苯妥英和唑同時使用需要將唑劑量用至 5mg/kg，每 12 小時 1 次(靜脈給藥)，或 400mg，每 12 小時 1 次(口服給藥)。唑類藥物為肝藥酶抑制劑，會增加許多通過 CYP 代謝的其他藥物的濃度和毒性。這些藥物包括 HIV 蛋白酶抑制劑、一些降糖藥、鈣通道阻滯劑、他克、和環(huán)孢素。必須恰當(dāng)監(jiān)測使用這些藥物的患等級強(qiáng)度預(yù)防治療毒性氟康唑高質(zhì)量強(qiáng)高質(zhì)量強(qiáng)高質(zhì)量強(qiáng)唑中等質(zhì)量 強(qiáng)中等質(zhì)量 強(qiáng)中等質(zhì)量 弱唑低質(zhì)量弱高質(zhì)量強(qiáng)高質(zhì)量強(qiáng)者，并且通常有必要進(jìn)行經(jīng)驗性劑量調(diào)整。由于移植受體經(jīng)常需要

15、唑類藥物，需要特別關(guān)注的組合為唑類藥物和免疫抑制劑之間的相互作用。當(dāng)與唑類藥物聯(lián)合使用時，環(huán)孢素和他克的劑量需要降低。目前當(dāng)與唑同時給藥時，將他克的劑量降低至總劑量的 1/3。無論使用哪種特定的唑類藥物，加入或中止唑類藥物治療后，均需要密切監(jiān)測免疫抑制劑的濃度。由于藥物的相互作用，在臨床應(yīng)用時可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此接受唑類藥物治療的患者應(yīng)盡量避免使用以下相互影響的藥物：（1）同時使用胺碘酮、西沙必利(可用性有限)、氟哌啶醇或其他延長 QT 間期的藥物，會造成由尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速引起的長 QT 綜合征和可能的心臟性猝死。（2）同時使用或引起的過度作用。首選不經(jīng) CYP3A4 代謝的苯

16、泮。（3）同時使用辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀二氮類藥物，如勞會引起橫紋肌溶解，如一定要用，首選不經(jīng) CYP3A4 代謝的普伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。小結(jié)各唑類藥物之間在抗菌譜、藥代動力學(xué)、血藥濃度監(jiān)測、毒性等方面有著重大差異。對于臨床藥師來說，理解每種唑類藥物的獨(dú)特特征和與其他藥物的相互作用十分重要，以便于恰當(dāng)?shù)厥褂迷擃愃幬铩⒖嘉墨I(xiàn)1 Elizabeth S. Dodds Ashley,arm.D. Treatment Options for Invasive FungalInfectionsJ.armacotherapy, 2006, 26(6):55S60S.2 Carol K. Taketomo,et al. Pediatric & Neonatal Dosage Handbook,20thEditionM. p, 2010:P795,1054,1948.3合理用藥.國家抗微生物治療指南M.:人民衛(wèi)生社,2012:P165.4 Elizabeth Dodds-Ashley,arm.D., M.H.S. Management of Drug and Fooderactions wizole Antifungal Agentsransplant Recipients J.armacotherap