1、遺傳性低鎂血癥診療指南概述遺傳性低鎂血癥是一組罕見的表現(xiàn)為血鎂降低，伴或不伴其他電解質(zhì)代謝異常的基因缺陷性疾病，目前已知的致病基因達(dá)10余種。不同疾病類型的起病年齡、臨床表現(xiàn)及預(yù)后各不相同。主要包括Gitelman綜合征、家族性低鎂血癥合并高鈣尿及腎鈣沉著癥、家族性低鎂血癥伴繼發(fā)性低鈣血癥、常染色體顯性遺傳低鎂血癥合并低尿鈣、孤立性常染色體隱性遺傳低鎂血癥等。病因和流行病學(xué) 鎂離子在體內(nèi)參與多種生化代謝反應(yīng)，對于神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮、鉀和鈣的轉(zhuǎn)運等有重要意義。遺傳性低鎂血癥的病因是調(diào)控腎臟對鎂離子（可同時合并其他離子如鈉、氯、鈣等）重吸收的基因發(fā)生致病缺陷，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白產(chǎn)物全部或部分喪失功能，從

2、而產(chǎn)生因鎂離子缺乏以及可能合并存在的低血鉀、低血鈣、高尿鈣等相應(yīng)疾病類型。不同的遺傳性低鎂血癥致病基因、遺傳方式各不相同。目前已知的致病基因包括SLC12A3、CLDN16、CLDN19、FXYD2、TRPM6、CASR、KCNA1、HNF1B、EGF、CNNM2、CLCNKB、BSND、KCNJ10、PCBD1、EGFR、FAM111A；遺傳方式包括常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳（表41-1）。不同類型遺傳性低鎂血癥的發(fā)病率/患病率各不相同，均屬于罕見病。其中最常見的類型是Gitelman綜合征，患病率為1/40 00010/40 000，男性和女性無明顯差異（詳見本書Gitelman綜

3、合征部分）。而其他類型的遺傳性低鎂血癥患病率尚缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料。臨床表現(xiàn) 不同類型遺傳性低鎂血癥的起病年齡、臨床表現(xiàn)及實驗室特點各不相同（主要類型見表41-1）。總體而言，主要表現(xiàn)為低血鎂以及可能伴發(fā)的低血鉀、低血鈣、高尿鈣等相關(guān)的臨床表現(xiàn)。1.神經(jīng)-肌肉系統(tǒng) 鎂缺乏可引起神經(jīng)系統(tǒng)的異常，如驚厥、昏迷、共濟(jì)失調(diào)、甚至精神癥狀；也可出現(xiàn)肌肉癥狀，包括腱反射亢進(jìn)、震顫、手足搐搦、肌無力等。2.心血管系統(tǒng) 鎂缺乏可引起心電圖的改變，可見PR間期延長、QRS波增寬等，嚴(yán)重者可引起室性心律失常。3.腎臟 尿鈣排泄增加可引起腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著、腎功能不全；合并長期低血鉀可引起低鉀性腎病。4.骨關(guān)節(jié)系

4、統(tǒng) 長期低血鎂可引起軟骨鈣質(zhì)沉著，低血鈣可引起骨質(zhì)疏松、骨軟化。5.消化系統(tǒng) 鎂缺乏時可引起腸梗阻表現(xiàn)。6.內(nèi)分泌 長期低血鉀、低血鎂的患者可見糖尿病或者糖耐量減低。7.眼部癥狀 部分類型，如家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥患者可合并眼部病變，包括眼球震顫、視野缺損、近視等。該組疾病通常為慢性病程，其中新生兒期、嬰兒期起病的類型往往病情重、預(yù)后差。如家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥的多數(shù)患者在青春期就發(fā)展為慢性腎衰竭；低鎂血癥伴繼發(fā)性低鈣血癥患者，若未能及時治療，會導(dǎo)致患兒嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯甚至死亡。 輔助檢查 遺傳性低鎂血癥重要的輔助檢查包括血、尿生化指標(biāo)，頭部影像學(xué)，心電圖，超聲，眼

5、科檢查，確診需要基因檢測。1.血清（漿）學(xué)檢測 鉀（K）、鎂（Mg）、鈣（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、甲狀旁腺素（PTH）、血氣、立位腎素-血管緊張素-醛固酮水平、血糖或糖耐量檢查。目前臨床檢測中測定的血清鎂均為總鎂的水平，包含游離鎂離子、與陰離子結(jié)合的鎂鹽及與白蛋白結(jié)合的鎂。2.尿液檢測 尿常規(guī)，24小時尿蛋白定量，24小時尿鉀、鈉、氯、鎂、鈣、磷、尿酸和肌酐；其中腎性失鎂的定義為血鎂小于0.7mmol/L時，24小時尿鎂大于24mg或尿鎂排泄分?jǐn)?shù)大于2。3.頭部影像學(xué) CT或MRI除外占位性病變等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常。4.心電圖 評估有無心律失常、QT間期延長等表現(xiàn)。5.腎臟超聲

6、 評估有無腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著和腎囊腫等。6.氫氯噻嗪試驗 通過小劑量氫氯噻嗪（50mg）直接阻斷鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運體（NCC），觀察使用前后氯離子排泄分?jǐn)?shù)的變化程度（FECl）來評估NCC功能，詳見Gitelman綜合征部分。7.基因檢測 是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。需依靠基因檢測確定致病基因和致病突變，明確遺傳性低鎂血癥的疾病具體分型。二代測序可同時完成多個基因檢測，提高了臨床表型類似的遺傳性低鎂血癥病因的診斷效率，但仍需一代測序來驗證。診斷 遺傳性低鎂血癥的臨床診斷主要依靠家族史（常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳）、臨床表現(xiàn)和血尿生化檢測，確診需要基因檢測。1.對具有神經(jīng)-肌肉癥狀、心律失?；蚴怯啄昙闯霈F(xiàn)雙

7、腎鈣化、結(jié)石等表現(xiàn)的患者，需進(jìn)行血尿鎂、鉀、鈣等生化指標(biāo)的篩查，明確是否存在低血鎂、腎性失鎂，并做初步臨床分型。2.還需結(jié)合病史除外長期利尿劑使用，間質(zhì)性腎炎，腎毒性藥物、自身免疫病、單克隆球蛋白對腎小管的損傷等繼發(fā)腎性失鎂的因素。3.確診需要基因診斷，根據(jù)基因檢測結(jié)果確定疾病分型。如突變?yōu)槲磮蟾嫱蛔儯枰畜w外功能試驗確定其致病性。鑒別診斷遺傳性低鎂血癥主要與以下兩類情況鑒別：1.非腎性失鎂 包括攝入減少（厭食、靜脈營養(yǎng)鎂補充不足等），胃腸減壓、嘔吐、腹瀉、短腸綜合征和炎癥性腸病等，均可出現(xiàn)低鎂血癥，但其24小時尿鎂不高，有助于鑒別。2.繼發(fā)性腎性失鎂 長期使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、酗酒、

8、未控制的糖尿病、高鈣血癥等也可引起腎臟排鎂增多。急慢性間質(zhì)性腎炎、多種藥物（如順鉑、兩性霉素B、環(huán)孢素等）、自身免疫病和單克隆免疫球蛋白病等累及腎小管，也可導(dǎo)致獲得性低鎂血癥。此外，鎂丟失也見于急性腎小管壞死恢復(fù)期、腎移植后或腎后性梗阻解除后，腎小管功能未完全恢復(fù)時。通過仔細(xì)詢問病史、血尿生化檢驗和相關(guān)疾病的特異性檢查（如免疫指標(biāo)、血尿免疫電泳）和腎臟活檢病理檢查，結(jié)合基因檢測可進(jìn)一步鑒別。治療 不同類型的遺傳性低鎂血癥目前暫無根治療法，可根據(jù)不同的病因和臨床表現(xiàn)，予以對癥治療，保持電解質(zhì)平衡，以期達(dá)到緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、避免嚴(yán)重并發(fā)癥的目標(biāo)。總體治療原則如下。1.替代治療 可通過口服門冬

9、氨酸鉀鎂、硫酸鎂和氯化鎂等藥物補充鎂，緊急或嚴(yán)重情況下可靜脈輸注鎂制劑，但需注意緩慢輸注，且在此過程中監(jiān)測血鎂及膝腱反射，避免發(fā)生鎂中毒。合并其他電解質(zhì)紊亂，也需要同時處理，如Gitelman綜合征合并低鉀血癥，需要補充氯化鉀治療。2.高尿鈣的治療 噻嗪類利尿劑可以減少尿鈣排泄，補充枸櫞酸鹽可增加尿中枸櫞酸量，有助于減少草酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險。3.其他對癥支持治療 包括對癥處理驚厥發(fā)作、泌尿系結(jié)石及其繼發(fā)泌尿系感染的治療，出現(xiàn)慢性腎功能不全時需要予以延緩腎臟病進(jìn)展和并發(fā)癥的治療，進(jìn)展至終末期腎病階段需要進(jìn)行腎臟替代治療等。4.患者管理和宣教 強調(diào)個體化的疾病管理，加強患者及家庭對所患疾病的正確認(rèn)

10、識，重視患者及家庭成員的心理健康。診療流程（圖41-1） 低血鎂24mg 否 或尿鎂排泄分?jǐn)?shù)2% 考慮攝入減少、或胃腸道失鎂 是 腎性失鎂 詳細(xì)病史采集（包括家族史） 血生化、自身抗體、M蛋白等篩查 是 繼發(fā)性因素篩查陽性 考慮繼發(fā)性腎鎂丟失可能， 否 相應(yīng)病因進(jìn)一步檢查 遺傳性低鎂血癥 根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行臨床分型 基因檢測明確診斷及分型圖41-1 遺傳性低鎂血癥診療流程圖表41-1 遺傳性低鎂血癥主要疾病類型疾病OMIM致病基因遺傳方式編碼蛋白起病年齡主要臨床實驗室檢查特點Gitelman綜合征263800SLC12A3/ARNCC常于青少年或成年早期起病肌無力，疲乏，心悸，手足搐搦，麻木等；

11、低血鎂，低血鉀，低尿鈣家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥/248250/248190CLDN16/AR CLDN19/ARClaudin-16 Claudin-19常于嬰兒期起病多尿，腎結(jié)石，腎鈣質(zhì)沉著，眼部病變等；低血鎂，高尿鈣常染色體顯性遺傳低鎂血癥合并低尿鈣/154020FXYD2/ADNa+K+-ATP酶的亞單位常于兒童期至成年早期起病驚厥，軟骨鈣化等；低血鎂，低尿鈣家族性低鎂血癥伴繼發(fā)性低鈣血癥/602014TRPM6/ARTRPM6常于新生兒或嬰兒早期起病手足搐搦，驚厥等；低血鎂，低血鈣孤立性常染色體隱性遺傳低鎂血癥EGF/AREGF常于兒童期起病手足搐搦，驚厥等；低血鎂，正常尿

12、鈣常染色體顯性低鈣血癥/601198CaSR/ADCASR常于兒童期至成年起病手足搐搦，驚厥等；低血鎂，高尿鈣AR.常染色體隱性遺傳；AD.常染色體顯性遺傳；NCC.鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運體；TRPM6.瞬時受體電位陽離子通道M6；EGF.表皮生長因子；CASR.鈣敏感受體參考文獻(xiàn)1 Horinouchi T, Nozu K, Kamiyoshi N, et al. Diagnostic strategy for inherited hypomagnesemia . Clin Exp Nephrol, 2017, 21:1003-1010. 2 Knoers NV. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol, 2009, 24:697-705.3 Wolf MT. Inherited and acquired disorders of magnesium homeostasis. Curr Opin Pediatr ,2017, 29:187-198.4 B