1、中國高血壓指南的進(jìn)步與發(fā)展1999年只印了單行本2004年高血壓雜志2005；134（增刊）：2-412010年中華心血管病雜志2011；39（7）：579-616中華高血壓雜志2011；（8）內(nèi)容提要12010版中國高血壓防治指南要點(diǎn)中國高血壓管理的實(shí)踐之路血壓達(dá)標(biāo)22010年中國高血壓防治指南要點(diǎn)1我國人群高血壓患病率仍呈增長態(tài)勢，每5個成人中就有1人患高血壓；估計目前全國高血壓患者至少2億；但高血壓知曉率、治療率和控制率較低。2高血壓是我國人群腦卒中及冠心病發(fā)病及死亡的主要危險因素。控制高血壓可遏制心腦血管疾病發(fā)病及死亡的增長態(tài)勢。3我國是腦卒中高發(fā)區(qū)。高血壓的主要并發(fā)癥是腦卒中，控制高

2、血壓是預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵。4降壓治療要使血壓達(dá)標(biāo)，以期降低心腦血管病的發(fā)病和死亡總危險。一般高血壓患者降壓目標(biāo)為140/90 mm Hg以下；在可耐受情況下還可進(jìn)一步降低5鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、噻嗪類利尿劑、受體阻滯劑以及由這些藥物所組成的低劑量固定復(fù)方制劑均可作為高血壓初始或維持治療的藥物選擇。聯(lián)合治療有利于血壓達(dá)標(biāo)。6高血壓是一種“心血管綜合征”。應(yīng)根據(jù)心血管總體風(fēng)險，決定治療措施。應(yīng)關(guān)注對多種心血管危險因素的綜合干預(yù)。7高血壓是一種“生活方式病”，認(rèn)真改變不良生活方式，限鹽、限酒、控制體重，有利于預(yù)防和控制高血壓。8關(guān)注兒童與青少年高血壓，預(yù)防關(guān)口前移;重

3、視繼發(fā)性高血壓的篩查與診治。9. 加強(qiáng)高血壓社區(qū)防治工作，定期測量血壓、規(guī)范管理、合理用藥，是改善我國人群高血壓知曉率、治療率和控制率的根本。高血壓是我國心腦血管疾病首要危險因素JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9 202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血壓吸煙高TC低HDL糖尿病肥胖我國多省市心血管病危險因素隊(duì)列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 結(jié)果納入30121名年齡35-64歲的受試者腦卒中風(fēng)險隨血壓上升迅速升高80

4、-89歲70-79歲腦卒中死亡率(95%CI)收縮壓腦卒中死亡率(95%CI)60-69歲50-59歲舒張壓收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)我國腦卒中高發(fā)，發(fā)病率為250/10萬，是冠心病事件發(fā)病率的5倍高血壓是卒中的首要可控危險因素1.JNC-7。 2.2010中國高血壓指南 3. ODonnell MJ,et al. Lancet. 2010;376(9735):112-23.Kerney PK, et al. Lancet 2005; 365:217-223高血壓患病人數(shù)高血壓患病人數(shù) (百萬)市場經(jīng)濟(jì)體制國家前社會主義經(jīng)濟(jì)國家印度拉美及加勒比海地區(qū)中東/伊斯蘭國家中國亞洲其他地區(qū)及

5、島嶼國家非洲撒哈拉地區(qū)男性女性98.583.120002025151.7147.5我國高血壓控制率落后于發(fā)達(dá)國家Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. Hypertension 2009;53;450-451.血壓控制率（%）中國獨(dú)立進(jìn)行的臨床試驗(yàn) Syst-China, STONE, CNIT, FEVER, CHIEF, PATS, 中國參與的國際臨床試驗(yàn) PROGRESS, HYVET, ADVANCE， ONTARGET 不同人群中的臨床試驗(yàn)老年人：HYVET, Syst-China, STONE 卒中史：PATS, PROGRESS, ProFESS，

6、ONTARGET 冠心病：TIBET, APSIS, TIBBS, HOPE, EUROPA, ONTARGET, ALLHAT糖尿?。篣KPDS, ADVANCE, ACCORD, ONTARGET指南中引用的大型臨床試驗(yàn)我國完成的Syst-China、STONE、CINT、FEVER大型試驗(yàn)證據(jù)分別用尼群地平、硝苯地平、非洛地平治療高血壓患者，可降低腦卒中風(fēng)險； PATS用吲噠帕胺治療腦血管病患者，可降低卒中再發(fā)危險。我國參加的PROGRESS，HYVET，ADVANCE大型試驗(yàn)結(jié)果，治療腦卒中后， 老年高血壓，糖尿病患者有益。CHIEF研究提示初始小劑量氨氯地平+替米沙坦，或+復(fù)方阿米洛

7、利治療高血壓，可明顯改善血壓控制率。我國高血壓臨床研究的證據(jù)高血壓的診斷性評估確定血壓水平及其它心血管危險因素判斷高血壓的原因，明確有無繼發(fā)性高血壓尋找靶器官損害以及相關(guān)臨床情況分類收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)正常血壓 120 80正常高值 120139 8089高血壓 140 90 1級高血壓(輕度) 140159 9099 2級高血壓(中度) 160179 100109 3級高血壓(重度)160 100單純收縮期高血壓140 130/80mmHg 白天135/85mmHg 夜間125/75mmHg24小時130/80mmHg 白天135/85mmHg 夜間120/70mmHg夜間血

8、壓相關(guān)定義夜間血壓下降百分率：(白天平均值夜間平均值)/白天平均值,收縮壓與舒張壓不一致時，以收縮壓為準(zhǔn)。 杓型血壓：夜間血壓下降百分率10-20%。非杓型血壓：夜間血壓下降百分率20%。晨峰血壓起床后2h內(nèi)的收縮壓平均值夜間睡眠時的收縮壓最低值(包括最低值在內(nèi)1h的平均值)，35mmHg為晨峰血壓增高。更加重視動態(tài)血壓監(jiān)測指南更新要點(diǎn)：高血壓患者心血管風(fēng)險水平分層2010中國高血壓防治指南其他危險因素和病史血壓(mmHg)1級高血壓SBP 140-159或DBP 90-992級高血壓SBP 160-179或DBP 100-1093級高血壓SBP 180或DBP 110無低危中危高危1-2個其

9、他危險因素中危中危很高危3個其他危險因素，或靶器官損害高危高危很高危臨床并發(fā)癥或合并糖尿病很高危很高危很高危將合并糖尿病患者劃為很高危人群各國指南心血管危險因素比較危險因素JNC 72009 ESH/ESC2009 日本2010中國SBP/DBP脈壓-年齡吸煙血脂異常空腹血糖糖尿病5.66.9mmol/L糖尿病6.1-6.9mmol/LOGTT異常eGFR102cm,女88 cmBMI25kg/m2男90cm,女85cm代謝綜合征-缺乏體力活動-早年發(fā)CVD家族史同型半胱氨酸-每日一次使用能夠控制24h血壓的降壓藥物，使血壓達(dá)到治療目標(biāo)在非藥物治療的基礎(chǔ)上，使用本指南推薦的起始與維持抗高血壓藥

10、物初始選藥選擇長效高血壓治療目標(biāo)高血壓治療主要目標(biāo)是血壓達(dá)標(biāo)，最大程度降低心腦血管病發(fā)病率及死亡率指南更新要點(diǎn)：強(qiáng)調(diào)選用可以控制24h血壓的長效藥物高血壓治療目標(biāo)強(qiáng)調(diào)心腦獲益2010中國高血壓防治指南高血壓治療的基本原則高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進(jìn)行性“心血管綜合征”，常伴有其它危險因素、靶器官損害或臨床疾患，需要進(jìn)行綜合干預(yù)。抗高血壓治療包括非藥物和藥物兩種方法，大多數(shù)患者需長期、甚至終身堅(jiān)持治療。定期測量血壓；規(guī)范治療，改善治療依從性，盡可能實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)；堅(jiān)持長期平穩(wěn)有效地控制血壓。提出了高血壓是“心血管綜合征”的概念標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)：對檢出的高血壓患者，在非藥物治療的基礎(chǔ)上，使用本指

11、南推薦的起始與維持抗高血壓藥物，特別是那些每日1次使用能夠控制24小時血壓的降壓藥物，使血壓達(dá)到治療目標(biāo)，同時，控制其他的可逆性危險因素，并對檢出的亞臨床靶器官損害和臨床疾病進(jìn)行有效干預(yù)。基本目標(biāo)：對檢出的高血壓患者，在非藥物治療的基礎(chǔ)上，使用國家食品與藥品監(jiān)督管理局審核批準(zhǔn)的任何安全有效的抗高血壓藥物，包括短效藥物每日2-3次使用，使血壓達(dá)到治療目標(biāo)，同時，盡可能控制其它的可逆性危險因素，并對檢出的亞臨床靶器官損害和臨床疾病進(jìn)行有效干預(yù)。高血壓的治療目標(biāo)根據(jù)我國國情，設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)與基本兩個治療目標(biāo)血壓目標(biāo)針對不同人群，細(xì)化降壓目標(biāo)值2005年指南2010年指南一般高血壓患者140/90140/9

12、0在患者能耐受的情況下，逐步降壓達(dá)標(biāo)。如能耐受，以上全部患者的血壓水平還可以進(jìn)一步降低；舒張壓低于60mmHg的冠心病患者，應(yīng)在密切監(jiān)測血壓的情況下逐漸實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)。高血壓伴慢性腎病130/80130/80高血壓伴糖尿病130/80130/80高血壓伴冠心病-130/80高血壓合并心力衰竭-130/80高血壓伴腦卒中-140/90老年高血壓SBP150SBP150高血壓患者的主要治療目標(biāo)是降壓達(dá)標(biāo)，從而最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險指南更新要點(diǎn)：個體化降壓目標(biāo)降壓方式強(qiáng)調(diào)和緩平穩(wěn) 2010中國高血壓防治指南普通高血壓患者降至140/90mmHg以下老年患者(65歲)收縮壓降至1

13、50mmHg伴腎臟疾病、糖尿病或冠心病患者，血壓降至130/80mmHg以下，腦卒中后血壓目標(biāo)140/90mmHg能耐受，逐步達(dá)標(biāo)。冠心病患者舒張壓低于60mmHg時，應(yīng)引起關(guān)注降壓目標(biāo)降壓并非越快越好對老年人、病程較長或已有靶器官損害或并發(fā)癥的患者，降壓速度應(yīng)該慢一點(diǎn)更強(qiáng)調(diào)和緩降壓理念指南更新要點(diǎn)：降壓治療原則小劑量優(yōu)先選擇長效制劑聯(lián)合應(yīng)用個體化增加降壓效果，減少不良反應(yīng)根據(jù)患者具體情況和耐受性及個人意愿和長期承受力，選擇適合患者的降壓藥小劑量開始，根據(jù)需要，逐步增量使用每日給藥1次，有效平穩(wěn)控制24h血壓的長效藥物，以有效控制晨峰血壓和夜間血壓CCB降壓藥物滿足新指南的降壓原則要求2010

14、中國高血壓防治指南常用降壓藥物較2005年指南調(diào)整的藥物品種降壓藥物種類新增藥物刪掉的藥物CCB左旋氨氯地平、非洛地平緩釋片、貝尼地平、維拉帕米緩釋片尼索地平ACEI喹那普利、群多普利、地拉普利ARB利尿劑伊普利同，醛固酮拮抗劑主要不良反應(yīng)加入“男性乳房發(fā)育”受體阻滯劑美托洛爾緩釋片新增直接腎素受體抑制劑類藥物：阿利吉侖，劑量150-300mgA：ACEI或ARB；B：-受體阻滯劑；C：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；D：噻嗪類利尿劑；：受體阻滯劑；F：低劑量固定復(fù)方制劑確診高血壓單藥治療聯(lián)合治療血壓160/100mmHg；或低?；颊哐獕?60/100mmHg；或高于目標(biāo)血壓20/10mmHg的高?；?/p>

15、者對象：C A D BC+A A+D C+D C+B F第一步F C+A A+D C+B C+DC+D +A C+A +B A+D+第二步C+A +D C+A +B A+D+可再加其他降壓藥，如可樂定等第三步2010中國高血壓防治指南指南更新要點(diǎn)：高血壓治療流程CCB貫穿始終指南更新要點(diǎn)：我國臨床主要推薦應(yīng)用以CCB為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案優(yōu)先推薦一般推薦不常規(guī)推薦D-CCB+ARB利尿劑+阻滯劑ACEI+阻滯劑D-CCB+ACEI阻滯劑+阻滯劑ARB+阻滯劑ARB+噻嗪類利尿劑D-CCB+保鉀利尿劑ACEI+ARBACEI+噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑中樞作用藥+阻滯劑D-CCB+噻

16、嗪類利尿劑D-CCB+阻滯劑3種藥聯(lián)合: CCB+ACEI/ARB + 利尿劑 CCB+ACEI/ARB + 阻滯劑 強(qiáng)調(diào)代謝綜合征/糖尿病: 避免阻滯劑 + 噻嗪類2010中國高血壓防治指南指南更新要點(diǎn)基于中國高血壓患者特點(diǎn) 指南中明確指出中國高血壓患者特點(diǎn)：高鈉、低鉀膳食，是我國大多數(shù)高血壓患者發(fā)病的最主要危險因素之一我國大部分地區(qū)，人均每天鹽攝入量12-15g以上INTERMAP研究中，反映膳食鈉/鉀量的24h尿鈉/鉀比值，我國人群在6以上，而西方人群僅為2-3鈉鹽攝入量與血壓水平和高血壓患病率呈正相關(guān)突出特點(diǎn)我國是腦卒中高發(fā)在臨床治療試驗(yàn)中，腦卒中/心肌梗死發(fā)病比值，在我國高血壓人群約

17、58:12010中國高血壓防治指南2010中國高血壓防治指南補(bǔ)充: 新觀點(diǎn)(2005-2010)中國: 高鈉、肥胖、飲酒等 / 卒中強(qiáng)調(diào)總體心血管危險因素評估強(qiáng)調(diào)血壓達(dá)標(biāo), 降壓是硬道理血壓達(dá)標(biāo), 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療 指南工作組主席: 劉力生教授內(nèi)容提要12010版中國高血壓防治指南要點(diǎn)中國高血壓管理的實(shí)踐之路血壓達(dá)標(biāo)2血壓“三達(dá)標(biāo)”平緩達(dá)標(biāo) 應(yīng)及時降血壓降低到目標(biāo)血壓水平，但并非越快越好，應(yīng)在數(shù)周數(shù)月將血壓降至目標(biāo)水平晨起達(dá)標(biāo) 優(yōu)先應(yīng)用長效制劑：盡可能使用1次/天給藥而又持續(xù)24h降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥平緩達(dá)標(biāo) 抗高血壓治療包括非藥物治療和藥物治

18、療兩種方法，多數(shù)患者需長期、甚至終生堅(jiān)持治療，改善治療依從性、盡可能實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)；堅(jiān)持長期平穩(wěn)有效地控制血壓平緩達(dá)標(biāo)：起始和緩降壓方式關(guān)注和緩降壓方式糾正“越快越好”的錯誤降壓觀念應(yīng)在數(shù)周倒數(shù)月內(nèi)平緩達(dá)標(biāo)降壓過快會導(dǎo)致心率增加降壓過快心率增加動脈壓力感受器心血管中樞心迷走神經(jīng)心交感神經(jīng)抑制興奮舒張期縮短舒張期縮短心肌缺血VALUE: 致死性和非致死性腦卒中Julius S et al. Lancet. June 2004;363.Number at riskValsartanAmlodipine75967649749974947455744873347312719571706918687770

19、55702267446692616360933846385915321516658765156543210Time (months)0612182430364248546066Proportion of Patients With First Event (%)纈沙坦組氨氯地平組HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35; P = 0.08 Time (months)Number at riskValsartanAmlodipine759676497497749974587458733273197205717769056853706570166727668061416078384

20、038641532152065626504Proportion of Patients With First Event (%)76543210VALUE: 致死及非致死心肌梗死0612182430364248546066纈沙坦組氨氯地平組HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.19VALUE: 結(jié)論高危高血壓患者起始和緩控制血壓至關(guān)重要Julius S et al. Lancet. June 2004;363.“這些發(fā)現(xiàn)提示控制BP達(dá)到推薦的目標(biāo)應(yīng)在相對短的時間內(nèi)實(shí)現(xiàn)（數(shù)周到數(shù)

21、月），至少對于高危高血壓患者應(yīng)如此?！盝ulius, VALUE研究小組真正分子長效CCB的作用和緩降壓血管平滑肌胞外血管平滑肌胞內(nèi) Ca2+通過 鈣離子通道內(nèi)流藥物結(jié)合后Ca2+無 法內(nèi)流Ca2+ 帶正電荷CCB分子分子鈣離子通道 脂質(zhì)分子 真正分子長效CCB分子側(cè)鏈帶正電荷，可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，遇到鈣通道受體就與之結(jié)合，發(fā)揮和緩降壓降壓的作用Mol Pharmacology 1992,41:315.Early morning BP surge晨起達(dá)標(biāo)：24h持久達(dá)標(biāo)清晨高血壓的風(fēng)險6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Me

22、d 1985;313:13151322; Marler et al. Stroke 1989;20:473476.020406080100120140160180卒中 (per 2 h)05101520253035404550心肌梗死 (per h)Stroke (n=1,167)Myocardial infarction (n=2,999)Time of the dayMeredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:16411648血藥濃度心率變化血壓變化給藥緩慢持續(xù)給藥法快速間斷給藥法給藥(bpm)(ng/ml)(mmHg)中短效二

23、氫吡啶類降壓藥增加血壓波動硝苯地平中短效的降壓藥物增加血壓波動性被淘汰成為高血壓治療學(xué)進(jìn)展的必然趨勢降壓藥物的選擇降壓作用應(yīng)持續(xù)24小時，可通過診室或家中血壓測量或動態(tài)血壓監(jiān)測確認(rèn)最好選擇1天服用1次、降壓作用持續(xù)24小時的藥物，因?yàn)榛颊邔@種簡單治療的依從性較好Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.WHO及各國指南2007年ESC/ESH高血壓防治指南2010中國高血壓指南指南推薦-長效降壓藥物血壓變異性越大卒中和CHD事件的發(fā)生率越高

24、血壓變異性(SBP SD)十分位風(fēng)險比1234567891012345678910Rothwell PM et al. Lancet 2010; 375: 895905.越來越多的證據(jù)表明，僅僅控制血壓水平還不足以保護(hù)靶器官，還應(yīng)該平穩(wěn)降壓、減少血壓波動。Journal of Clinical Cardiology, 2005.03.60801001201401601808am1012141618202224246810am動態(tài)血壓 （mmHg）NOYES平穩(wěn)的降壓達(dá)標(biāo)-保護(hù)心腦腎患者研究數(shù)變異率（95%CI）P值異質(zhì)性vs 其他類藥物CCB106697940.81(0.76-0.86)0.0

25、0010.0001CCBND2753390.81(0.66-0.98)0.0350.0001DD81772690.87(0.79-0.96)0.0070.0001ARB39442471.16(1.07-1.25)0.00010.0001ACEI760641251.08(1.02-1.15)0.0080.0001BB39392781.17(1.07-1.28)0.00070.0001vs 安慰劑CCB11294340.76(0.67-0.85)0.00010.16CCBND73660.76(0.51-1.12)0.170.26DD12187200.91(0.80-1.03)0.150.0074A

26、RB6756130.93(0.87-1.00)0.0440.48ACEI7074430.94(0.82-1.08)0.390.0001BB1210191.04(0.88-1.23)0.650.78柳葉刀薈萃分析Alastair J S Webb. et al. Lancet 2010; 375: 90615CCB控制血壓波動效果最佳變異率：SD2，代表著治療中在不同個體間或同一個體中血壓的變異納入389項(xiàng)試驗(yàn)，分析發(fā)現(xiàn)與其他藥物相比鈣通道阻滯劑（CCB）、非袢利尿劑減小SBP波動（P0.0001和P=0.007）ACEI、ARB和受體阻滯劑增加SBP波動（P=0.008、 P=0.0001和P

27、=0.0007）與安慰劑相比，CCB減小SBP波動的作用最大（P0.0001）長期達(dá)標(biāo)：終身獲益氨氯地平+/-培哚普利 vs. 阿替洛爾+/-芐氟噻嗪終點(diǎn)事件發(fā)生危險降低比例 (%)11%-35-30-25-20-15-10-50非致死MI和致死性CHD總冠脈事件總死亡總心血管事件和介入致死/非致死性卒中心血管死亡新發(fā)糖尿病腎損害13%10%16%23%24%30%15%*P0.05Dahlof B et al. Lancet. 2005;366(9489):895-906 ACEI/CCB：長期平穩(wěn)控制血壓帶來更多心腦獲益交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)總的人體水鈉潴留 病人 A 血壓達(dá)標(biāo):

28、 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療Waeber B. 2004 A. Coca Hospital Clnico. IDIBAPS Universidad Barcelona理論基礎(chǔ): 發(fā)病機(jī)制多元性一種藥物只能針對其中一種機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，因而單藥治療效果不佳病人 C病人 BNumber No. drugs 2 drugsALLHAT42,4241.840%ANBP26083 2.050%ASCOT19,2572.378%CONVINCE16,6021.840%INVEST22,5763.085%LIFE91932.046%VALUE15,2452.054%Number of drugs in recent larg

29、e HT trialsAchieved 135/76147/82136/77136/79131/76144/81138/78Messerli. Am J Hypertens 2001;14:9789Weir. J Clin Hypertens 2003;5:3305動脈擴(kuò)張靜脈不擴(kuò)張液體滲漏液體滲漏毛細(xì)血管床與CCB相關(guān)的外周水腫發(fā)生機(jī)制ACEI/CCB聯(lián)合降低CCB導(dǎo)致的水腫的機(jī)制Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:9789動脈擴(kuò)張(CCB 和ACEI)靜脈擴(kuò)張(ACEI)毛細(xì)血管床CCB聯(lián)合ACEI的降壓方案可以更好的控制中心動脈壓 CAFE 研究

30、首次在大型臨床研究中證實(shí)：盡管降低外周血壓程度相似，但不同的降壓藥物在降低中心動脈壓方面有非常顯著的差別這個發(fā)現(xiàn)連同在ASCOT研究中觀察到的主要終點(diǎn)結(jié)果的顯著差別,證實(shí)了: 中心動脈血壓是CV事件及腎臟事件獨(dú)立的預(yù)測因素如果沒有測定全身的收縮壓水平，就不能推測降壓藥物的“降壓外收益”ACCOMPLISH研究聯(lián)合治療預(yù)防高血壓患者心血管事件的研究Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY