1、第四章 細(xì)菌的耐藥性(Bacterial Resistance)主講：鄔國(guó)軍重點(diǎn): 1.熟悉抗菌藥物的作用機(jī)制 2.掌握細(xì)菌的耐藥性遺傳學(xué)分類及特點(diǎn)、生化機(jī)制第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制抗菌藥物 具有殺菌和/或抑菌活性，供全身應(yīng)用的抗生素或化學(xué)合成的藥物一、基本概念及現(xiàn)狀The status of A. baumannii resistant to imipenem2012, Fujian, P.R.C 細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀2007, Zhejiang, P. R. C(%)AmpicillinPenicilinErythromycinClindamycin tetracyclineLevofl

2、oxacin linezolid ycin Gentamycin Streptomycin Antibiotic resistance of common pathogenic bacteria(percentage)Bacteria nameantibioticUpgrade percentage of resistant strainNation or areaEnterococcus ycin14.0(1998)TaiwanS. aureusOxacillin66.0(1996)NorwayC. jejuniQuinolone1.0(1987)82.0(1998)SpainS. dyse

3、nteriaeAmpicillin43.0(1998)SpainSalmonellaAmpicillin8.0(1985)44.0(1998)SpainN. gonorrhoeaePenicilin3.0(1988)10.0(1990)USATetracin4.0(1988)6.0(1990)USAS. pneumoniaePenicilin6.0(1988)12.3(1998)AustraliaGroup A streptococcusErythromycin7.0(1988)20.0(1990)FinlandDistribution of antibiotic resistant bact

4、eria in the world二、抗菌藥物的種類(自學(xué))自學(xué)思考題臨床常用的抗菌藥物在哪幾類，各類的代表藥物是什么？三、抗菌藥物的作用機(jī)制第二節(jié) 細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性概念 應(yīng)用抗菌藥物 治療細(xì)菌感染性疾病時(shí)，病原菌對(duì)抗菌藥物由敏感變?yōu)椴幻舾?，致使療效降低或治療失敗的現(xiàn)象(1) 固有耐藥(Intrinsic resistance) (2) 獲得性耐藥(Acquired resistance)二、細(xì)菌耐藥性分類： 固有耐藥性(intrinsic resistance) 概念：指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的天然耐藥性 特點(diǎn)： 由細(xì)菌染色體基因決定 代代相傳 不會(huì)改變1.定義： 正常情況下，敏感的

5、細(xì)菌中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥性的菌株。2.特點(diǎn)： 耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因。 可發(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu) 基因，也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。 可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳， 轉(zhuǎn)變成為固有耐藥。 獲得耐藥性(Acquired resistance)1.耐藥形成快2.耐藥性傳播速度快3.耐藥強(qiáng)度高4.多重耐藥多見(jiàn)（包括交叉耐藥及泛耐藥）。三、細(xì)菌耐藥的特點(diǎn)四、細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的遺傳機(jī)制 基因突變 (mutation)，抗菌藥物選擇壓力增加。 基因轉(zhuǎn)移和重組(Gene transfer and bination) 接合(Conjugation)：特別是R質(zhì)粒的接合。 轉(zhuǎn)座

6、子的轉(zhuǎn)移 整合子Increase of antibiotic selective press The growth of resistant strain is inhibited by the original one because only a trifle of resistant strain exist in bacterial population, and it is difficult for the survival of resistant strain if no selective pressure. After antibiotic is applied, the

7、sensitive strain is killed, while the resistant one survive and propagate heavy.抗菌藥物選擇壓力增加的原因 抗菌藥物濫用。 畜牧業(yè)中抗菌藥物的過(guò)度使用。四、細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的遺傳機(jī)制 基因突變 (mutation)，抗菌藥物選擇壓力增加。 基因轉(zhuǎn)移和重組(Gene transfer and bination) 轉(zhuǎn)座子的介導(dǎo) 耐藥質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：特別是R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移。 整合子五、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制 產(chǎn)生鈍化酶(modified enzyme) 藥物作用的靶位發(fā)生改變 抗菌藥物的滲透障礙 主動(dòng)外排機(jī)制 其它 1. 產(chǎn)生鈍化

8、酶(modified enzyme)常見(jiàn)鈍化酶 -內(nèi)酰胺酶 由細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼 對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 打開(kāi)-內(nèi)酰胺環(huán)而使該抗生素喪失抗菌作用 氨基糖甙類鈍化酶 由質(zhì)粒編碼，產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶，使氨基糖甙類抗生素羥基磷酸化，氨基乙?；螋然佘挣；鴮⒖咕幬镡g化失活 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 由質(zhì)粒編碼使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性2. 藥物作用的靶位發(fā)生改變 耐藥菌株通過(guò)改變藥物作用的靶位，導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對(duì)抗生素不再敏感而產(chǎn)生耐藥性3.改變細(xì)菌細(xì)胞壁通透性 細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過(guò)改變孔蛋白的性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)。4.抗生素主動(dòng)外排

9、 某些細(xì)菌的主動(dòng)外排系統(tǒng)能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥5.其他1)改變代謝途徑 細(xì)菌可通過(guò)改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用2)產(chǎn)生拮抗劑 細(xì)菌也可以通過(guò)增加生產(chǎn)代謝拮抗劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。3) 細(xì)菌生物膜與耐藥細(xì)菌對(duì)常見(jiàn)抗生素產(chǎn)生的主要耐藥機(jī)制抗生素耐藥機(jī)制-內(nèi)酰胺類細(xì)胞壁通透性降低，產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶喹諾酮類細(xì)胞膜攝入減少；細(xì)胞膜傳遞通道改變，外流 加快蓄積減少；DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞基蛋白改變氨基糖甙類攝入減少；產(chǎn)生鈍化酶；核糖體30S亞基改變大環(huán)內(nèi)脂類核糖體50S亞基改變四環(huán)素類外流加快；核糖體30S亞基改變；產(chǎn)生滅活酶第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性的控制策略Control tactics to bacterial resistance 課后作業(yè)： 控制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生及擴(kuò)散的策略有哪些？各有何具體措施？作為未來(lái)的醫(yī)學(xué)工作者，在控制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生和傳播方面我們可以做些什么工作？