1、KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案2011 年 10 月驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)粉針劑車間李海龍負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案組織與實(shí)施粉針劑車間黃仁春負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的擬定、驗(yàn)證報(bào)告的起草設(shè)備部霍育生負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需儀器、設(shè)備的正常運(yùn)行QA部宋新莉負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控和取樣QC部張華負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中環(huán)境和樣品的檢測(cè)方案起草部門起草人日期方案審核審核簽名日期驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審閱會(huì)簽方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期：目錄 TOC o 1-5 h z 驗(yàn)證概述 4驗(yàn)證目的 5風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 5驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 12驗(yàn)證范圍 12驗(yàn)證周期 13驗(yàn)證職責(zé) 13驗(yàn)證實(shí)施的前提條件 14驗(yàn)證方案的起草與審批 15驗(yàn)證

2、時(shí)間安排 15驗(yàn)證 16本次驗(yàn)證具體措施及檢測(cè)項(xiàng)目 . 16取樣工具： 17取樣溶劑 17檢驗(yàn)儀器 17取樣和檢驗(yàn)方法 17取樣位置 20驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn) 22（1）清潔效果驗(yàn)證 22（2）確定設(shè)備存放時(shí)間 23取樣計(jì)劃 25偏差處理 32風(fēng)險(xiǎn)的接收與評(píng)審 33驗(yàn)證結(jié)果評(píng)審和結(jié)論 3415.方案修改記錄 3516.附件 36驗(yàn)證概述本公司粉針劑車間生產(chǎn)設(shè)備 KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)， 主要用于新產(chǎn)品注射用頭孢米諾 鈉的分裝生產(chǎn) , 該設(shè)備主要結(jié)構(gòu)、清潔方法及其所有接觸藥品零部件具體面積見附件。為了確 保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，須對(duì)KFG3

3、00D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)生產(chǎn)后的清潔進(jìn)行驗(yàn)證， 測(cè)定驗(yàn)證對(duì)象清洗程度， 并對(duì)設(shè)備清潔最終效果作出評(píng)價(jià)。 確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔程度符合要求。設(shè)備清潔 : 是擦拭清潔設(shè)備本身、拆洗設(shè)備關(guān)鍵零部件和擦洗相關(guān)容器具等，其中主要是設(shè) 備關(guān)鍵零部件的清洗，其清潔后隨時(shí)用隨時(shí)傳進(jìn)，不用時(shí)就傳出清潔滅菌。設(shè)備關(guān)鍵零部件、 容器的滅菌效果已在兩個(gè)滅菌柜的驗(yàn)證中進(jìn)行，所以這里只需要對(duì)分裝機(jī)設(shè)備關(guān)鍵零部件、容 器清潔效果以及待清潔、清潔后、滅菌后的最大存放時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證即可。本驗(yàn)證以產(chǎn)品生產(chǎn)后， 按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗， 檢測(cè)設(shè)備清潔效果、 主要活性成 分的殘留量、微生物等，驗(yàn)證其結(jié)果均在規(guī)定的許

4、可范圍之內(nèi)，不會(huì)對(duì)下一品種的質(zhì)量造成影響。驗(yàn)證目的本次驗(yàn)證 KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)在頭孢米諾鈉分裝生產(chǎn)后按照 KFG300D抗生素瓶螺 桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號(hào)為 SOP-0203-C-007/01）進(jìn)行清洗后，清潔效果能 夠穩(wěn)定地達(dá)到預(yù)定要求。通過本次驗(yàn)證確定生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間（待清潔設(shè)備容器保留時(shí)間）。已清潔設(shè)備容器用于滅菌前的最長(zhǎng)存放時(shí)間（設(shè)備清潔有效期）。已滅菌設(shè)備容器的存放有效期。驗(yàn)證 1%氫氧化鈉溶液滅活效果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，并從影響清潔的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的 因素來確定風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同結(jié)合設(shè)備結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品

5、性質(zhì)對(duì)清潔程序驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)存在的質(zhì) 量風(fēng)險(xiǎn)提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表 1：表 1： FMEA記錄風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有可嚴(yán)檢風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先風(fēng)險(xiǎn)建議采取措施控制措施能性重度測(cè)性數(shù)級(jí)別設(shè)備清潔程序設(shè)備清 潔程序不 完善設(shè)備污染、交叉污染已建立清潔規(guī)程53345高對(duì)程序進(jìn)行驗(yàn)證清潔 劑清潔劑 不適用， 清潔效果 不好設(shè)備上的產(chǎn)品或清潔溶 劑本身不易被清潔除去 造成殘留進(jìn)而污染下批 生產(chǎn)產(chǎn)品選用工藝用 水和 1%氫氧 化鈉溶液53345高對(duì)清潔效果進(jìn)行目檢， 并通過驗(yàn)證檢測(cè)產(chǎn)品和 清潔劑的殘留消毒 劑消毒劑 不適用， 消毒效果 不好未有效降低設(shè)備表面微 生物增加滅菌殺滅難度 或風(fēng)險(xiǎn)75%乙醇

6、33327中對(duì)消毒劑的驗(yàn)證文件和 培訓(xùn)情況進(jìn)行檢查滅菌滅菌失 效造成產(chǎn)品被微生物污染 風(fēng)險(xiǎn)危及用藥安全已建立其操 作和維保規(guī) 程，并進(jìn)行了 培訓(xùn)33327高對(duì)兩臺(tái)滅菌柜的驗(yàn)證情 況，計(jì)量情況，以及人 員的相關(guān)培訓(xùn)情況進(jìn)行 確認(rèn)人員操作未按設(shè) 備SOP清 潔設(shè)備清潔不徹底、不同 人員清潔效果無重現(xiàn)性 造成交叉污染人員進(jìn)行操作培訓(xùn)43336高對(duì)培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)， 要求清洗操作要有人復(fù) 核至少進(jìn)行目視檢查衛(wèi)生未按文件規(guī)定使設(shè)備污染、交叉污染已建立文件生產(chǎn)區(qū)清42324中對(duì)文件和培訓(xùn)情況進(jìn)行工具用、管理潔工具管理規(guī)程確認(rèn)生產(chǎn) 后清 潔前 時(shí)間未能在 所建立時(shí) 間前進(jìn)行 清潔產(chǎn)品清洗難度增加，可 能原有

7、程序已無法清潔 干凈，產(chǎn)品殘留于設(shè)備 中。交叉污染、微生物 滋生已進(jìn)行了培 訓(xùn)，并有待清 潔標(biāo)識(shí)43336高對(duì)培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)， 通過驗(yàn)證確認(rèn)時(shí)間設(shè)備 清潔 后滅 菌前 時(shí)間未能在 所建立時(shí) 間前進(jìn)行 滅菌設(shè)備存放時(shí)，微生物滋 生已進(jìn)行了培 訓(xùn)，并有清潔 標(biāo)識(shí)43336高對(duì)培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)， 通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌前時(shí) 間環(huán)境環(huán)境控 制失效環(huán)境對(duì)設(shè)備污染已建立檢驗(yàn) 和儀器操作 規(guī)程，定期維 保43336高檢查公用系統(tǒng)的驗(yàn)證情 況，并要求設(shè)備、工具 清洗或滅菌后均應(yīng)干 燥、密閉保存檢測(cè)檢測(cè)不 可靠不能作出正確判斷建立相關(guān)文 件，定期維保43336高檢查儀器、檢驗(yàn)方法的 驗(yàn)證情況和回收率試驗(yàn)設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu)

8、 復(fù)雜不易 拆卸，且 擦拭或刷 洗、消毒清潔不徹底設(shè)為取樣點(diǎn) 重點(diǎn)關(guān)注53345高對(duì)取樣點(diǎn)評(píng)估，驗(yàn)證時(shí) 進(jìn)行檢測(cè)不好操作評(píng)估人：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們擬定了如下驗(yàn)證內(nèi)容。經(jīng)分析，對(duì)上一步判斷的關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)和非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)采取初步風(fēng)險(xiǎn)控制措施和驗(yàn)證， 并在驗(yàn)證方案中綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及 相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素，綜述如下：設(shè)備使用情況驗(yàn)證中使用的文件應(yīng)是最新版本并已生效，參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗 位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)，粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用 系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備已通過校驗(yàn)或

9、驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證合格 （見附件 3、4、 5）。列出目前我公司分裝設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等相關(guān)信息（見表 2），并對(duì)設(shè)備使用情況進(jìn)行簡(jiǎn)單描述 （見表 3）。因?yàn)樽⑸溆妙^孢米諾鈉為新產(chǎn)品， 故參照產(chǎn)品定為注射用頭孢米諾鈉中的頭孢米諾鈉，在生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進(jìn)行設(shè)備清洗 驗(yàn)證。品名活性成 分活性成分水中溶解性批量（萬支）單位 劑量 （g）標(biāo)準(zhǔn)裝 量（）每次給藥劑量每天給藥次數(shù)MTDD（g）LDSD（g）能注射用頭 孢米諾鈉 （0.5g ）頭孢米 諾鈉易溶3.0 （20kg ）0.5g0.6461.0-2.0 g2-32.07.752注射用頭 孢米諾鈉 （

10、1.0g ）頭孢米 諾鈉易溶3.0（40kg ）1.0g1.2911.0-2.0g2-32.07.752表 2. 使用分裝設(shè)備的產(chǎn)品相關(guān)信息注釋：以上產(chǎn)品溶解性資料均來自中國(guó)藥典 2010 年版二部、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)表 3 設(shè)備使用情況（生產(chǎn)此類產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)備僅為分裝機(jī)）生產(chǎn) 流 程關(guān)鍵設(shè)備設(shè)備面積（cm2）目前共用產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉 0.5g注射用頭孢米諾鈉 1.0g分裝KFG300D抗生 素瓶螺桿分裝 機(jī)8130.91cm2注： 表示需要用此設(shè)備； 表示不需要用此設(shè)備所使用的清潔劑和消毒劑清潔劑：注射用水和 1%氫氧化鈉溶液。消毒劑： 75%（V/V）乙醇清潔劑選擇的依據(jù)：頭孢米諾鈉易溶于水

11、，我們選擇水為清潔劑。因頭孢米諾鈉是 ?- 內(nèi)酰胺類抗生素藥物， 為防止其隨清洗水進(jìn)入下水道帶來環(huán)保污染，故選擇 1%氫氧化鈉溶液做清洗溶劑，破壞頭 孢米諾鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)。且氫氧化鈉易清洗，可采用檢測(cè)零部件的浸泡水電導(dǎo)率與沖洗用注 射用水的電導(dǎo)率進(jìn)行對(duì)照，若無顯著區(qū)別，即可判斷氫氧化鈉無殘留。取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率粉針劑車間的 KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)是非整體密閉的，我們按照標(biāo)準(zhǔn)操作 規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行拆洗。驗(yàn)證過程中選擇擦拭取樣法，對(duì)清潔后設(shè)備零部件內(nèi)表面進(jìn)行理化 檢測(cè)和微生物限度檢測(cè)取樣；取各個(gè)零部件的浸泡水進(jìn)行檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率（清潔 劑殘留）；并根據(jù)活性物質(zhì)頭孢米諾鈉

12、的水溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。 由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，所以我們采 用對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平來評(píng)價(jià)整套 生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。因此清潔驗(yàn)證的活性成分取樣計(jì)劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，且 在風(fēng)險(xiǎn)分析中確定清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位（風(fēng)險(xiǎn)分析見附件 2），具體的取樣點(diǎn)位置見表 7我們采用取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：以總回收率大于 70，多次取樣回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏 差小于 20為符合要求（相應(yīng)的取樣回收率驗(yàn)證情況見附件 5）。每個(gè)擦拭部位擦拭的

13、面 積應(yīng)以獲取的殘留物的量在檢測(cè)方法的線性范圍內(nèi)為原則。本次驗(yàn)證每個(gè)取樣點(diǎn)的面積為 25cm2。殘留物的性質(zhì)和限度本次驗(yàn)證依據(jù)最低日治療劑量來確定殘留物限度，并結(jié)合殘留物濃度限度 10ppm （10-62 項(xiàng)下，參照藥品 A已確定為頭孢米諾鈉，因?yàn)槟壳肮井a(chǎn)品單一，只能自身對(duì)照， 我們?nèi)越Y(jié)合“表 2”從以下幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分析： 1）后續(xù)品種最大日劑量（安全性風(fēng)險(xiǎn)）； 2）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風(fēng)險(xiǎn)）；則“表3”中“ LDSD/批量”其比值最大的僅為注射用頭孢米諾鈉 0.5g ，因此將注射用頭孢米諾鈉 0.5g 作為下一批產(chǎn)品 B。則本次驗(yàn)證中擦拭取樣法可接受的最高限度的計(jì)算公式如下：?jiǎn)挝幻?/p>

14、積（ cm2）最大允許殘留量（ g） ARL為：最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000 最小批量ARL = 最大日服用劑量設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接接觸的總面積）2.0g 1/1000 20kg2= =634.61 ug /cm 227.752g 8130.91 cm 2而按殘留物濃度限度 10ppm標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算得出： ARL=最小批量 10ppm/ 設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與634.61 ug /cm物料直接接觸的總面積） =20kg10ppm/8130.91 cm 2=24.60 ug /cm故我們選擇化學(xué)殘留物濃度限度 10ppm（10-6 ）標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出的可接受的最高限度， 即為 24.6

15、ug/cm2 。微生物殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)（清潔效果的驗(yàn)證） 15cfu/25cm 2。因 2010 版 GMP附錄要求 C級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)表面微生物接觸碟 （ 55mm法） 測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)為 25cfu/ 碟, 計(jì)算出即為 25cfu/23.75 cm 2，本公司參照此標(biāo)準(zhǔn)和藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（ 2003） 標(biāo)準(zhǔn)選擇可接受標(biāo)準(zhǔn)為 15cfu/25cm 2。殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度本次驗(yàn)證之前須確認(rèn)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證（驗(yàn)證的參數(shù)有回收率、精密度、線性范圍、檢 測(cè)限和定量限、 系統(tǒng)適用性） 和分析儀器設(shè)備及時(shí)有效的校準(zhǔn)， 保證分析方法的真實(shí)可靠， 具有可信度（殘留物檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況見附件 5）。4. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典（

16、2010 版二部）、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（ 2003年版）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范（ 2010年修訂）5. 驗(yàn)證范圍本方案主要適用于生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉時(shí)對(duì)分裝機(jī)的清潔操作及清潔效果的評(píng)價(jià)。 方 案中需要驗(yàn)證的設(shè)備清潔操作規(guī)程如下：（表 4）（注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)用）設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件編號(hào)KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)SC-0203-003KFG300D型抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-C-007/016. 驗(yàn)證周期在下列情況發(fā)生時(shí)，必須考慮是否要進(jìn)行再驗(yàn)證：清潔劑改變或清潔程序作重要修改；設(shè)備有重大變更；生產(chǎn)產(chǎn)品變化時(shí)；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢(shì)表明需要再驗(yàn)證時(shí)

17、。驗(yàn)證職責(zé)驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件格式、內(nèi)容的審核。負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論， 并作出評(píng)價(jià)，決定再驗(yàn)證周期組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)，確保驗(yàn)證進(jìn)度。審批驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證委員會(huì)主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的簽字批準(zhǔn)。驗(yàn)證小組參與擬訂驗(yàn)證方案7.2.2負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。7.2.3負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。設(shè)備部7.3.1負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。7.3.2負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。質(zhì)量管理部7.4.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。7.4.2負(fù)責(zé)取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)。7.4.3負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書發(fā)放，驗(yàn)證的文檔管理。粉針劑車間7

18、.5.1負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。7.5.2負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔規(guī)程。驗(yàn)證實(shí)施的前提條件驗(yàn)證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件 3參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)。見附件4、附件 12粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān) 設(shè)備已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已驗(yàn)證合格。見附件 5相關(guān)試驗(yàn)用儀器、培養(yǎng)基、試液的準(zhǔn)備。見附件 6驗(yàn)證方案的起草與審批本次驗(yàn)證方案由驗(yàn)證小組起草，驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審閱會(huì)簽，質(zhì)量副總進(jìn)行批準(zhǔn)。驗(yàn)證時(shí)間安排擬將生產(chǎn) 3 批注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品 1.0g 三批，待每批生產(chǎn)結(jié)束后按照 KFG300D型 抗

19、生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 對(duì)分裝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔， 我們選擇最差條件 （規(guī) 格 1.0g ）三批生產(chǎn)清潔結(jié)束后按照驗(yàn)證方案取樣進(jìn)行檢查。時(shí)間進(jìn)度如下（表5 ）：ID任務(wù)名稱品種規(guī)格批號(hào)生產(chǎn)時(shí)間取樣時(shí)間1第一次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉 1.0g生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)時(shí)2第二次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉 1.0g生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)時(shí)-3第三次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉 1.0g生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)時(shí)-驗(yàn)證11.1 本次驗(yàn)證具體措施及檢測(cè)項(xiàng)目如下表：（表 6）驗(yàn)證措施取樣方法檢測(cè)項(xiàng)目設(shè)備的清潔效果的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度擦拭取樣法活性殘留物浸泡水取樣細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率待清潔設(shè)備保留時(shí)間的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度設(shè)備清潔有效期的驗(yàn)

20、證擦拭取樣法微生物限度已滅菌設(shè)備的存放有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度1%氫氧化鈉溶液滅活試驗(yàn)活性成分檢測(cè)11.2 取樣工具： 取樣工具按取樣管理規(guī)程（SOP-0101-ZL-002/01）準(zhǔn)備和處理。取樣工具有無菌棉簽 （ 要 求為脫脂棉球 ） （15cm）、帶螺旋蓋試管（ 15cm）、帶螺旋蓋無菌試管（ 15cm）、無菌剪刀、 250 ml 碘量瓶、無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶11.3 取樣溶劑滅菌注射用水、 0.9%無菌氯化鈉溶液。檢驗(yàn)儀器LC-20AT、SPD-M20A島津高效液相色譜儀；檢測(cè)器為二極管整列檢測(cè)器。取樣和檢驗(yàn)方法根據(jù)活性物質(zhì)注射用頭孢米諾鈉的溶解性將理化取樣的

21、溶劑定為滅菌注射用水。微生物取 樣的擦拭溶劑定為 0.9%無菌氯化鈉溶液。擦拭取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)有驗(yàn)證證書（見 附件 5 相關(guān)驗(yàn)證情況檢查表）。取樣方法擦拭取樣方法使用被核準(zhǔn)的棉簽（藥用棉簽供貨單位：南昌市康樂衛(wèi)生材料有限公司），使用清潔驗(yàn)證中指定的溶劑對(duì)活性成分取樣。將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑。注意避免操作中棉簽被污染。（棉簽適用性要求：有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌 性，經(jīng)久耐用，棉簽的外觀和顏色沒有改變，預(yù)先用取樣用溶劑清洗后，沒有纖維脫落及 沉淀產(chǎn)生，水的吸收能力滿足取樣回收率的要求）戴上無菌手套后拿住棉簽，在取樣范圍內(nèi)，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍

22、彎曲（使棉簽對(duì)設(shè)備產(chǎn)生一定的摩擦力），平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將 其從一邊移到另一邊。在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè) 表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。將擦拭好的棉簽剪下放入標(biāo)記好的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封，避免外來污染。取樣 必須盡快完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面。對(duì)所有的取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣，程序同上。微生物檢測(cè)取樣在理化檢測(cè)取樣之前進(jìn)行，再在 周圍附近進(jìn)行理化取樣。每支棉簽擦拭取樣 25 cm2, 每個(gè)取樣點(diǎn)的微生物檢測(cè)取樣、理化 檢測(cè)取樣各用 1 支棉簽。將樣品送到 QC部化驗(yàn)。浸泡水取樣方法：11.5

23、.1.2.1 把分裝機(jī)全部零部件 * 放入已清潔的小不銹鋼桶中，加注射用水至剛浸沒零部 件為止，蓋蓋，浸泡 0.5 小時(shí)后，先用無菌無熱原的 100 ml具塞錐形瓶 *取注射用水 50ml 作內(nèi)毒素檢查，再用普通 250 ml 碘量瓶 * 取注射用水 50ml 作電導(dǎo)率檢測(cè)。取完后，密封，及時(shí)做好標(biāo)記，送化驗(yàn)室?！?注釋： 分裝機(jī)全部零部件是指分裝機(jī)的兩個(gè)分裝頭的所有接觸藥品的零部件 （具體包括 2 個(gè)進(jìn)粉蝶閥、 2 個(gè)送粉計(jì)量室、 2 個(gè)送粉螺桿、 2 個(gè)攪粉計(jì)量室、 2 個(gè)攪粉法蘭、 2 個(gè)下粉 斗、2 個(gè)下粉螺桿、 2個(gè)下粉嘴）； *注釋：無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶，用超純水

24、* 注釋：普通 250 ml 碘沖瓶?jī)?nèi)壁及外塞 3 次，將其于 250 烘箱內(nèi)烘 1 h ，冷卻備用量瓶，用注射用水清洗干凈即可。】檢驗(yàn)方法11.5.2.1 棉簽擦拭法理化檢測(cè)取樣：樣品用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔后，取無菌棉簽用 滅菌注射用水濕潤(rùn)后，將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法， 1 支棉簽擦拭一個(gè)取樣點(diǎn)，每支棉簽擦拭取樣 25 cm2 。將棉簽頭剪下放入標(biāo)記好的空試管中 （樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣目的、取樣人及取樣日期）。供試品的制備： 將粉針車間送來的裝有棉簽頭的空試管中加入 1

25、0mlpH=4.5的醋酸銨緩沖液 （取醋酸銨 7.7g ，加水溶解，加冰醋酸 6ml 與適量的水使成 1000 ml ）-甲醇（ 94：6）浸 泡，超聲 10分鐘，然后用 0.45 m的濾膜過濾，濾液即為供試品溶液。對(duì)照品的制備：取頭孢米諾對(duì)照品替代品適量，精密稱定，置 50ml 容量瓶中，用流動(dòng)相定 容,混勻；再精密量取 10ml置 50ml容量瓶中，用流動(dòng)相定容 ,混勻, 再精密量取 5ml置 50ml 容量瓶中，用流動(dòng)相定容 , 混勻即得 6g/ml 的對(duì)照品溶液。檢測(cè)方法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 pH=4.5 醋酸銨緩沖液（取醋酸銨 7.7g ， 加水溶解，加冰醋酸 6ml

26、 與適量的水使成 1000ml，搖勻, 即得）甲醇（ 94:6 ）為流動(dòng)相， 流速為 1.0ml/s ；檢測(cè)波長(zhǎng) 273nm；取供試品溶液與對(duì)照溶液各 20l ，分別注入液相色譜 儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中 C16H21N7O7S3 的殘留含量。棉簽擦拭法微生物取樣：取樣液用菌落計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢測(cè)。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后， 按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔后 （應(yīng)在化學(xué)殘留 檢測(cè)取樣前取樣），取無菌棉簽 1 支，用滅菌注射用水濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠壓以 擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法， 1 支棉簽擦拭一個(gè)取樣點(diǎn)，每支棉簽分別擦拭 取樣 25 cm2。將棉簽頭剪下放入

27、裝有 0.9%無菌氯化鈉溶液的無菌試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注 明產(chǎn)品名稱、樣品編號(hào)、取樣目的、取樣人及取樣日期）。將取樣液超聲 2min 直接過濾入 濾膜中，濾膜剪成兩份，一份放入營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基中，置 35培養(yǎng) 72h 計(jì)數(shù)，另一份放入 玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基中，置 28培養(yǎng) 120h 計(jì)數(shù)。取樣位置棉簽擦拭法應(yīng)擦拭取樣最難清洗的部位（取樣點(diǎn)）。我們根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面以及實(shí)際經(jīng)驗(yàn)列出了風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，并通過詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)析（附件1），確定了設(shè)備最難清洗的部位。清潔效果驗(yàn)證取樣點(diǎn)的確認(rèn)表如下（表 7）。設(shè)備名稱（ 所在房間 ）取樣部件名稱難清洗部位圖例（取樣點(diǎn)為箭頭位置）取樣點(diǎn)編號(hào)KFG300D

28、抗 生素瓶螺桿 分裝機(jī) 分 裝間2 個(gè)進(jìn)粉 蝶閥01022 個(gè)送粉 計(jì)量室03044 組觀察 窗（濕熱 滅菌）052 個(gè)送粉 螺桿06072 個(gè)攪粉 計(jì)量室082 組攪粉 法蘭、下 粉斗（ 濕熱滅 菌）09102 組下粉 螺桿、下 粉嘴（ 濕熱滅 菌）11驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)（1）清潔效果驗(yàn)證操作方法： 當(dāng)驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束時(shí)， 操作人員按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清潔， 記 錄清潔過程（見分裝崗位設(shè)備清潔記錄）。清潔結(jié)束后，目檢并記錄，再按取樣計(jì)劃進(jìn)行 微生物限度和化學(xué)殘留取樣（先微生物取樣，再在周圍附近進(jìn)行理化取樣），檢測(cè)結(jié)果記 錄見附件 8。并在擦拭取樣結(jié)束后，收集所有的直接接觸藥粉

29、設(shè)備零部件，按浸泡水取樣 方法操作，先用無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶取注射用水 50ml 作內(nèi)毒素檢查，再用普 通 250 ml 碘量瓶取注射用水 50ml 作電導(dǎo)率檢測(cè)。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3 次。清潔效果驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：目測(cè)檢查，設(shè)備在清潔后，無可見的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面，潔凈、干燥。化學(xué)檢測(cè)殘留物可接受限度標(biāo)準(zhǔn)：最大允許殘留量 ARL=24.6ug /cm2擦拭樣品微生物限度： 15 cfu / 25 cm 2內(nèi)毒素檢查結(jié)果、電導(dǎo)率檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。（2）確定設(shè)備存放時(shí)間生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗的最長(zhǎng)時(shí)間（待清潔設(shè)備保留時(shí)間）的驗(yàn)證操作方法：每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g

30、 ）生產(chǎn)結(jié)束后，采用設(shè)備零部件 11、膠 塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）、不銹鋼瓢（一）為檢測(cè)對(duì)象，使用后不 進(jìn)行清潔，在器具清洗間存放六個(gè)小時(shí)，在存放期間內(nèi)采用棉簽擦拭法取樣，于1、2、 4、6 小時(shí)各取樣一次，進(jìn)行微生物限度檢查。本試驗(yàn)進(jìn)行 3 次監(jiān)測(cè)，以確定未清潔零部件、 容器具能存放的最長(zhǎng)時(shí)間。下次生產(chǎn)時(shí)準(zhǔn)備替代品備用，檢測(cè)結(jié)果記錄見附件8。待清潔時(shí)間驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均不大于 25cfu/25cm2 ，則確定最大待清潔時(shí)間為 4 小時(shí)已清洗設(shè)備零部件用于滅菌前的最長(zhǎng)存放時(shí)間（設(shè)備清潔有效期）的驗(yàn)證操作方法：注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g ）每批生產(chǎn)后，對(duì)設(shè)

31、備零部件進(jìn)行清洗，存放至容器具存放間。我們選擇取樣點(diǎn)鋁蓋轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、不銹鋼盤、不銹鋼飯盒（二）、 不銹鋼鑷子（一）為檢測(cè)對(duì)象，分別在 1 小時(shí)、 2 小時(shí)、4 小時(shí)、6 小時(shí)采用棉簽擦拭法 取樣，進(jìn)行微生物限度檢查，每個(gè)時(shí)間只取一個(gè)取樣點(diǎn)。本試驗(yàn)進(jìn)行3 次監(jiān)測(cè)，以確定已清洗的設(shè)備零部件、容器具在滅菌前能存放的最長(zhǎng)時(shí)間。檢測(cè)結(jié)果記錄見附件8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均不大于 15cfu/25cm 2，則確定清洗后 A/B 級(jí)區(qū)設(shè)備零部件、容器具 有效期為 4 小時(shí)。已滅菌設(shè)備的存放有效期驗(yàn)證操作方法：以每批注射用頭孢米諾鈉 （規(guī)格 1.0g ）生產(chǎn)后的盛污粉

32、容器具不銹鋼瓢 （二）、 不銹鋼桶、不銹鋼鑷子（二）為檢測(cè)對(duì)象，通過清洗、滅菌后，取出，密閉存放至 A 級(jí)區(qū) 下。將其存放至 0 小時(shí)、 36小時(shí)、 48小時(shí)時(shí)采用擦拭取樣法取樣檢測(cè)微生物限度，下次生 產(chǎn)使用替代品。 本試驗(yàn)進(jìn)行 3 次監(jiān)測(cè)，以確定清潔滅菌后的設(shè)備零部件能存放的最長(zhǎng)時(shí)間。 微生物檢測(cè)結(jié)果記錄見附件 8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均小于 1cfu/25cm 2，則確定清潔滅菌后設(shè)備零部件使用有效期為 36 小時(shí)。3） 1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證 在 QC部理化室稱取 10g頭孢米諾鈉， 放入準(zhǔn)備好的 200ml1%氫氧化鈉溶液中， 即為樣品 H

33、；樣品用高效液相色譜法檢測(cè)。若經(jīng)檢測(cè)無活性成份，則1%氫氧化鈉溶液滅活效果可行。檢 測(cè)結(jié)果記錄見附件 8。1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)：所檢測(cè)的對(duì)象：無化學(xué)活性成份（頭孢米諾）殘留取樣計(jì)劃在注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)后按清潔規(guī)程實(shí)施清潔。取樣前應(yīng)對(duì)整個(gè)設(shè)備、零部件、容器具的 清潔情況進(jìn)行目測(cè)檢查。目測(cè)合格的才能繼續(xù)取樣，并按擦拭取樣位置圖的指示取表面理 化殘留物樣和表面微生物樣，應(yīng)先取微生物樣，后在鄰近位置取殘留物樣。且標(biāo)識(shí)明確。 取樣計(jì)劃如下表 8（取樣記錄填寫見附件 7）。表 8 ：粉針車間第一次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（ A 表示微生物樣、

34、B 表示殘留物樣）取樣日期KFG3002 個(gè)進(jìn)粉蝶閥01-1A01-1BSC-0203-00D抗生01、0202-1A02-1B素瓶螺3桿分裝2 個(gè)送粉計(jì)量室機(jī)03、0403-1A03-1B觀察窗 052 個(gè)送粉螺桿 06、072 個(gè)攪粉計(jì)量室 082 組攪粉法蘭、 下粉斗 09、102 組下粉螺桿、 下粉嘴 1104-1A05-1A06-1A07-1A08-1A09-1A10-1A11-1A04-1B05-1B06-1B07-1B08-1B09-1B10-1B11-1B表 8. 粉針車間第二次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（ A表示微生物樣、 B 表 示殘

35、留物樣）取樣日期2 個(gè)進(jìn)粉蝶閥01-2A01-2BKFG30001、02D抗生02-2A02-2BSC-0203-003素瓶螺2 個(gè)送粉計(jì)量室03、0403-2A03-2B桿分裝機(jī)觀察窗 0504-2A04-2B2 個(gè)送粉螺桿06、072 個(gè)攪粉計(jì)量室 082 組攪粉法蘭、 下粉斗 09、102 組下粉螺桿、 下粉嘴 1105-2A06-2A07-2A08-2A09-2A10-2A11-2A05-2B06-2B07-2B08-2B09-2B10-2B11-2B表 8. 粉針車間第三次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（ A表示微生物樣、 B 表示殘留物樣）取樣日

36、期2 個(gè)進(jìn)粉蝶閥01-3A01-3B01、02KFG30002-3A02-3BD抗生2 個(gè)送粉計(jì)量室SC-0203-00素瓶螺03、 0403-3A03-3B3桿分裝觀察窗 05機(jī)04-3A04-3B2 個(gè)送粉螺桿06、0705-3A05-3B2 個(gè)攪粉計(jì)量室 082 組攪粉法蘭、 下粉斗 09、102 組下粉螺桿、 下粉嘴 1106-3A07-3A08-3A09-3A10-3A11-3A06-3B07-3B08-3B09-3B10-3B11-3B表 8. 粉針車間清潔效果驗(yàn)證浸泡水取樣驗(yàn)證次數(shù)S表示內(nèi)毒素樣D表示電導(dǎo)率樣取樣日 期第一次1S1D第二次2S2D第三次3S3D表 8. 粉針車間設(shè)

37、備待清潔時(shí)間驗(yàn)證取樣計(jì)劃設(shè)備編驗(yàn)證取樣點(diǎn)樣品編號(hào)取樣日期號(hào)、名稱次數(shù)（存放于器具清洗 間）（A表示微生物樣， 下標(biāo) 1、2、4、6 表 示存放 1、2、 4、6 小時(shí)）SC-0203 -003KFG300D 抗生素 瓶螺桿 分裝機(jī)1設(shè)備零部件 1112-1A1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-1A2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-1A4不銹鋼瓢（一）15-1A62設(shè)備零部件 1112-2A1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-2A2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-2A4不銹鋼瓢（一）15-2A63設(shè)備零部件 1112-3A1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-3A2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-3A4不銹鋼瓢（一）15-3A6表 8. 設(shè)備清潔保留時(shí)間（清潔有效期）驗(yàn)證取樣計(jì)劃設(shè)備編 號(hào)、名稱驗(yàn)證次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具存放間）樣品編號(hào)（ A 表示微生物樣，下 標(biāo) 1