1、2014/10/27目錄體外診斷試劑量值溯源及注冊(cè)常見(jiàn)問(wèn)題匯總一、引言二、體外診斷試劑的量值溯源三、體外診斷試劑注冊(cè)檢測(cè)中的常見(jiàn)問(wèn)題四、體外診斷試劑注冊(cè)審評(píng)中的常見(jiàn)問(wèn)題五、體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的常見(jiàn)問(wèn)題2014年10月 注冊(cè)部廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司臨床檢驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)樣品高度復(fù)雜樣品量有限一、引言樣品數(shù)目巨大時(shí)效要求高發(fā)展和應(yīng)用微量、簡(jiǎn)便、快速、易自動(dòng)化的方法（即常規(guī)方法）是十分必要的。12014/10/27臨床檢驗(yàn)結(jié)果實(shí)現(xiàn)可比的途徑為什么體外診斷試劑要談溯源？所有實(shí)驗(yàn)室使用相同的分析系統(tǒng)？不可能也不現(xiàn)實(shí)對(duì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步缺乏敏感性一方面由于體外診斷試劑技術(shù)的迅速發(fā)展，是大量體外診

2、斷設(shè)備進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室。不同地區(qū)、不同實(shí)驗(yàn)室，甚至在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，對(duì)相同項(xiàng)目的檢測(cè)，都可能使用不同的檢測(cè)系統(tǒng)。不同的檢測(cè)系統(tǒng)由于儀器、檢測(cè)原理、試劑、檢測(cè)條件等的不同，其結(jié)果、生物參考區(qū)間、不準(zhǔn)確度、可報(bào)告區(qū)間等都有相當(dāng)?shù)牟町悺Ｔ趯?shí)驗(yàn)室內(nèi)部一般是通過(guò)以下三種方式解決可比性問(wèn)題：調(diào)整檢測(cè)系統(tǒng)參數(shù)，使結(jié)果向一個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)看齊采用同樣的檢測(cè)系統(tǒng)以避免此問(wèn)題，例如門(mén)診、病房、急診等不同地點(diǎn)檢驗(yàn)同一項(xiàng)目是采用相同的檢測(cè)系統(tǒng)診斷不同的檢測(cè)系統(tǒng)，制訂不同的參考區(qū)間在不同的實(shí)驗(yàn)室采取上述方式現(xiàn)實(shí)嗎？另一方面某些方法實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)便性的同時(shí)在一定程度上降低了特異性、抗干擾性等性能?，F(xiàn)實(shí)中常見(jiàn)的一種現(xiàn)象：不同的臨床實(shí)驗(yàn)室或同一實(shí)

3、驗(yàn)室不同的檢測(cè)系統(tǒng)、不同的試劑對(duì)于同一標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果不一樣，甚至差別很大。要想達(dá)到各個(gè)實(shí)驗(yàn)室間檢驗(yàn)結(jié)果的可比，只有各個(gè)實(shí)驗(yàn)室的不同檢測(cè)系統(tǒng)的檢驗(yàn)結(jié)果實(shí)現(xiàn)了溯源：使所有分析系統(tǒng)的結(jié)果與公認(rèn)參考標(biāo)準(zhǔn)相聯(lián)系溯源。缺乏足夠的可比性溯源性有多重要？二、量值溯源臨床檢驗(yàn)：對(duì)收集的患者標(biāo)本只做一次檢驗(yàn)，就發(fā)出報(bào)告準(zhǔn)確性不足是重要的臨床檢驗(yàn)質(zhì)量問(wèn)題1、評(píng)價(jià)體外診斷試劑好壞的兩個(gè)重要因素： 重復(fù)性、準(zhǔn)確性。影響檢驗(yàn)結(jié)果“臨床準(zhǔn)確性”的因素是多方面的樣品采集與處理、病人準(zhǔn)備、（生物變異）、人為錯(cuò)誤方法：正確度（校準(zhǔn)）、精密度、特異性、線性、檢測(cè)限等溯源理論上解決的是正確度問(wèn)題（校準(zhǔn)問(wèn)題）22014/10/27二、

4、量值溯源二、量值溯源2、什么叫溯源？重復(fù)性好，準(zhǔn)確度差重復(fù)性差，準(zhǔn)確度好要獲得重復(fù)性好、準(zhǔn)確度高的試劑，一方面工藝技術(shù)的優(yōu)化外，另一方面重要的是量值溯源。二、量值溯源二、量值溯源3、體外診斷試劑溯源的5個(gè)指南性文件計(jì)量溯源性：通過(guò)一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使測(cè)量結(jié)果或測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的值能夠與規(guī)定的參考標(biāo)準(zhǔn)，通常是與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來(lái)的特性。（1）ISO17511(GB/T21415-2008）體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的劑量學(xué)溯源性（2）ISO 18153（YY/T0638-2008）體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)中酶催化濃

5、度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性（3）ISO15193（GB/T19702-2005）體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測(cè)量 參考測(cè)量程序的說(shuō)明（對(duì)國(guó)際公認(rèn)物質(zhì)的測(cè)量、比對(duì)、能力驗(yàn)證）量值溯源（系列）校準(zhǔn)（4）ISO15194（GB/T19703-2005）體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測(cè)量 參考物質(zhì)的說(shuō)明（5）ISO15195（GB/T21919-2008）檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 參考測(cè)量實(shí)驗(yàn)室的要求32014/10/27二、量值溯源二、量值溯源5、標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的定義4、真值、約定真值、不確定度標(biāo)準(zhǔn)品：是指用于鑒別、檢查、含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用于生物真值：與給定的特定量的定義一致的值。真值只有通過(guò)完

6、測(cè)定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。美的測(cè)量才能獲得；其本性是不確定的。校準(zhǔn)品：具有在校準(zhǔn)函數(shù)中用作獨(dú)立變量值的參考物質(zhì)；應(yīng)具有定值和已知的測(cè)量不確定度，其目的應(yīng)是校準(zhǔn)某一測(cè)量系統(tǒng)，從而建立此系統(tǒng)測(cè)量結(jié)果的計(jì)量學(xué)溯源性。約定真值：一個(gè)特定量的賦予值，對(duì)于給定的目的具有適當(dāng)?shù)牟淮_定度，因而被接受為“真值”。（可通過(guò)計(jì)算中位值作為約定真值）質(zhì)控品：用于體外診斷的質(zhì)量控制物質(zhì)(定值和非定值)，是一種旨在用于醫(yī)學(xué)用途的檢測(cè)系統(tǒng)中使用的物質(zhì)、材料、物品或設(shè)備，其目的是評(píng)價(jià)或驗(yàn)證測(cè)量精密度、測(cè)量準(zhǔn)確度、由于試劑或分析儀器的變化檢測(cè)系統(tǒng)可能產(chǎn)生的分析偏差等性能特征。不確定度：與測(cè)量結(jié)果相關(guān)聯(lián)的

7、參數(shù),表征合理地賦予被測(cè)量值的分散性。二、量值溯源二、量值溯源7、完整校準(zhǔn)等級(jí)和計(jì)量學(xué)溯源校準(zhǔn)賦值物質(zhì)程序?qū)嵤゛)CGPM的SI單位定義6、標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的定義。b）一級(jí)參考測(cè)量程序BIPM,NMI ARMLBIPM,NMI質(zhì)控品c）一級(jí)校準(zhǔn)品d）二級(jí)參考測(cè)量程序品NMO,ARML參考測(cè)量系統(tǒng)e）二級(jí)校準(zhǔn)品f）制造商選定測(cè)量程序NMI,ARML,MLMLg）制造商工作校準(zhǔn)品h）制造商常設(shè)測(cè)量程序MLi）制造商產(chǎn)品校準(zhǔn)品MLMLj）終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序制造商和終端用戶(hù)終端用戶(hù)常規(guī)樣品公司系統(tǒng)結(jié)果42014/10/27二、量值溯源二、量值溯源一級(jí)參考測(cè)量程序（計(jì)量用）一級(jí)校準(zhǔn)品應(yīng)以已證實(shí)具

8、有分析特異性的測(cè)量原理為依據(jù)，它不參考某相同量的校準(zhǔn)品而提供向SI的計(jì)量學(xué)溯源性，并具有低的不確定度。具有最高計(jì)量特性的參考物質(zhì)，由一級(jí)參考測(cè)量程序賦值。具有最小測(cè)量不確定度的測(cè)量單位的實(shí)物體現(xiàn)。同位素稀釋/質(zhì)譜、庫(kù)侖法、重量法、滴定法，用于重量摩爾滲透濃度測(cè)一級(jí)校準(zhǔn)品應(yīng)直接用一級(jí)參考測(cè)量程序賦值，或用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ù_定該定的冰點(diǎn)降低測(cè)量等物質(zhì)雜質(zhì)后間接賦值。一般由國(guó)際計(jì)量機(jī)構(gòu)或國(guó)際科學(xué)科學(xué)組織批準(zhǔn)，不應(yīng)發(fā)展國(guó)家一級(jí)參考測(cè)一級(jí)校準(zhǔn)品一般是高純度的、物理化學(xué)性質(zhì)明確的分析物，經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性和組成完整性檢驗(yàn)，并附有證書(shū)（有證參考物質(zhì)CRM）。量程序。實(shí)施該測(cè)量程序的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)經(jīng)權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可。在一定時(shí)間內(nèi)

9、為一級(jí)校準(zhǔn)品某給定類(lèi)型的量賦值時(shí)，可以由一個(gè)以上的一級(jí)參考測(cè)量程序（用兩個(gè)這樣的程序?qū)χ付ū粶y(cè)量得到的值間不應(yīng)有顯著性差異，均在規(guī)定的不確定度內(nèi)）賦值。一級(jí)校準(zhǔn)品的認(rèn)證通常在具有最高計(jì)量學(xué)能力的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，如國(guó)際或國(guó)家計(jì)量機(jī)構(gòu)。二、量值溯源二、量值溯源二級(jí)校準(zhǔn)品二級(jí)參考測(cè)量程序應(yīng)由一或多個(gè)二級(jí)參考測(cè)量程序?yàn)橹x值，通常附有證書(shū)。二級(jí)參考測(cè)量程序應(yīng)是一或多個(gè)一級(jí)校準(zhǔn)品校準(zhǔn)的測(cè)量系統(tǒng)。通常將測(cè)量單位從國(guó)家計(jì)量機(jī)構(gòu)傳遞至經(jīng)認(rèn)可的校準(zhǔn)試驗(yàn)室和制造商的校準(zhǔn)中心?？梢杂蓢?guó)家計(jì)量機(jī)構(gòu)或經(jīng)權(quán)威認(rèn)可機(jī)構(gòu)認(rèn)可的參考測(cè)量實(shí)驗(yàn)室內(nèi)建立二級(jí)通常是具有基質(zhì)的物質(zhì)，使其相似于終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序所測(cè)量的人體來(lái)源的樣品。參

10、考測(cè)量程序。其測(cè)量原理可以不同于一級(jí)參考測(cè)量程序。制造商工作校準(zhǔn)品應(yīng)由一或多個(gè)制造商選定測(cè)量程序賦值。制造商選定測(cè)量程序有時(shí)稱(chēng)為“制造商主校準(zhǔn)品”（或內(nèi)部校準(zhǔn)品），應(yīng)證明該校準(zhǔn)物質(zhì)在制造商選定測(cè)量程序及被校準(zhǔn)的測(cè)量程序間有互換性。應(yīng)是一或多個(gè)現(xiàn)有的一級(jí)或二級(jí)校準(zhǔn)品校準(zhǔn)的測(cè)量系統(tǒng)?？梢允嵌?jí)參考測(cè)量系統(tǒng)。通常是具有基質(zhì)的物質(zhì)，相似于終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序所測(cè)量的人體來(lái)源的樣品。52014/10/27二、量值溯源二、量值溯源制造商常設(shè)測(cè)量程序應(yīng)是由一或多個(gè)制造商工作校準(zhǔn)品或更高級(jí)的校準(zhǔn)品校準(zhǔn)、并已驗(yàn)證了分析特異性的測(cè)量程序?？膳c常規(guī)測(cè)量程序相同。使得答案相近若希望具有較低的測(cè)量不確定度，應(yīng)通過(guò)大量重

11、復(fù)測(cè)定和嚴(yán)格的控制系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。制造商產(chǎn)品校準(zhǔn)品由制造商常設(shè)測(cè)量程序賦值，用于終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序的校準(zhǔn)。一般是具有基質(zhì)的物質(zhì)，相似于終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序所測(cè)量的人體來(lái)源的樣品。終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序應(yīng)是由一或多個(gè)制造商的產(chǎn)品校準(zhǔn)品進(jìn)行校準(zhǔn)的測(cè)量系統(tǒng)，常有制造商提供。二、量值溯源二、量值溯源例：cTnI屬于“5.6具有制造商選定測(cè)量程序，但既無(wú)國(guó)際約定參考測(cè)量程序，也無(wú)國(guó)際約定校準(zhǔn)品，不能在計(jì)量上溯源到SI的情況” （GB/T21415-2008)例：HbA1c屬于“5.3具有國(guó)際約定參考測(cè)量程序（非一級(jí))和國(guó)際約定校準(zhǔn)品，不能在計(jì)量上溯源至SI的情況”（GB/T21415-2008)。校準(zhǔn)賦值校

12、準(zhǔn)賦值物質(zhì)程序物質(zhì)程序?qū)嵤﹪?guó)際約定參考測(cè)量程序HPLC法f）貝克曼ACCESS免疫測(cè)定系統(tǒng)MLMLHbA1c重組抗原（NGSP認(rèn)證）g）萬(wàn)孚工作內(nèi)控品i）萬(wàn)孚產(chǎn)品內(nèi)控品h）萬(wàn)孚免疫熒光測(cè)量程序j）萬(wàn)孚免疫熒光測(cè)量程序MLML伯樂(lè)D-10糖化血紅蛋白分析儀糖化血紅蛋白A1c檢測(cè)試劑盒（HPLC法）萬(wàn)孚工作校準(zhǔn)品萬(wàn)孚產(chǎn)品校準(zhǔn)品制造商和終端用戶(hù)萬(wàn)孚免疫熒光測(cè)量程序62014/10/27二、量值溯源二、量值溯源8、基質(zhì)效應(yīng)適用：在CNAS-CL06-2011中把這種情形叫基質(zhì)效應(yīng)：標(biāo)本中除待測(cè)物外其他一切成分對(duì)分析物的影響或基質(zhì)對(duì)分析方法準(zhǔn)確測(cè)量分析物的干擾。做特殊情況下的量值溯源。CNAS-CL06

13、-互通性：用兩程序測(cè)量此物質(zhì)所得結(jié)果的數(shù)字關(guān)系，與用這兩個(gè)程序測(cè)量實(shí)際樣品所得結(jié)果數(shù)字關(guān)系一致，也就是該物質(zhì)的理化性質(zhì)與實(shí)際臨床樣品的接近程度。校準(zhǔn)2011量值溯源要求4.2.4 特殊情況下的量值溯源物質(zhì)定值程序?qū)嵤┊?dāng)溯源至國(guó)家計(jì)量基（標(biāo)）準(zhǔn)或國(guó)際計(jì)量基（標(biāo)）準(zhǔn)不可能或不適用時(shí)，則應(yīng)溯源至公認(rèn)實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)，或通過(guò)比對(duì)試驗(yàn)、參加能力驗(yàn)證等途徑，證明其測(cè)量結(jié)果與同類(lèi)實(shí)驗(yàn)室的一致性。CGPM的SI單位定義f）制造商選定測(cè)量程序序g）制造商工一作級(jí)校校準(zhǔn)準(zhǔn)品物BIPM NMI ARMLBPIM NMI基質(zhì)效h）制造商常設(shè)測(cè)量程序i）制造商產(chǎn)品校準(zhǔn)品效無(wú)應(yīng)基質(zhì)用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序廠家或用戶(hù)常規(guī)樣品終端用戶(hù)終端用

14、戶(hù)結(jié)果二、量值溯源二、量值溯源single公司系統(tǒng)參考系統(tǒng)9、校準(zhǔn)品定值方法（混合血清校準(zhǔn)）一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)化常用方法檢測(cè)和調(diào)整校準(zhǔn)值校準(zhǔn)檢測(cè)主校準(zhǔn)品校準(zhǔn)參考方法檢測(cè)常規(guī)測(cè)量程序參考品濃度0ABCDE0ACE工作校準(zhǔn)品single五個(gè)濃度患者血清可比性良好公司檢測(cè)系統(tǒng)獲得檢測(cè)參考值結(jié)果常用方法結(jié)果0abcde臨床血清濃度參考系統(tǒng)72014/10/27二、量值溯源二、量值溯源10、校準(zhǔn)品定值方法（參考物質(zhì)校準(zhǔn)）10、校準(zhǔn)品定值方法（參考物質(zhì)校準(zhǔn)）例：胱抑素C溯源直接購(gòu)買(mǎi)商品校準(zhǔn)品工作校準(zhǔn)品朗道CYS-C產(chǎn)品校準(zhǔn)品注：必須比較和確定參考物質(zhì)和臨床標(biāo)本的互通性，確定無(wú)基質(zhì)效應(yīng)或具有相同基質(zhì)效應(yīng)。當(dāng)用純的參

15、考物質(zhì)進(jìn)行校準(zhǔn)時(shí)，臨床標(biāo)本產(chǎn)生的反應(yīng)可能不同于參考物質(zhì)。j）終端用戶(hù)常規(guī)測(cè)量程序常規(guī)樣品結(jié)果二、量值溯源三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題11、溯源文件的要求概述1、檢測(cè)前準(zhǔn)備（1）準(zhǔn)備企業(yè)參考品（有標(biāo)準(zhǔn)品優(yōu)先使用）提前與研發(fā)或定量車(chē)間溝通，計(jì)算所需的量，配好所需濃度參考品。（2）做好記錄表格校準(zhǔn)品賦值常規(guī)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化參考測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化試劑標(biāo)準(zhǔn)化方便實(shí)驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)記錄。（3）調(diào)教好儀器，預(yù)試驗(yàn)檢查各性能指標(biāo)是否良好?；|(zhì)效應(yīng)和互換性不確定度82014/10/27三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題1、線性范圍檢測(cè)不合格的情況2、靈敏度檢測(cè)不合格的情況（1）線性高值標(biāo)本為企業(yè)提供，由于環(huán)境、運(yùn)輸條件等因素的變化

16、使標(biāo)本的活性降低，無(wú)法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求的線性高值。（2）產(chǎn)品研發(fā)時(shí)對(duì)線性范圍的驗(yàn)證不準(zhǔn)確。（3）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)線性偏差的規(guī)定不準(zhǔn)確。（4）產(chǎn)品本身的質(zhì)量不滿(mǎn)足要求。（1）主要由于對(duì)產(chǎn)品的要求過(guò)高或研發(fā)產(chǎn)品驗(yàn)證不足。（2）定性產(chǎn)品陰性標(biāo)本出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的情況（3）由于產(chǎn)品的原材料問(wèn)題靈敏度確定：化學(xué)發(fā)光類(lèi)采用零濃度校準(zhǔn)品或樣本稀釋液作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，重復(fù)測(cè)定20次，計(jì)算吸光度平均值和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行計(jì)算；金標(biāo)類(lèi)采用靈敏度質(zhì)控品進(jìn)行檢測(cè)。例：選定線性范圍應(yīng)該包括檢測(cè)范圍低限和高限，證明檢測(cè)范圍內(nèi)讀數(shù)有意義。三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題3、精密度檢測(cè)不合格情況4、準(zhǔn)確度檢測(cè)不合格情況（1）產(chǎn)品均勻性不夠

17、，多次測(cè)定的均勻性不好。（2）企業(yè)制定的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求過(guò)高。（3）企業(yè)產(chǎn)品本身質(zhì)量較差，無(wú)法滿(mǎn)足測(cè)試要求。（4）產(chǎn)品不同批次間差異較大。（1）企業(yè)沒(méi)有使用校準(zhǔn)品，只使用校正因子，但校正因子在不同的儀器上都會(huì)有差異，造成結(jié)果不合格；（2）企業(yè)提供校準(zhǔn)品不符合測(cè)定要求，有企業(yè)自行將校準(zhǔn)品分裝，這樣會(huì)帶來(lái)誤差，特別是分裝不均勻；（5）干粉試劑溶解度不均勻。（3）企業(yè)的產(chǎn)品本身質(zhì)量較差，無(wú)法滿(mǎn)足測(cè)試要求。準(zhǔn)確度測(cè)定有三種方法:1.提供參考物質(zhì)或用參考方法定值血清進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算相對(duì)偏差。2.以標(biāo)準(zhǔn)溶液測(cè)定，計(jì)算回收率。3.采用比對(duì)方法測(cè)定，計(jì)算相關(guān)系數(shù)及偏差。（6）盲目要求測(cè)定批間差。定量試劑盒批內(nèi)、

18、批間差的測(cè)試濃度一般要求至少2個(gè)水平濃度（高低2個(gè)水平），次數(shù)一般要求10次，批間要求為3批。92014/10/27三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題5、評(píng)價(jià)特異性（1）應(yīng)考慮臨床異常標(biāo)本例如：血液樣本，應(yīng)考慮甘油三酯、膽紅素、溶血標(biāo)本等。（2）易干擾物質(zhì)主要是評(píng)價(jià)與目標(biāo)物相類(lèi)似的物質(zhì)。6、穩(wěn)定性的要求（1）一般根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究試驗(yàn)時(shí)間和結(jié)果確定。加速穩(wěn)定性研究試驗(yàn)結(jié)果可作為確定有效期的參考，已上市產(chǎn)品的有效期亦可作為參考。（2）加速穩(wěn)定性研究是指采用過(guò)度的條件來(lái)增加產(chǎn)品的化學(xué)或物理降解的速度，從而預(yù)測(cè)其有效期。加速穩(wěn)定性研究試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)包括升高溫度、濕度、光照和振動(dòng)。注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)，長(zhǎng)期

19、穩(wěn)定性檢測(cè)選用有效期后一個(gè)月產(chǎn)品進(jìn)行除批間精密度外的全項(xiàng)目檢測(cè)或根據(jù)送檢產(chǎn)品生產(chǎn)日期進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（視檢測(cè)機(jī)構(gòu)具體要求和操作方式）。三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題三、注冊(cè)檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題7、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽不合格的情況8、體外診斷前沿性熱門(mén)產(chǎn)品（1）企業(yè)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有按照體外診斷試劑說(shuō)明編寫(xiě)指導(dǎo)原則進(jìn)行制定，內(nèi)容不全是主要原因。（1）無(wú)創(chuàng)診斷產(chǎn)品（如：紅外光譜法測(cè)血糖）（2）基因測(cè)序產(chǎn)品（如：華大基因、達(dá)安基因產(chǎn)品）（3）移動(dòng)診斷應(yīng)用（如：手機(jī)檢測(cè)心率）（4）個(gè)體化治療的診斷系統(tǒng)（2）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)不符合注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的內(nèi)容，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了相關(guān)內(nèi)容，但說(shuō)明書(shū)并沒(méi)有體現(xiàn)。（3）同一企業(yè)同一產(chǎn)品存在不同的說(shuō)明書(shū)版本。

20、（4）企業(yè)對(duì)標(biāo)識(shí)、標(biāo)簽的重視程度不夠，認(rèn)為是可有可無(wú)，造成漏貼合格標(biāo)簽等。（5）靶向治療的診斷系統(tǒng)（5）產(chǎn)品上的標(biāo)識(shí)、標(biāo)簽與注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)不符合，標(biāo)準(zhǔn)上規(guī)定的內(nèi)容未出現(xiàn)在產(chǎn)品上。102014/10/27四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題1、注冊(cè)遞交資料前準(zhǔn)備2、綜述資料關(guān)注點(diǎn)（1）遞交前檢查資料錯(cuò)漏（2）準(zhǔn)備好注冊(cè)資料（裝訂成冊(cè)）（3）網(wǎng)上預(yù)受理（1）試劑的預(yù)期用途-產(chǎn)品分類(lèi)（2）試劑的方法學(xué)（3）產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝-對(duì)應(yīng)體系檢查（4）量值溯源（4）資料留底（5）同類(lèi)產(chǎn)品情況四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題3、說(shuō)明書(shū)關(guān)注點(diǎn)4、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注點(diǎn)（1）

21、格式是否與指導(dǎo)原則一致-統(tǒng)一格式，不得刪減（2）產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法-臨床檢驗(yàn)方法的一致性（3）參考值-對(duì)應(yīng)臨床試驗(yàn)及參考值研究（4）性能指標(biāo)-對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（1）符合現(xiàn)行國(guó)標(biāo)、行標(biāo)臨床化學(xué)體外診斷試劑-GBT26124-2011酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒-YYT 1183-2010膠體金試劑-YYT 1164-2009（5）儲(chǔ)存條件及有效期-穩(wěn)定性研究資料（不同組分可有不同有效期）化學(xué)發(fā)光-YYT 1162-2009芯片-GBT 28639-2012、YYT 1153-2009干化學(xué)-YYT 0478-2011、YYT 1150-2009有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，注冊(cè)檢必須采用。（2）援引的標(biāo)準(zhǔn)要及時(shí)查新并檢查適用性，必

22、要時(shí)需進(jìn)行補(bǔ)充檢驗(yàn)。112014/10/27四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題5、臨床試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)6、分析性能評(píng)估關(guān)注點(diǎn)（1）兩家醫(yī)院對(duì)照組一致（1）國(guó)家局發(fā)布的體外診斷試劑分析性能評(píng)估系列指導(dǎo)原則（對(duì)于多個(gè)規(guī)格，如只涉及到裝量變化可寫(xiě)說(shuō)明，不需做多規(guī)格驗(yàn)證）（2）美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)及指南（2）樣本類(lèi)型（如對(duì)照產(chǎn)品樣本類(lèi)型不全、可與自身產(chǎn)品樣本類(lèi)型作對(duì)比）（3）陽(yáng)性樣本數(shù)量（30%）（4）樣本值均勻分布（覆蓋線性范圍）（5）質(zhì)控（質(zhì)控說(shuō)明）（6）盲法（必須采用）四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題7、參考值研究關(guān)注點(diǎn)對(duì)應(yīng)臨床結(jié)果，更多的是驗(yàn)證試驗(yàn)。研究方法參考

23、體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則-參考值（參考區(qū)間）122014/10/27四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題9、涉及到分析性能評(píng)估的變更8、涉及到臨床試驗(yàn)的變更（1）變更地址（1）抗原、抗體等主要材料變更（2）增加規(guī)格型號(hào)（可用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估說(shuō)明）（3）不涉及產(chǎn)品有效性的標(biāo)準(zhǔn)修訂（CV值變化）（4）增加適用機(jī)型（2）檢測(cè)條件及參考值（或參考范圍）等的變更（3）增加臨床適應(yīng)癥的變更（寫(xiě)上臨床背景）（4）增加臨床測(cè)定用樣本類(lèi)型的變更（5）增加臨床測(cè)定用樣本類(lèi)型變更（6）增加臨床適應(yīng)癥（7）檢測(cè)條件變更（8）原料變更四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題四、注冊(cè)申報(bào)資料要求及常見(jiàn)問(wèn)題10、