1、Diabetes&Autophagy一、二型糖尿?。═ype 2 Diabetes）糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝系統(tǒng)疾病。并可引發(fā)多種并發(fā)癥，嚴重影響人體健康。目前，糖尿病已逐漸成為危害人類健康的三大疾病之一。糖尿病根據(jù)其發(fā)病原因，可分為1型和2型糖尿病兩種類型。其中2型糖尿病患者約占患病人群的90%，多因后期飲食等因素，導致細胞的功能衰退，形成胰島素分泌的相對不足。二、自噬（Autophagy）自噬：是一種溶酶體依賴性降解途徑，主要涉及細胞內(nèi)長壽蛋白和受損傷細胞器的降解，其既是細胞保守的自我防御機制，又是一種程序性細胞死亡機制，與機體的多種疾病有著密切關系。 降解細胞中物質的途徑 形

2、成自噬體：大多數(shù)長壽命蛋白質和細胞器蛋白酶體消化：短壽命蛋白1.自噬的發(fā)生過程1.1、誘導自噬發(fā)生富營養(yǎng)條件抑制自噬的發(fā)生饑餓誘導自噬的發(fā)生 3-磷酸磷脂肌醇激酶（PI3K）/Tor參與調控自噬的發(fā)生Klionsky D J, Emr S D. Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular DegradationJ. Science, 2000, 290(5497):1717-21.1.2.形成自噬體自噬被誘導后，兩層膜的自噬體就在胞漿中形成，將要被降解的胞漿成分隔離開來，形成雙層膜自噬體。1.3.與溶酶體融合哺乳動物細胞中，自噬體在溶酶體上定植，以

3、及與溶酶體融合。1.4.自噬體的崩解自噬體到達溶酶體后，兩層膜與溶酶體膜很快融合。Klionsky D J, Emr S D. Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular DegradationJ. Science, 2000, 290(5497):1717-21.2.自噬的作用“雙刃劍”一方面，自噬參與降解異常蛋白質，有助于防止細胞內(nèi)異常蛋白質的蓄積，對生物體正常發(fā)育、面對環(huán)境脅迫的響應極為重要，對防止某些疾病，如心肌病，腫瘤、神經(jīng)退行性疾病病變、病原微生物侵染以及對防止老化、延長壽命有積極作用；另一方面，自噬過度活躍又會損傷細胞器，如造成線粒體

4、功能障礙，從而對細胞有害。過度激活的自噬體行為可能參與神經(jīng)退行性疾病的致病過程。三.糖尿病與自噬自噬通過參與內(nèi)質網(wǎng)應激、線粒體功能障礙以及炎癥反應等過程，維持胰島細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。3.1 細胞自噬與內(nèi)質網(wǎng)應激內(nèi)質網(wǎng)應激與細胞凋亡：當內(nèi)質網(wǎng)腔內(nèi)錯誤折疊的蛋白質、未折疊的蛋白質，持續(xù)地在內(nèi)質網(wǎng)管腔中聚集，可引發(fā)未折疊蛋白反應（Unfold protein response，URP），最終導致細胞凋亡。胰島細胞中內(nèi)質網(wǎng)高度發(fā)達，蛋白質合成與分泌旺盛，極易發(fā)生內(nèi)質網(wǎng)應激。糖尿病患者的不良習慣及遺傳等因素破壞胰島素原的折疊效應胰島細胞內(nèi)質網(wǎng)應激和細胞凋亡加重糖尿病病情細胞自噬細胞自

5、噬可以幫助清除錯誤的折疊蛋白和受損細胞器，幫助細胞渡過難關。3.2 細胞自噬與線粒體功能障礙線粒體“動力工廠”，在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的超氧化物等活性氧（ROS）可引起氧化應激反應，導致線粒體功能衰退。糖尿病患者體內(nèi)，抗氧化能力失調，導致由氧化應激介導的細胞損傷加重，線粒體功能失調。ROS水平增高，激活自噬后通過清除損傷的細胞器或蛋白質，降低ROS對細胞的毒害作用；相反，這些降解和清除行為會使ROS進一步聚集，促使胰島素抵抗的法傷，導致心血管疾病、腎病和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。能量線粒體ROS氧化應激反應線粒體功能衰退3.3 細胞自噬與炎癥反應有研究發(fā)現(xiàn)，慢性組織炎癥是糖尿病的一個重要危險因素。高血糖，能夠刺激胰島細胞，激活NOD-樣受體家族成員炎癥因子NLRP3，進一步活化Caspase1、白細胞白介素IL-1和IL-18等細胞因子，引發(fā)炎癥。高血糖刺激胰島細胞激活NOD-樣受體家族成員炎癥因子NLRP3，Caspase1，IL-1和IL-18引發(fā)炎癥自噬炎癥過