1、 新生兒科晉升副主任（主任）醫(yī)師病例分析專題報(bào)告單位：*姓名：*現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：*申報(bào)專業(yè)技術(shù)職務(wù)：*2022年*月*日新生兒面橫裂病例分析面橫裂（transversefacialcleft）又稱口角裂或巨口畸形，是一種先天性面部裂隙畸形，其發(fā)病率極低，病因至今不明，主要表現(xiàn)為起自嘴角處的裂隙橫向延伸，最長可延伸至同側(cè)外耳部。面橫裂還可同時(shí)合并其他部位畸形，嚴(yán)重影響新生兒的美觀和生存，其治療主要依靠手術(shù)矯正。本文回顧*總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心（以下簡(jiǎn)稱我院）分娩的一例新生兒面橫裂病例，并對(duì)該病進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，希望提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)告如下。一、臨床資料患者女，35歲，孕2產(chǎn)1，主因孕39+2周，不

2、規(guī)律下腹痛2h，于2018年6月24日收入院。孕婦平素月經(jīng)規(guī)律，周期56d/28d，量中等，色暗紅，偶有痛經(jīng)，末次月經(jīng)2017年9月22日，預(yù)產(chǎn)期2018年6月29日。停經(jīng)32d自測(cè)尿人絨毛膜促性腺激素（hCG）陽性，停經(jīng)56d行彩超檢查提示：宮內(nèi)早孕，大小與孕周相符。孕16周自覺胎動(dòng)，活躍至娩。孕19周行胎兒非整倍體檢測(cè)提示：13，18，21-三體均為低風(fēng)險(xiǎn)。孕25周行四維彩超檢查：未見明顯異常。孕26周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）提示：空腹血糖、餐后1h血糖、餐后2h血糖均正常。孕期體質(zhì)量增加5.7kg。孕婦入院后監(jiān)測(cè)胎心、胎動(dòng)正常。于2018年6月25日臨產(chǎn)，產(chǎn)程進(jìn)展順利，于當(dāng)日順產(chǎn)

3、一男活嬰，該新生兒出生后自然啼哭，呼吸規(guī)則，心率136次/min，肌張力略差，反射存在，膚色紅潤，Apgar評(píng)分9-10-10分，體質(zhì)量3400g，身長50cm。查體見：足月兒外貌，反應(yīng)尚可，男性外陰，新生兒右側(cè)面橫裂，裂隙由右側(cè)嘴角至右側(cè)外耳，余項(xiàng)未見明顯異常。臨床診斷：新生兒面橫裂，遂轉(zhuǎn)至新生兒科行進(jìn)一步治療（圖1）。2討論面橫裂根據(jù)發(fā)病部位可分為單側(cè)裂和雙側(cè)裂1，其是顱面裂的一種，目前國際上顱面裂主要采取Tessier分類法，面橫裂的裂線位于顴骨與顳骨之間，屬于TessierCleft72。面橫裂的發(fā)病原因并不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生可能是遺傳因素和環(huán)境因素在胚胎發(fā)育的特定時(shí)期內(nèi)共同作

4、用，使得妊娠期胚胎的第45周中胚層遷移和融合功能紊亂，胚突正常發(fā)育受到阻撓，上頜突與下頜突未能完全融合所致3。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道面橫裂發(fā)病率約為1/30萬1/15萬4，每80300萬活嬰中或者每100300個(gè)面裂畸形的新生兒中可見一例面橫裂，其中雙側(cè)面橫裂發(fā)病極罕見，約占面橫裂的10%20%，且50%的雙側(cè)裂患者同時(shí)合并其他系統(tǒng)畸形3，5-6。面橫裂的裂隙范圍并不是固定不變的，輕微者可表現(xiàn)為口角接合處的輕微伸長，嚴(yán)重者裂隙可延長至靠近聽道的氣孔開口，臨床上以裂隙從口角延長至側(cè)面部最為常見3，7。新生兒面橫裂診斷并不困難，根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)便可確診，但妊娠期診斷面橫裂較困難，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)前檢查出面橫裂的

5、文獻(xiàn)均為個(gè)案報(bào)道，尚無系統(tǒng)性研究，在這些報(bào)道中診斷手段主要依靠三維或者四維彩超檢查，但即使彩超作為篩查手段，其敏感度較低，且與妊娠胎齡、胎兒在子宮內(nèi)的體位、裂隙的程度和彩超醫(yī)師的技術(shù)水平關(guān)系密切8-9。雖然目前認(rèn)為面橫裂很可能受到遺傳因素影響，但尚未證實(shí)其與特定的基因異常表達(dá)有關(guān)，因此當(dāng)前醫(yī)療水平尚不能通過染色體或者基因檢測(cè)對(duì)該病進(jìn)行篩查或者確診。在治療上，目前面橫裂主要依賴于外科手術(shù)，旨在通過手術(shù)縫合恢復(fù)面部正常的解剖結(jié)構(gòu)和功能，手術(shù)難易程度主要取決于裂隙的大小程度以及是否同時(shí)伴有其他顱面部畸形（如腭裂），但是目前并沒有臨床指南或者專家共識(shí)認(rèn)為存在最佳的某種術(shù)式，所以具體術(shù)式應(yīng)根據(jù)患兒的具體

6、情況決定，采取個(gè)性化手術(shù)方案為宜。Tse等10認(rèn)為根據(jù)患兒唇部的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)位和肌肉修復(fù)是常用的簡(jiǎn)單而有效方法。Ryu等11則認(rèn)為：對(duì)于面橫裂的手術(shù)治療，整形外科醫(yī)生應(yīng)該同時(shí)考慮嘴唇的功能和美學(xué)問題，研究指出：適當(dāng)修復(fù)口輪匝肌，采用裂隙側(cè)1mm內(nèi)側(cè)過度矯正對(duì)于治療面橫裂效果較好。也有研究認(rèn)為，皮膚“Z”字瓣成形皮膚封閉術(shù)不但可以改善患兒面部外觀，也可以使嘴唇功能協(xié)調(diào)，Makhija等12的研究指出其在17例不同程度面橫裂患兒的診治中有15例采用皮膚“Z”字瓣成形皮膚封閉術(shù)，隨訪2年發(fā)現(xiàn)手術(shù)效果滿意，并發(fā)癥較少。對(duì)于面橫裂同時(shí)合并面部其他畸形的患兒也可以考慮采用“兩步法”手術(shù)矯正，即在不同年齡

7、階段分兩次進(jìn)行手術(shù)矯正13。結(jié)合本病例，該孕婦既往順娩一男活嬰，現(xiàn)體健，此次妊娠無妊娠合并癥及并發(fā)癥，孕期行胎兒非整倍體檢測(cè)提示：13-三體、18-三體和21-三體均為低風(fēng)險(xiǎn)，這也驗(yàn)證了面橫裂的發(fā)生目前尚不能通過孕期行常規(guī)染色體篩查檢出。孕婦孕期行四維彩超檢查未見明顯異常，這與前述面橫裂孕期篩查發(fā)現(xiàn)率較低是一致的，當(dāng)然，也有較少案例報(bào)道產(chǎn)前利用超聲可以診斷出一些面橫裂的發(fā)生，但是大多數(shù)報(bào)道是在產(chǎn)后診斷的1。該患兒的裂隙范圍自右側(cè)口角至右側(cè)外耳，屬于重度面橫裂，出生后喂養(yǎng)困難，遂轉(zhuǎn)至新生兒科進(jìn)一步診治，在后續(xù)隨訪中逐漸失聯(lián)，目前已不知其轉(zhuǎn)歸情況。綜上所述，面橫裂是一種嚴(yán)重影響患兒美觀和生存的面部

8、畸形，雖然其發(fā)病率低，但是孕期產(chǎn)檢不宜查出，產(chǎn)后根據(jù)臨床表現(xiàn)易于診斷。目前面橫裂的發(fā)病原因尚不明確，希望在醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展和進(jìn)步的今天可以盡早明確面橫裂的發(fā)病原因，從而科學(xué)地預(yù)防面橫裂的發(fā)生，以免給孕婦家庭造成巨大的心理負(fù)擔(dān)。參考文獻(xiàn)略，Robinows綜合征患兒病例報(bào)告1病例報(bào)告患者,40歲，已婚,G3P,因2年前宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠，行腹腔鏡下右側(cè)輸卵管切除手術(shù)后，生產(chǎn)一子,1歲半時(shí)發(fā)現(xiàn)身材比同齡偏小，于2017年10月11日就診于本院?；颊呒韧蛟l(fā)性不孕于外院行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)3次，首次胚胎移植失敗,第2次為生化妊娠，第3次為臨床妊娠，但在孕20周時(shí)岀現(xiàn)胎死宮內(nèi)，并于2012

9、年4月引產(chǎn)一死胎。2014年孕婦于本院生殖中心就診，結(jié)合當(dāng)時(shí)超聲檢查和內(nèi)分泌檢査結(jié)果,考慮多囊卵巢綜合征(PCOS),其丈夫精液檢査結(jié)果提示少精癥和嚴(yán)重畸精癥。選擇早卵泡期超長方案+卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)獲卵18枚,后移植2枚D3鮮胚。胚胎移植后12天杳血P-hCG示659U/L。ET后26天超聲檢査示宮內(nèi)可見一妊娠囊及心管搏動(dòng)。ET后32天，患者因下腹痛至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，超聲檢查考慮宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠,且宮外(右側(cè)輸卵管)孕囊已破裂，遂急診行全身麻醉腹腔鏡下右側(cè)輸卵管切除術(shù)，手術(shù)過程順利。術(shù)后行超聲檢査，宮內(nèi)孕囊未受明顯影響。出院后孕婦出現(xiàn)焦慮情緒，焦慮情緒持續(xù)了約一個(gè)月。2015年3月

10、21日,患者足月行剖宮產(chǎn)娩一體質(zhì)量4100g的男活嬰。出生后，患者發(fā)現(xiàn)其子身材矮小，且出生后1個(gè)月出現(xiàn)吞咽困難,該癥狀于岀生后4個(gè)月時(shí)好轉(zhuǎn)，但身材與同齡丿L相比明顯偏小。2016年10月11日，患者帶其子于本院丿閑就診,通過視診發(fā)現(xiàn)，患兒前額額部膨隆,雙耳偏彳田立，且中肢骨偏短,通過問診發(fā)現(xiàn)患兒的語言和智力發(fā)育未見明顯異常。由于患者及其丈夫均為正常表型，因此患者懷疑孕早期全身麻醉腹腔鏡手術(shù)與其子岀生后的異常有關(guān)。為排除相關(guān)隱性基因遺傳病的存在,對(duì)患者一家三口行全基因組測(cè)序,測(cè)序結(jié)果高度提示ROR2基因突變是導(dǎo)致患兒發(fā)病的原因(見表1)?；純篟OR2基因上721位點(diǎn)突變來源于父親(見圖1),93

11、5位點(diǎn)突變來源于母親(見圖2)。由于患兒父母在R0R2基因的不同位點(diǎn)各帶一個(gè)突變,且為雜合子，因此再懷孕與患兒同樣R0R2基因突變的概率為1/4,完全正常的概率為1/4,雜合子的概率為1/2,但也不排除其他基因突變引起患兒發(fā)病的可能。因此.考慮到二孩政策的開放.本中心對(duì)該家庭建議如下:剩余胚胎行凍胚移植,若臨床妊娠，于孕16-24周進(jìn)行羊水穿刺產(chǎn)前診斷。重新取卵行移植前基因診斷(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)，但費(fèi)用較高,且成功率約為50%-60%o本例患者已按照倫理委員會(huì)方案完成了知情同意，本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理參考

12、編號(hào):L-2018-30)。2討論Robinows綜合征(RS)4種極為罕見的遺傳性疾病,具有常染色體隱性遺傳(RRS)和常染色體顯性遺傳(DRS)兩種遺傳形式。RRS遺傳缺陷基因是位于第9對(duì)染色體長臂22位置(9q22)上的ROR2(receptortyrosinekinase-Likeoqjhanreceptor2)基因，而DRS的遺傳機(jī)制與WNT5A.DVL1和DVI3的突變相關(guān)。在小鼠的同源基因上可觀察到ROR2基因存在酪氨酸激酶受體作用，這是骨骼生長的關(guān)鍵因素。因此臨床表現(xiàn)主要為骨骼發(fā)育異常,如肱骨、第一掌骨短,身材矮小，額葉凸出和鼻梁凹陷,且通過RRS遺傳的患者其骨骼畸形程度比通過

13、DRS遺傳的患者更嚴(yán)重。文獻(xiàn)報(bào)道RS與孕產(chǎn)史無關(guān)，其高危因素包括近親婚配,1例患兒其父母為近親婚配,后通過基因檢測(cè)其父母雙方均攜帶RS突變基因位點(diǎn)。本例夫妻雙方并非近親婚配，但雙方也均攜帶RS突變基因位點(diǎn)。由于5%-10%的胎兒在胚胎期無法存活，這可能解釋本例患者多次不良妊娠史的原因。2.1臨床表現(xiàn)顱頜面部特征:大頭畸形，前額部膨隆，鼻背凹陷低平，鞍鼻畸形,舌系帶短小或舌固連，耳朵低位，耳廓畸形。骨骼系統(tǒng)特征:肢體中部發(fā)育不足，尺、棧骨短，脛腓骨的畸形輕于尺、橈骨畸形。小手畸形，拇指發(fā)育不足。肋骨畸形,脊柱椎骨發(fā)育不良。生殖系統(tǒng)特征:男性患者有隱睪癥或陰莖短小等;女性患者通常具有正常的內(nèi)生殖器

14、，而外生殖器發(fā)育異常，包括陰蒂和大陰唇發(fā)育不良，其初診主訴可能為下腹疼痛或閉經(jīng)，臨床上易被誤診為處女膜閉鎖。心血管系統(tǒng)特征:一部分RS患者同時(shí)患有先天性心臟病，包括主動(dòng)脈狹窄、房室間隔缺損等。本例患兒出生后1個(gè)月出現(xiàn)吞咽困難,雖然該癥狀于岀生后4個(gè)月好轉(zhuǎn)，但仍提示可能存在喉軟骨發(fā)育不良。通過視診發(fā)現(xiàn)，患兒前額額部膨隆，雙耳偏低位，鼻背凹陷低平，為典型的RS面容。患兒生長發(fā)育較同齡兒偏慢，中肢骨發(fā)育較短，但日?；顒?dòng)并未受到明顯影響。2.2臨床診斷超聲檢査是明確骨骼畸形存在的方法之一，雖然孕期超聲檢査無法顯示典型的面部特征,但異常的軀干及四肢發(fā)育情況可能提示該疾病存在。文獻(xiàn)報(bào)道RS的產(chǎn)前診斷可以通

15、過測(cè)量長骨的長度和尺骨/肱骨比來預(yù)測(cè)，然而本例患兒母親在孕期超聲檢查時(shí)并未發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示該疾病通過孕期超聲檢査可能存在較高的漏診率?；驒z測(cè)是確診疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。本病例使用全基因組測(cè)序，能檢測(cè)個(gè)體基因組中的全部遺傳信息,且準(zhǔn)確性高，準(zhǔn)確率高達(dá)99.99%。2.3治療與預(yù)后RS臨床治療目前主要為對(duì)癥治療，文獻(xiàn)報(bào)道可通過從下頜骨獲取自體骨塊而非使用異體移植物來進(jìn)行面部重建，包括鼻子、嘴唇和面頰，有效降低組織與移植物排斥的發(fā)生率o對(duì)于身材矮小的患者，臨床上可使用生長激素(GH)替代治療，但使用生長激素應(yīng)慎重，因?yàn)槔碚撋螱H可能加重脊柱側(cè)彎畸形。RS的預(yù)后較好,雖然多數(shù)患者存在大頭畸形，但80%的患

16、者智力正常E，且男女患者均可有正常的生育功能。本例患兒盡管存在較典型的RS面容，且生長發(fā)育偏緩慢，但面部結(jié)構(gòu)并無嚴(yán)重畸形且對(duì)日常生活無明顯影響,通過問診發(fā)現(xiàn)，患兒的語言和智力發(fā)育未見明顯異常，在告知患兒父母使用生長激素替代治療可能出現(xiàn)的不良預(yù)后，患兒父母目前暫要求隨訪觀察。2.4潛在醫(yī)療糾紛問題在本案例中，患者發(fā)現(xiàn)其子出生后吞咽困難及生長發(fā)育緩慢，由于其夫妻雙方均為正常表型，患者認(rèn)為可能是孕早期的全身麻醉下腹腔鏡術(shù)影響其子的生長發(fā)育，患者在術(shù)后曾一度出現(xiàn)焦慮情緒,并提出以下幾點(diǎn)疑問：宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠早期B超的漏診,是否為臨床醫(yī)生疏忽和專業(yè)儲(chǔ)備不足？孕期全身麻醉及手術(shù)操作是否會(huì)對(duì)宮內(nèi)胎兒日后的發(fā)

17、育造成不良影響？針對(duì)患者術(shù)后的疑問，給予如下解釋和建議:宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠，在IVF-ET中的發(fā)病率為1:3900。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,研究顯示控制性超促排卵后高雌激素水平、多囊卵巢、既往異位妊娠史和多次流產(chǎn)史、輸卵管病變等均與異位妊娠的發(fā)生率相關(guān)。另外,D3胚胎移植比D5囊胚移植增加了宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠風(fēng)險(xiǎn)。本例為PCOS患者，且移植了2枚D3胚胎,均可能為宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠的高危因素。因此.單囊胚移植和無卵巢過度刺激周期移植能降低宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠的發(fā)生。超聲檢査理論上被認(rèn)為是早期診斷宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠最敏感的手段之一,然而實(shí)際上在控制性超促排卵和取卵后,很難區(qū)分剩余的黃體和異位妊娠囊.一旦超聲

18、檢査宮內(nèi)可見孕囊，臨床醫(yī)生容易忽略合并異位妊娠的可能性。影像學(xué)檢查沒有100%的準(zhǔn)確性，且ET后卵巢尚未完全恢復(fù)，這增加了宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠的診斷難度。自然受孕后宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠的發(fā)生率極低(1:30000),超聲科醫(yī)生診斷時(shí)容易忽略。異位妊娠部位手術(shù)成功,宮內(nèi)胎兒存活，且臨床有報(bào)道類似成功妊娠且分娩的病例。文獻(xiàn)報(bào)道孕早期將未成熟的大腦暴露在全身麻醉下可能會(huì)增加后代注意力缺陷多動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但這種障礙通常是可逆的巾。而另外一項(xiàng)研究認(rèn)為不良圍產(chǎn)結(jié)局與孕婦年齡、手術(shù)方式及麻醉相關(guān)因素?zé)o關(guān)，而與手術(shù)暴露時(shí)長有關(guān)，且腹腔鏡手術(shù)相比傳統(tǒng)開腹手術(shù)有手術(shù)時(shí)間短、手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。即便在孕期沒有任何手術(shù)史，也不能