1、2021/9/131第二章藥物的毒代動(dòng)力學(xué)2021/9/132學(xué)習(xí)要求掌握：藥物體內(nèi)過(guò)程的環(huán)節(jié)。首關(guān)消除的定義。藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。藥物毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施。熟悉：藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的和主要內(nèi)容。藥物在體內(nèi)的過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄）及影響因素。了解：房室模型和一級(jí)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念2021/9/133藥物代謝動(dòng)力學(xué)：在治療劑量下，研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。描述藥物或其代謝產(chǎn)物的基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、特征與藥效間的關(guān)系。主要用于指導(dǎo)臨床合理和安全用藥，也是藥物臨床前研究和臨床研究重要組成部分。藥物毒

2、代動(dòng)力學(xué)：在毒性試驗(yàn)條件下，研究大于治療劑量的藥物在毒理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程及其隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關(guān)系。一、概念2021/9/134第一節(jié) 藥物體內(nèi)過(guò)程與毒性 毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物2021/9/135（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 如安眠藥、有機(jī)磷等。一、吸收（absorption ） 吸收面積大(100 m2)、停留時(shí)間長(zhǎng)血流豐富，吸收轉(zhuǎn)運(yùn)快pH58，所有藥物均有最佳吸收部位吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散為主主要在小腸

3、，因?yàn)椋何詹课唬?021/9/136胃腸道各部位的吸收面積（m2）：直腸 0.02大腸 0.04-0.07胃 0.1-0.2小腸 1002021/9/137 影響藥物經(jīng)胃腸吸收的因素：藥物方面制劑崩解時(shí)間、固體劑型的輔料、制劑在胃腸道中的穩(wěn)定性、藥物的晶體形態(tài)。胃腸道功能方面吸收環(huán)境的pH、胃排空時(shí)間、腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、胃腸道的吸收表面積、胃腸的病理狀態(tài)、胃腸道血流量。其他方面藥物在胃腸中的相互作用、腸內(nèi)的食物類(lèi)型、腸內(nèi)菌群對(duì)藥物的代謝、首關(guān)消除作用。2021/9/138 2、直腸給藥（per rectum）： 過(guò)去認(rèn)為，直腸內(nèi)給藥可避開(kāi)肝臟的首關(guān)消除。近年發(fā)現(xiàn)，近50從直腸吸收的藥物經(jīng)痔上靜脈

4、通路入肝，受首過(guò)消除效應(yīng)的影響。另外，直腸吸收表面積?。?.02 m2），腸腔液體量少，pH為8.0左右，吸收反不如口服迅速和規(guī)則。優(yōu)點(diǎn)，減少了藥物對(duì)上消化道的刺激性。2021/9/139 藥物理化性質(zhì)（脂溶性、解離度、分子量等） 藥物劑型（液體固體劑；水劑混懸劑油劑；散劑片劑、丸劑、膠囊劑；緩釋、控釋劑） 藥物的制劑工藝 首過(guò)消除 吸收環(huán)境影響口服藥物的吸收的因素胃酸 、排空stomach Acid 微生物群 microflora蠕動(dòng)度motility消化酶 digestive enzymes稀釋 dilution內(nèi)容物2021/9/1310胃腸道血液（二） 經(jīng)肺吸收 氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒

5、可經(jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 (噴霧劑)，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30 100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km。鼻咽支氣管肺泡毒物2021/9/1311（三） 經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散 （大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過(guò)皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和 厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、 種族和種屬有關(guān)）2021/9/1312經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 傳統(tǒng)認(rèn)為，只有脂溶性較強(qiáng)，且脂/水分配

6、系數(shù)近似于1的藥物比較容易通過(guò)皮膚吸收。經(jīng)劑改后，藥物中加入促皮吸收劑（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亞砜等），制成貼皮劑或軟膏，可使許多藥物都可經(jīng)皮吸收，達(dá)到局部或全身療效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的緩釋貼皮劑。后者用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只需貼皮一次。影響因素：接觸面積、接觸時(shí)間、皮膚的完整性以及環(huán)境的溫濕度對(duì)經(jīng)皮吸收有較大的影響。2021/9/1313 （四） 注射給藥： 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管，無(wú)吸收過(guò)程。吸收快-顯效快；吸收多-作用強(qiáng)肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injectio

7、n)吸收方式：脂溶擴(kuò)散濾過(guò)吸收快而全。脂溶擴(kuò)散方式濾過(guò)方式有極少數(shù)藥物（地西泮、苯妥英鈉、地高辛等）注射給藥的吸收速度或吸收量，反而會(huì)比口服給藥差。2021/9/1314靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚 不同給藥途徑的吸收速度和吸收量2021/9/1315毒物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱(chēng)為分布（ distribution ）。 二、分布 distribution（一）表觀分布容積 distribution volume藥物總量平衡后，體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積 (Apparent vol

8、ume of distribution) A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時(shí)血藥濃度表觀分布容積越大，血濃度越低，組織分布越廣泛。2021/9/13161. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding） 可逆、特異性低 影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)藥理活性 不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同 藥物與藥物、藥物與機(jī)體之間有競(jìng)爭(zhēng)性（二）藥物（毒物在組織中的儲(chǔ)存/蓄積）靶器官常有蓄積現(xiàn)象，但部分藥物靶器官以外的器官也存在蓄積現(xiàn)象，這些蓄積部位統(tǒng)稱(chēng)為貯存庫(kù)（Storage Depot）。2021/9/1317unbound90mg10mg boundunbound90mg + 5mg10mg -5mg bound95mg

9、 bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg + 5mg unboundsignificantnegligible+100%2021/9/1318與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物 95% boundThyroxine 甲狀腺素Warfarin 華法林Diazepam 地西泮Frusemide 呋塞米Heparin 肝素Imipramine 丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide 格列本脲Phenytoin 苯妥英Propranolol 普萘洛爾Sodium Valproate 丙戊酸鈉2021/9/13192. 藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)

10、的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子藥物蓄積2021/9/13203. 藥物在脂肪組織中蓄積 高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥、DDT有機(jī)氯農(nóng)藥 脂溶性藥物雖然大量貯存在脂肪中，但不顯示毒效應(yīng)。但貯藏量若過(guò)飽和，則藥物分布于其他部位。4. 藥物在骨骼組織蓄積含有氟、鉛等金屬的化合物2021/9/1321（三） 體內(nèi)生物膜屏障（membrane barriers)血腦屏障 Blood Brain Barrier胎盤(pán)屏障 Placental barriers血漿-腦細(xì)胞外液、腦脊液間的屏障。它們對(duì)大多數(shù)藥物的通過(guò)具有真正重要屏障作用。指胎盤(pán)絨毛與子宮血竇間的屏障。

11、它能將母體與胎兒的血液分開(kāi)。 對(duì)藥物而言，胎盤(pán)屏障的通透性和一般毛細(xì)血管沒(méi)有明顯的區(qū)別。！至今還沒(méi)有肯定胎盤(pán)在防止毒物從母體進(jìn)入胚胎的特殊作用。2021/9/13222021/9/1323 代謝（metabolism），藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過(guò)程。是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。三、生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation 1. 藥物代謝的部位 肝臟： 肝外部位：腸、腎、腦 等2021/9/132424 2.生物轉(zhuǎn)化的主要過(guò)程相反應(yīng)（Phase ）： 相反應(yīng)的產(chǎn)物通過(guò)與葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合反應(yīng)(conjugation)，生

12、成極性更高、更易于排泄的產(chǎn)物。相反應(yīng)（Phase ）：通過(guò)氧化、還原、水解，引入或脫去一些基團(tuán)(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并適合于相反應(yīng)的底物。2021/9/1325 一種藥物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。 藥物的代謝是連續(xù)的步驟?？赡芙?jīng)歷幾種相反應(yīng)，之后可進(jìn)行一種或幾種相反應(yīng)。 代謝的結(jié)果可能是解毒，也可能是活化。 代謝的能力是有限度的，且代謝反應(yīng)的速率也可改變。3.生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)2021/9/1326肝微粒體酶：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等臟器中也有存在。可催化N、O-去烷基、環(huán)氧化、硫氧化、氮羥基化等反應(yīng)。只催化能通過(guò)細(xì)胞

13、膜的脂溶性藥物代謝。 非微粒體酶：存在于細(xì)胞漿（醇脫氫酶、醛氧化酶）、線(xiàn)粒體（胺氧化酶）、血漿（酰胺酶、膽堿脂酶）。結(jié)構(gòu)類(lèi)似體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物。腸道菌叢的酶系統(tǒng)：腸道中。使葡萄糖醛酸結(jié)合物發(fā)生酶促水解，形成腸-肝循環(huán)（enterohepatic circulation）。4.主要的酶系統(tǒng)及部位2021/9/1327CYP2D6家族亞家族酶細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，CYP450是相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。2021/9/1328常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin 苯妥英Phenobarbitone 苯巴比妥Carbamazepine 卡馬西

14、平Rifampicin 利福平Griseofulvin 灰黃霉素Chronic alcohol intake 長(zhǎng)期飲酒Smoking 吸煙2021/9/1329Chloramphenicol 氯霉素Sodium valproate 丙戊酸鹽Sulphonamides 磺胺類(lèi)藥Phenylbutazone 保泰松Isoniazid 異煙肼Amiodarone 胺碘酮Omeprazole 奧美拉唑常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑2021/9/1330 四、排泄 excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程。排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁 代謝成揮發(fā)性代謝物如同CO2,經(jīng)由肺臟呼

15、出。 高度親脂的污染物經(jīng)由母親的乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。2021/9/1331 1.經(jīng)尿液排泄 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌：主動(dòng)分泌 如丙磺舒，同類(lèi)藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）2021/9/1332尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類(lèi)中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)

16、療效。2. 經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)2021/9/1333腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation)LiverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。2021/9/1334 經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等 經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等 經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。2021/9/1335第二節(jié) 毒代動(dòng)力學(xué) Toxicokinetics藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)與下列因素有關(guān) 靶細(xì)胞中藥物的濃度 血藥濃度 給藥劑量 因此，借助血藥濃度的測(cè)定來(lái)反映靶細(xì)胞中藥物

17、量的變化是可行的。代謝動(dòng)力學(xué)：描述不同劑量下藥-時(shí)曲線(xiàn)的特征，用數(shù)學(xué)原理和方法研究目標(biāo)物體內(nèi)含量隨時(shí)間變化的規(guī)律。2021/9/1336房室概念和房室模型： 動(dòng)力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。 一室模型 (one compartment model) 二室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周邊室 (peripheral compartment)一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型 Classical Ttoxicokinetics2021/9/1337一房室模型：體內(nèi)藥物

18、瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。 二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。 三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分。 2021/9/1338一房室模型（First-order compartment model）藥物吸收消除 一室模型計(jì)算公式：2021/9/1339二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除2021/9/1340 二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be t C: t 時(shí)血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率

19、常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線(xiàn)在縱軸上的截距 e: 自然對(duì)數(shù)之底2.718斜率= -/2.303 斜率=- /2.303 A+B 2021/9/1341二、動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)及其意義（一）單次給藥的藥-時(shí)曲線(xiàn)及主要參數(shù)2021/9/13421、速率常數(shù)(Ka)速率常數(shù)是描述藥物從一個(gè)部位轉(zhuǎn)運(yùn)到另一個(gè)部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率快慢的參數(shù)。根據(jù)速率常數(shù)的不同，可將藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程分為以下3類(lèi) 零級(jí)動(dòng)力學(xué)：藥物按照恒定速率消除，單位時(shí)間消除的藥量相同，又稱(chēng)恒量消除（半衰期變動(dòng)）。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)：藥物在任何時(shí)間的消除速率與該時(shí)間在體內(nèi)的藥量成正比，恒比消除（半衰期不變

20、）。 非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)：受染毒劑量影響，在體內(nèi)藥物濃度高于機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)飽和值時(shí)，為零級(jí)動(dòng)力學(xué)；當(dāng)?shù)陀跈C(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)飽和值時(shí)，以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。2021/9/13432、表觀分布容積(Vd)指體內(nèi)藥物應(yīng)占有的體液總?cè)莘e。以體內(nèi)藥物總量A(mg)和血漿藥物濃度C(mg/L)之比表示。Vd與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，還與動(dòng)物的種屬（體重）有關(guān)。是反映藥物分布狀況的一個(gè)重要參數(shù)。Vd A/C70kg正常人： Vd = 5L 大部分分布于血漿。 Vd = 1020L 則分布于全身體液。 Vd 45L 已分布到組織器官中（細(xì)胞內(nèi)）。 Vd 100L 肯定集中分布至某個(gè)器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或更大范圍組織內(nèi)分布（如骨髂、肌

21、肉或脂肪等組織中）。2021/9/134444 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已給藥物的總量），C=0.78 ng/ml（血漿藥物濃度）。則Vd=A/C= 645L。表示該藥肯定在某個(gè)器官組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃30倍，另外還分布于脂肪等組織中)。初步推算用藥劑量：C希望的血漿藥物濃度Vd該藥表觀分布容積= A應(yīng)給藥物總量Vd的意義：血漿5L 細(xì)胞間液10L 細(xì)胞內(nèi)液30L2021/9/134512481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma co

22、ncentration (ng/ml)3、半衰期（Half-life, T1/2）：血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。2021/9/1346T1/2的意義反映藥物在體內(nèi)消除狀況的一個(gè)重要參數(shù)。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除藥物：1.T1/2 = 0.693/ke ，T1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值。2.確定給藥間隔、預(yù)測(cè)連續(xù)用藥達(dá)到Css的時(shí)間和停藥后藥物的消除時(shí)間。3.按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)過(guò)5個(gè)T1/2，體內(nèi)藥物基本消除。4.固定給藥劑量和間隔時(shí)間給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過(guò)45個(gè)T1/2基本可達(dá)Css零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除藥物:T1/2 = 0.5 C0/k02021/9/1347潛伏期 持續(xù)期 殘留期

23、4、藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC） 由坐標(biāo)橫軸和曲線(xiàn)圍成的面積。血管外單次給藥的藥-時(shí)曲線(xiàn)AUC(Area under curve)的意義:是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量。與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是g/(mlh)。2021/9/13485、生物利用度（Bioavailability, F） 指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)十分重要的指標(biāo)。吸收入人體循環(huán)的藥量(A)給藥總量(D)100F絕對(duì)生物利用度：相對(duì)生物利用度：F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%不同制劑A

24、UC比較 F = (AUC血管外給藥 AUC靜脈給藥) 100%不同給藥途徑AUC比較 2021/9/1349F的意義：質(zhì)量控制：劑量、劑型相同，廠(chǎng)家的制劑工藝、生產(chǎn)流程、原料不同，可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性發(fā)生變化，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度改變。 相對(duì)F是評(píng)價(jià)廠(chǎng)家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。如果制劑質(zhì)量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。臨床給藥：對(duì)于一些治療指數(shù)低或量效曲線(xiàn)陡峭的藥物（如苯妥英鈉、地高辛等），當(dāng)制劑不同，批號(hào)、廠(chǎng)家改變時(shí)，應(yīng)特別注意劑量的調(diào)整；制劑相同，在不同生理（飯前/飯后）或病理（肝、腎功能不全）條件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變。另

25、外，口服藥物時(shí)，由于首關(guān)效應(yīng)也可使藥物的生物利用度降低，也應(yīng)引起重視。 2021/9/1350不同藥廠(chǎng)所生產(chǎn)地高辛的藥-時(shí)曲線(xiàn)給藥途徑、給藥量相同，AUC不同，F(xiàn)不同2021/9/13516、血漿清除率 (Clearance, CL) 指單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。是反映藥物在體內(nèi)消除狀況的又一重要參數(shù)。并不是藥物的實(shí)際排泄量，更多反映的是肝腎功能的相對(duì)強(qiáng)弱。0.693VdT1/2(L/h)計(jì)算公式：CL = VdKe = 2021/9/1352(三)生理毒代動(dòng)力學(xué)模型 生理毒代動(dòng)力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)房室模型的基本差別，在于描述藥物(毒物)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出。 房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組

26、織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通常基于數(shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動(dòng)力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過(guò)程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。2021/9/1353生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)： 這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。 能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。 通過(guò)體表面積換算，相同模型能反映藥物通過(guò)不同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。 能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)： 需要較多的信息 許多數(shù)學(xué)方程較難掌握 許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。盡管如此，生理毒代動(dòng)力學(xué)無(wú)論在理論上還是應(yīng)用上，都比經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)在毒理學(xué)領(lǐng)域有應(yīng)用前景。2021

27、/9/1354實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)目的： 描述引起試驗(yàn)動(dòng)物全身中毒的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系； 了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系， 為預(yù)測(cè)這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料； 明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響; 探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系； 預(yù)測(cè)藥物毒性作用的靶器官(組織)，并解釋中毒機(jī)制； 明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)，以及與毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系； 明確動(dòng)物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。二、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2021/9/1355 1，藥物毒性效應(yīng)的定量表征 全身中毒的定量可為評(píng)估受試種屬負(fù)荷劑量提供依據(jù)，并有

28、助于明確種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。中毒程度可用原形藥物或其特定代謝產(chǎn)物的血漿(血清或全血)濃度或AUC表示。 2，采樣時(shí)間點(diǎn)的調(diào)整 在毒代動(dòng)力學(xué)研究中，采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動(dòng)物過(guò)度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研究的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)應(yīng)滿(mǎn)足藥物中毒評(píng)估的要求。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型另行研究。三、藥物毒代動(dòng)力學(xué)考慮的一般原則2021/9/13563，確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量 毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)

29、所決定。 低劑量:即無(wú)毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過(guò)推薦病人(或已知的)的最高用量。 中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。 高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動(dòng)物中毒死亡，或體重明顯減輕。2021/9/13574，給藥途徑 以改變給藥途徑(例如吸人、體表或非腸道釋放)來(lái)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 對(duì)某一藥品采用新的臨床給藥途徑時(shí)，例如一種初期作為口服劑型開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)發(fā)

30、的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全范圍。該過(guò)程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原形藥物和(或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量 (AUC)。如果新給藥途徑引起人AUC的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過(guò)動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無(wú)顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗(yàn)。2021/9/13585，代謝產(chǎn)物的測(cè)定 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)定在毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中更為重要： (1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是

31、活性藥物時(shí)； (2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)； (3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)； 上述情況在毒性研究中給予動(dòng)物該藥物后，測(cè)定主要代謝產(chǎn)物的血漿或組織濃度是評(píng)價(jià)中毒量的合適手段。2021/9/13596，分析方法 將毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)合毒性試驗(yàn)，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來(lái)選擇分析藥物和檢測(cè)基質(zhì)(生物體液或組織)。研究方法對(duì)被測(cè)藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿(mǎn)足為獲得毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測(cè)定的濃度范圍。2021/9/13607，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià) 所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對(duì)中毒量進(jìn)行有代表性的評(píng)價(jià)。但由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，毒代動(dòng)力學(xué)資料的動(dòng)物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計(jì)算以及變異性的測(cè)定，在某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計(jì)分析的成組資料更為重要。2021/9/13618，報(bào)告 指對(duì)得到的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)資料對(duì)毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋的綜合報(bào)告。應(yīng)提供動(dòng)力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測(cè)定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動(dòng)力學(xué)資料在申報(bào)資料中的位置，取決于是特異地對(duì)某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗(yàn)。2021/9/1362四 、毒