1、專題：手性藥物班級：應用化學103班學號：101030199姓名：梁紹彬簡介手性是自然界的本質屬性之一。作為生命活動重要基礎的生物大分子，如蛋白質、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的，這些小分子在體內往往具有重要生理功能。目前所用的藥物多為低于50個原子組成的有機小分子，很大一部分也具有手性，他們的藥理作用是通過與體內大分子之間嚴格手性匹配與分子識別實現(xiàn)的。含手性因素的的化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。 絕大多數的藥物由手性分子構成，兩種手性分子可能具有明顯不同的生物活性。藥物分子必須與受體（起反應的物質）分子

2、幾何結構匹配，才能起到應有的藥效，就如右手只能帶右手套一樣。因此，往往兩種異構體中僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。 引言手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領域，2001年諾貝爾化學獎就授予分子手性催化的主要貢獻者。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個對映異構體。對映異構體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當一個手性化合物進入生命體時，它的兩個對映異構體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物，一個異構體可能是有效的，而另一個異構體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由

3、于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔，對藥物動力學及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經濟價值。目前世界上使用的藥物總數約為1900種手性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達114種。全球2001年以單一光學異構體形式出售的市場額達到1 472億美元，相比于2000年的1 330億美元增長了10%以上。預計手性藥物到2010年銷售額將達到2 000億美元。 手性物質的合成方法1.從天然產物中提取2.外消旋體拆分法3.生物合成4.化學合成外消旋體拆分法通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常

4、用的方法。目前為止報道的拆分方法有機械拆分法、化學拆分法、微生物拆分法和晶種結晶法等。 化學拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學異構體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個理化性質有所不同的非對映體，然后利用其物理性質的溶解性不同，一種溶解另一種結晶，用過濾將其分開，再用結晶一重結晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學異構體，就能得到純的左旋體或右旋體。 生物合成生物催化的不對稱合成是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手性化合物的方法。用酶作為催化劑是人們所熟悉的，它的高反應活性和高度的立體選擇性一直是人們夢寐以求的目標。有機合成和精細化工

5、行業(yè)越來越多地利用生物催化轉化天然或非天然的底物，獲得有用的中間體或產物。目前常用生物催化的有機合成反應主要有水解反應酯化反應、還原反應和氧化反應等。自90年代以來己成功地用合成 內酞胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒堿、D一泛酸手性前體、 體藥物、旋氨基酸、前列腺素等。 手性源法手性源合成是以天然手性物質為原料，經構型保持或構型轉化等化學反應合成新的手性物質。在手性源合成中，所有的合成轉變都必須是高度選擇性的，通過這些反應最終將手性源分子轉變成目標手性分子。碳水化合物、有機酸、氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復雜分子的全合成中。 手性助劑法手性助劑法利用手性輔助

6、劑和底物作用生成手性中間體，經不對稱反應后得到新的反應中間體，回收手性劑后得到目標手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑灑石酸酯來制備的。 手性試劑法手性試劑和前手性底物作用生成光學活性產物。目前，手性試劑誘導已經成為化學方法誘導中最常用的方法之一。如：q蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。 催化不對稱合成在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易于實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的化學催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學獎獲

7、得者哈佛大學Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學酶。這是化學家從合成的角度將生物酶法化學化。即化學型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學獎授予在不對稱催化技術領域作出杰出貢獻的Navori等二位化學家。 幾種合成方法的比較從天然產物中提取是獲得手性藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能夠獲得大量的低價藥物。 外消旋體拆分法的化學拆分需要選擇適當的溶劑，更為關鍵的是找出一個很合適的拆分劑是這是十分困難的。對外消旋底物進行不對稱水解拆分制備手性化合物缺點是必需先合成外消旋目標產物，拆分的最高收率不會超過50%。 酶催化手性藥物合成與化學法相比，微生物酶轉化法的立

8、體選擇性強，反應條件溫和，操作簡便，成本較低，污染少，且能完成一些在化學反應中難以進行的反應。然而，有些生物催化劑價格較高，對底物的適用有一定的局限性。具有高區(qū)域和立體選擇性、反應條件溫和、環(huán)境友好的特點。 化學合成的前三類方法都要使用化學計量的手性物質。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試劑價格昂貴不宜使用于生產中等價格的大眾化手性藥物。不對稱催化法，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易于實現(xiàn)工收化的優(yōu)點，是最有希望、最有前途的合成手性性藥物的方法。不對稱催化最強有力而獨特的優(yōu)勢是手性增殖，通過催化反應量級的手性原始物質來立體選擇性地生產大量目標手性產物，不需要像化學計量不對稱合成那樣消耗大量的手性試劑。但昂貴的過渡金屬以及有時比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應用。所以需要探索出簡單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性、高立體性的催化劑以拓展其應用范圍。 目前，工業(yè)上一般采用化學酶合成法，在某些合成的關鍵性步驟，采用純酶或微生物催化合成反應，一般的合成步驟則采用化學合成法，以實現(xiàn)優(yōu)勢互補。而隨著化學生物等多學科的交叉融合，化學生物合成法的運用以及質優(yōu)價廉的手性催化劑將是以后制備手性藥物的研究方向。