1、2型糖尿病藥品治療進展番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院 內(nèi)分泌科 -10-17第1頁目錄頁 2型糖尿病非胰島素降糖藥品治療進展 2型糖尿病胰島素治療進展12第2頁糖尿病發(fā)展依然迅猛，已成為主要公共健康問題IDF DIABETES ATLAS (Seventh edition)IDF糖尿病地圖第3頁，IDF公布8th全球糖尿病地圖,糖尿病人群數(shù)量繼續(xù)增加4online version of IDF Diabetes Atlas：/resources/-atlas.html20-64歲人群占總糖尿病人群患病百分比從72.7%稍有下降至2045年69.6%第4頁 Chin J Diabetes Mellitus.

2、 Jul,6(7):447-498.傳統(tǒng)降糖藥品針對不一樣靶器官治療2型糖尿病格列奈類刺激胰島素早時相分泌而降低餐后血糖磺脲類促進胰島細胞分泌胰島素噻唑烷二酮類增加靶細胞對胰島素敏感性糖苷酶抑制劑抑制碳水化合物在小腸上部吸收而降低餐后血糖二甲雙胍降低肝臟葡萄糖產(chǎn)生改進外周胰島素抵抗第5頁傳統(tǒng)口服降糖藥降糖特點和安全性比較項目磺脲類格列奈類基本作用機理促進胰島素分泌促進胰島素早時相分泌降低HbA1c（%） 11.5 0.51.5臨床獲益空腹血糖餐后血糖使用禁忌腎功效不全不良反應(yīng)（單獨用藥）低血糖、體重增加低血糖比磺脲類輕、體重增加降糖力度大低血糖風(fēng)險高尤其是腎功效不全患者繼發(fā)性失效較常見降糖力度

3、大低血糖風(fēng)險中瑞格列奈在腎功效不全者可安全使用特點總結(jié)中國2型糖尿病防治指南() .中華糖尿病雜志.;(6)7:447-498第6頁傳統(tǒng)口服降糖藥降糖特點和安全性比較項目雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基本作用機理降低肝糖輸出改進外周胰島素抵抗抑制碳水化合物在小腸上部吸收增加靶細胞對胰島素敏感性降低HbA1c（%） 11.5 0.5 11.5臨床獲益空腹血糖餐后血糖使用禁忌肝腎功效不全感染/缺氧/大手術(shù)不良反應(yīng)（單獨用藥）胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)體重增加、水腫增加骨折和心衰風(fēng)險特點總結(jié)降糖力度較大單獨使用不造成低血糖有體重和心血管額外獲益降糖力度低單獨使用不發(fā)生低血糖老年患者可安全使用降糖力度中等單

4、獨使用不造成低血糖中國2型糖尿病防治指南() .中華糖尿病雜志.;(6)7:447-498第7頁 Chin J Diabetes Mellitus. Jul,6(7):447-498. Diabetes Care, . 38(1): p. 140-9.傳統(tǒng)降糖藥品在對糖尿病患者治療中發(fā)揮巨大作用，同時也面臨挑戰(zhàn)影響二甲雙胍磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑降低HbA1c1.0%1.5%1.0%1.5%0.5%1.5%1.0%1.5%0.5%降低空腹血糖中度中度輕度中度無影響降低餐后血糖輕度中度中度輕度中度低血糖風(fēng)險無影響中至重度輕至中度無影響無影響體重影響輕度減重增重增重增重?zé)o影響其它風(fēng)險

5、乳酸酸中毒-水腫/心衰胃腸道反應(yīng)第8頁新型降糖藥品目標(biāo)-降低血糖同時，不增加低血糖和體重血糖達標(biāo)低血糖體重增加第9頁未被滿足醫(yī)療需求推進新型降糖藥品不停涌現(xiàn)動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑SGLT-2抑制劑當(dāng)代藥品研發(fā)更重視降糖，低血糖和體重管理第10頁GLP-1是由腸道L細胞分泌天然葡萄糖調(diào)整肽GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是一個由31個氨基酸組成肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌1經(jīng)過進食反應(yīng)分泌2(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)是腸促胰素家族組員之一 腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)整肽GIP 是另一個腸促胰素21. Druc

6、ker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet ;368:1696705第11頁人體內(nèi)GLP-1含有多重生理作用Baggio LL, et al. Gastroenterology.;132(6):2131-57.L細胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖輸出肝臟胰島素敏感性肌肉腸道胰島素分泌和合成細胞胰高糖素分泌細胞新生細胞凋亡胰腺胃胃排空 大腦神經(jīng)保護作用食欲心臟保護作用心臟輸出心臟第12頁基于腸促胰素治療家族DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素樣肽-1基于腸促胰素治療

7、GLP-1受體激動劑人GLP-1類似物，如利拉魯肽以exendin為基礎(chǔ)治療，如艾塞那肽DPP-4抑制劑如西格列汀、維格列汀、沙格列汀、林格列汀和阿格列汀第13頁1. Drucker. Expert Opin Invest Drugs ;12:87100. 2. Ahrn. Curr Diab Rep ;3:36572GLP-1釋放 食物攝入活性GLP-1(7-36)DPP-4抑制劑DPP-4無活性GLP-1 (9-36)DPP-4抑制劑作用機制第14頁GLP-1RA代表藥品：利拉魯肽與天然GLP-1同源性高達97%Knudsen et al. J Med Chem ;43:16649; De

8、gn et al. Diabetes ;53:1187943434被DPP-IV酶降解從皮下組織遲緩吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用二十四小時26半衰期 1.5-2.1分鐘第15頁1. 改自Ross et al. Can Fam Physician ;56:63948; 2. Drucker et al. Diabetes Care ;33(2):428-33; 3. Degn et al. Diabetes ;53:118794; 4. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab ;90:488894; 5. Pratley e

9、t al. Int J Clin Pract ;65:397407; 6. Bergenstal et al. Lancet ;376:4319.GLP-1RA與DPP-4i性質(zhì)比較BID, 每日兩次; DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素樣肽-1; LAR, 長期有效緩釋劑, OD, 每日一次; OW, 每七天一次 GLP-1RADPP-4i給藥路徑皮下口服給藥頻率BID (艾塞那肽) 至 OD (利拉魯肽，利西拉肽) 至 OW (艾塞納肽 LAR)OD (除維格列汀為 BID 之外)GLP-1 濃度藥理學(xué)GLP-1濃度(80 pmol/L)3生理學(xué)GLP-1濃度(20

10、pmol/L)4對HbA1c療效(%)0.51.55,60.60.95,6體重減輕中性食欲下降無改變低血糖風(fēng)險低低胃腸道不良反應(yīng)可能有；一過性低藥品相互作用風(fēng)險低低第16頁未被滿足醫(yī)療需求推進新型降糖藥品不停涌現(xiàn)動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑SGLT-2抑制劑當(dāng)代藥品研發(fā)更重視降糖，低血糖和體重管理第17頁SGLT2受體抑制劑GluSGLT2SGLT2受體抑制劑GluGlu正常狀態(tài)下：SGLT2可將90%葡萄糖重吸收入血應(yīng)用SGLT2受體抑制劑后這一路徑被阻斷，使葡萄糖經(jīng)過尿液排出體外，從而到達降低血糖目標(biāo)特點

11、：不依賴于胰島素HbA1c下降：0.51.0%副作用：泌尿系感染鈉葡萄糖2型轉(zhuǎn)運體，分布在腎小球近曲小管S1段第18頁SGLT-2i給藥方式口服給藥頻率ODHbA1c降幅 (%)0.58-0.751體重改變(kg) 1.72-2.301低血糖風(fēng)險低胃腸道反應(yīng)低泌尿和生殖系感染常見2酮癥酸中毒FDA警告3CV效應(yīng)可能獲益 (Empagliflozin confirmed, other SGLT-2i to be confirmed) 4BID, twice daily; GLP-1, glucagon-like peptide-1; LAR, long-acting release, OD, o

12、nce daily; OW, once weekly; TBD: to be decided;CV, cardiovascular; ASCVD: atherosclerotic CV disease1. JI Linong, et al. J Diabetes Investig. Jan 20. doi: 10.1111/jdi.12625. Epub ahead of print 2. Forxiga (dapagliflozin) SPC, 3. /downloads/Drugs/DrugSafety/UCM446954.pdf 4. Diabetes Care. , 40 (Suppl

13、 1): S1-S135.SGLT-2i 臨床效果第19頁，F(xiàn)DA制訂了評定降糖藥品心血管安全性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. . Available at: /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. FDA，食品和藥品管理局12月，美

14、國FDA制訂了評定降糖藥品心血管安全性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)應(yīng)該確保新型降糖藥品不會造成心血管疾病風(fēng)險顯著升高第20頁FDA對于心血管安全性研究進行了明確要求FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. . /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究在計劃階段時：全部

15、在2/3期研究中發(fā)生心血管事件應(yīng)該事先由一個獨立委員會定義為得到足夠心血管終點事件，研究需納入心血管高風(fēng)險患者需有長久研究數(shù)據(jù)(最少2年)研究完成后新藥申請前：對全部2/3期研究進行薈萃分析，比較觀察組和對照組(包含撫慰劑對照和活性藥品對照)之間心血管事件確保新藥不會造成心血管風(fēng)險顯著增加預(yù)計風(fēng)險比雙側(cè)95%可信區(qū)間上限1.8假如可信區(qū)間上限在1.3-1.8之間，則需要上市后心血管結(jié)局研究(CVOT)，決定性地證實其心血管風(fēng)險預(yù)計風(fēng)險比雙側(cè)95%可信區(qū)間上限1.3第21頁95%可信區(qū)間上限非劣效界限HR 1.8非劣效界限HR 1.30.40.60.811.21.41.61.82.02.2(風(fēng)險

16、比)優(yōu)效非劣效非劣效劣效效能不足可同意: 可同意: 不予同意新藥提交申請前，對全部2/3期研究進行薈萃分析，比較觀察組和對照組之間心血管事件FDA關(guān)于新藥心血管結(jié)局研究給予明確判定標(biāo)準(zhǔn)不需要上市后研究需要上市后研究，以證實藥品心血管風(fēng)險風(fēng)險比雙側(cè)95%可信區(qū)間上限1.3Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab ;34(Suppl. 2):S1016第22頁全球已經(jīng)完成或正在進行CVOT研究CAROLINA(Tradjenta, DPP4i vs SU)n= 6,000; duration 8 yrs completion Q3 CANVAS(Canagli

17、flozin, SGLT2i)n=4,330; duration 4+yrscompletion Q1 ELIXA(Lyxumia, GLP-1RA)n=6,000; duration 4 yrsQ2 RESULTSREWIND(Dulaglutide, QW GLP-1)n=9,622; duration 6.5yrscompletion Q2 SUSTAIN 6(Semaglutide, GLP-1RA)n=3,260; duration 2.8 yrsQ1 -RESULTS上市前上市后上市前-上市后其它DECLARE-TIMI-58(Forxiga, SGLT2i)n=22,220; d

18、uration6 yrscompletion Q2 SAVOR TIMI-53(Onglyza, DPP4i)n=16,492; follow-up 2 yrs Q2 - RESULTSCARMELINA(Tradjenta, DPP4i)n= 8,300; duration 4 yrs completion Q1 EXAMINE(Nesina, DPP4i) n=5,380; follow-up 1.5 yrs Q3 - RESULTSEMPA-REG OUTCOME(Empagliflozin, SGLT2i)n=7,020; duration 3 yrs Q3 RESULTSEXSCEL

19、(Bydureon, QW GLP-1RA)n=14,000; duration 7.5 yrsQ3 RESULTSCANVAS-R(Canagliflozin, SGLT2i)n=5,700; duration 3 yrscompletion Q2 NCT01986881(Ertugliflozin, SGLT2i)n=3,900; duration6.3 yrscompletion Q2 終止ALECARDIO(Aleglitazar, PPAR- ) n=7,226; follow-up 2.0 yrs Termin. Q3 RESULTSCREDENCE (cardio-renal)(

20、Canagliflozin, SGLT2i)n= 3,627; duration 5.5 yrs completion Q1 LEADER(Victoza, GLP-1RA)n=9,340; duration 3.55 yrsQ4 RESULTS TECOS(Januvia, DPP4i)n=14,000; duration 3 yrsQ4 RESULTSOMNEON(Omarigliptin, QW DPP-4i)n=4,202; duration 3 yrscompletion Q4 FREEDOM (ITCA 650, GLP-1RA in DUROS)n=4,000; duration

21、 2 yrsQ1 - COMPLETEDSource: ClinicalT Completion date is the estimated completion date for the primary outcomes measureCVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP4i; dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; GLP-1, glucagon-like peptide 1; SU, sulphonylurea第23頁ADA指南推薦恩格列凈和利拉魯肽用于T2DM合并ASCVD患者Diabetes Care ; 40(

22、Suppl.1): S1-S135.對于伴有ASCVD且血糖控制長久不達標(biāo)2型糖尿病患者，應(yīng)考慮在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用恩格列凈或利拉魯肽，以降低心血管和全因死亡風(fēng)險（B）ADA指南再次必定了這一點，且推薦升級為A：對于已經(jīng)確診動脈粥樣硬化性心血管疾病2型糖尿病患者，抗高血糖治療應(yīng)從生活方式管理和二甲雙胍治療開始，隨即加入一個被證實可降低嚴重心血管不良事件和心血管死亡率藥品（當(dāng)前為恩格列凈和利拉魯肽）（A）第24頁EMPA-REG 研究設(shè)計主要排除標(biāo)準(zhǔn)eGFR 30 mL/min/1.73m2 研究目標(biāo)國際性、多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照3期臨床研究評定有心血管成年T2DM患者中，標(biāo)準(zhǔn)護理聯(lián)合恩

23、格列凈或撫慰劑治療心血管事件發(fā)生情況非劣性研究Zinman, B. et al. N Engl J Med. ; 373 (22):2117-2128.(中位治療時間2.6年，中位觀察時間3.1年)11,531 患者篩選隨機分組(1:1:1)治療終止撫慰劑導(dǎo)入期安全性隨訪期安全性隨訪期30 天2 周 篩查 安全性隨訪期恩格列凈25 mg (n=2342)撫慰劑(n=2333)恩格列凈10 mg (n=2345) 12 周(背景治療) 后續(xù)治療（可調(diào)整降糖治療方案）第25頁EMPA-REG 研究結(jié)果顯示恩格列凈心血管獲益3-point MACE:首先發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中

24、事件發(fā)生事件患者百分比 (%)-1.6%HR 0.86 (95.02% CI 0.740.99)p=0.04HR 0.68 (95% CI 0.570.82) p0.001HR: 0.62 (95% CI 0.490.77)p0.001HR: 0.65 (95% CI 0.500.85) p=0.002-1.4%3-point MACE全因死亡率心血管死亡率心衰住院率-2.6%-2.2%Zinman B, Wanner C et al. NEJM ;373:2117-2128第26頁LEADER證實了利拉魯肽心血管獲益6月13日，76屆美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學(xué)年會正式公布LEADER結(jié)果，

25、研究結(jié)果同時在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)上在線發(fā)表第27頁LEADER研究設(shè)計HbA1c, 糖化血紅蛋白; OAD, 口服降糖藥; OD, 一日一次; MEN-2, 2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤.主要排除標(biāo)準(zhǔn)T1DM使用GLP-1RAs，DPP-4i，普蘭林肽或速效胰島素MEN-2或甲狀腺髓樣癌家族史或既往史主要入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病患者， HbA1c 7.0%未使用降糖藥品治療； OADs 和/或基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素年紀 50 歲伴確診心血管疾病或慢性腎衰竭或年紀 60 歲伴心血管疾病風(fēng)險利拉魯肽 0.61.8 mg OD + 標(biāo)準(zhǔn)治療撫慰劑 + 標(biāo)準(zhǔn)治療隨訪期 3.55 年（中位隨訪期3.8年）9

26、,340 患者雙盲2周撫慰劑導(dǎo)入期隨機分組 (1:1)治療終止撫慰劑導(dǎo)入期安全性隨訪期安全性隨訪期30 天2 周篩查 研究目標(biāo)國際性、多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照長久隨訪3B期臨床研究意在伴CVD高風(fēng)險成年T2DM患者中，評定標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽或撫慰劑治療心血管事件發(fā)生情況非劣效假設(shè)Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.第28頁LEADER研究入選患者均是心血管高危人群n=7592n=174881.3%18.7%Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1

27、603827第29頁HR=0.8795% CI(0.78;0.97)非劣效檢驗p0.001優(yōu)效性檢驗p=0.01撫慰劑利拉魯肽利拉魯肽可顯著降低MACE風(fēng)險達13%CI: 置信區(qū)間; CV: 心血管r; HR: 危險比.有風(fēng)險患者利拉魯肽466845934496440042804172407239821562424撫慰劑467245884473435242374123401039141543407主要復(fù)合結(jié)局時間事件分析為首先發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中.應(yīng)用KaplanMeier法評定累計發(fā)生率，應(yīng)用Cox百分比風(fēng)險回歸模型評定風(fēng)險比.數(shù)據(jù)分析被截斷在54個月, 因為在54

28、月后僅有少于10%患者繼續(xù)觀察心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.第30頁危險比(95% CI)P 值利拉魯肽撫慰劑N%RN%R患者數(shù)4668100.04672100.0心血管死亡0.78 (0.66; 0.93)0.0072194.71.22786.01.6非致死性心梗0.88 (0.75; 1.03)0.112816.01.63176.81.8非致死性卒中0.89 (0.72; 1.11)0.301593.40.91773.81.0利拉魯肽主要終點風(fēng)險下降由三個成份共同驅(qū)動

29、危險比 (95% CI)利于撫慰劑 利于利拉魯肽0.511.5%,組內(nèi)患者百分比; N, 患者人數(shù); R, 發(fā)病率每1000患者觀察年Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827第31頁利拉魯肽不增加因心衰引發(fā)住院風(fēng)險CI: 置信區(qū)間; CV: 心血管; HR: 危險比.有風(fēng)險患者利拉魯肽466846124550448344144337425841851662467撫慰劑467246124540446443724288418741071647442應(yīng)用Kaplan-Meier法預(yù)計累積發(fā)病率，應(yīng)用Cox百分比風(fēng)險回歸模型預(yù)計

30、風(fēng)險比。數(shù)據(jù)分析截止至第54月，因為第54月后少于10%患者在觀察中。Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.HR=0.8795% CI (0.73 ; 1.05)p=0.14 撫慰劑利拉魯肽發(fā)生心衰住院患者百分比(%)第32頁風(fēng)險比和p值應(yīng)用Cox百分比風(fēng)險回歸模型評定，應(yīng)用治療為協(xié)變量基線時是否慢性心衰不影響利拉魯肽對心血管保護作用基線時慢性心衰(NYHA II-III)出現(xiàn)事件*患者數(shù)風(fēng)險比 (CI)交互作用P值利拉魯肽撫慰劑 否（n=8035）496 (12.4)575 (14.3)0.85 (0.76-0.9

31、6)0.53 是（n=1305）112 (17.2)119 (18.3)0.94 (0.72-1.21)CI：置信區(qū)間；NYHA：紐約心臟病學(xué)會Presented at EASD, 15 September , Munich, Germany*事件包含：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中第33頁利拉魯肽治療顯著降低腎臟事件風(fēng)險22%利于利拉魯肽利于撫慰劑風(fēng)險比(95% CI)0.2 0.5 1 2 3風(fēng)險比 (95% CI)利拉魯肽撫慰劑N%N%患者數(shù)46681004672100微血管終點10.84(0.73-0.97)3557.64168.9腎臟事件20.78(0.67-0.92)2

32、685.73377.2新出現(xiàn)連續(xù)大量蛋白尿0.74(0.60-0.91)1613.42154.6連續(xù)血清肌酐倍增0.88(0.66-1.18)871.9972.1需要連續(xù)性腎臟替換治療0.87(0.61-1.24)561.2641.4因腎臟病死亡1.59(0.52-4.87)80.250.1眼病事件11.15(0.87-1.52)1062.3922.0玻璃體出血1.45(0.84-2.50)320.7220.5需要視網(wǎng)膜光凝術(shù)或玻璃體內(nèi)治療1.16(0.87-1.55)1002.1861.8%: 患者百分比; CI: 置信區(qū)間; EAC: 事件判定委員會; N: 患者數(shù).全分析集. EAC確認

33、微血管事件包含自隨機至隨訪時發(fā)生事件. Cox百分比風(fēng)險模型經(jīng)治療調(diào)整. 糖尿病致盲發(fā)展未分析，因?qū)€體而言只取第一次事件. *新發(fā)生連續(xù)性大量白蛋白尿: 尿白蛋白肌酐比 300 mg/g. 連續(xù)性血清肌酐水平翻倍而且eGFR 45 mL/min/1.73 m2(MDRD法).1.Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827. 2. Mann JFE,et al.N Engl J Med. Aug 31;377(9)839-848.第34頁大/微血管獲益顯著臨床和代謝結(jié)局獲益總體安全性良好LEADER研究證實利拉魯肽是糖尿病

34、心血管并發(fā)癥防治安全有效藥品降糖減重降壓調(diào)脂改進健康相關(guān)生活質(zhì)量MACE風(fēng)險： 13%CVD死亡：全因死亡：腎臟事件風(fēng)險： 22% 15% 22%不良事件發(fā)生率與撫慰劑相同低血糖風(fēng)險顯著降低MACE, 主要心血管不良事件; CVD, 心血管Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827第35頁恩格列凈和利拉魯肽心血管獲益在多個國際糖尿病指南中得以表達Canadian Diabetes Guidelines1加拿大Australian Diabetes Guidelines5澳大利亞German Diabetes Treatme

35、nt Guidelines2德國Swiss Diabetes Treatment Guidelines3瑞士Israeli Diabetes Guidelines4以色列加拿大指南也推薦恩格列凈和利拉魯肽用于T2DM合并ASCVD患者其它指南引用LEADER研究 和EMPA-REG研究數(shù)據(jù)1. CDA Clinical Practice Guidelines Expert, Committee. Can J Diabetes. ; 40 (6): 484-486.; 2. Falconnier Bendik, C. et al. Ther Umsch. ; 73: 340-348.; 3. h

36、ttp:/sgedssed.ch/fileadmin/files/6_empfehlungen_fachpersonen/61_richtlinien_fachaerzte/1703_SGED_Empfehlung_BZ-Kontrolle_T2DM_Finale_Version_13.pdf; 4. Mosenzon, O. et al. Diabetes Care. ; 39 Suppl 2: S146-53. 5. Gunton, J. E. et al. Med J Aust.; 201 (11):650-3.第36頁傳統(tǒng)降糖藥品在對糖尿病患者治療中發(fā)揮巨大作用，同時也面臨低血糖、體重

37、增加挑戰(zhàn)新型降糖藥品愈加看重全方面獲益，在有效降低血糖同時，不增加低血糖和體重風(fēng)險小結(jié)第37頁目錄頁 2型糖尿病非胰島素降糖藥品治療進展 2型糖尿病胰島素治療進展12第38頁胰島素制劑經(jīng)過漫長發(fā)展Banting和Macleod分離胰島素動物胰島素制備Hagedorn研制魚精蛋白緩釋胰島素NPHLente系列胰島素二代胰島素：重組人胰島素速效胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物時間軸一代胰島素：三代胰島素Tibaldi JM. Am J Med. Oct;127(10 Suppl):S25-38.第39頁1.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范2.Duckworth WC. Endocrine Rev

38、1988;9:319-45.胰島素制劑-模擬生理胰島素分泌生理胰島素分泌包含基礎(chǔ)胰島素分泌和餐時胰島素分泌：正常人天天約分泌2550U，基礎(chǔ)和餐時胰島素分泌量各約占50%胰島素（mu/L）802508162408時間（小時）進餐餐時胰島素基礎(chǔ)胰島素追尋完美胰島素制劑餐時胰島素制劑-模擬生理性餐時胰島素分泌，起效快、作用時間更短胰島素，以實現(xiàn)餐時注射，并應(yīng)用于實時血糖監(jiān)測胰島素泵系統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素制劑-模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，控制空腹血糖；更長作用時間、真正“無峰”、變異性更小、更少給藥頻率預(yù)混胰島素制劑-降低注射次數(shù)，是中和模擬生理胰島素分泌和方便性方案第40頁第一代胰島素（動物胰島素）起源及生

39、產(chǎn)過程Yan Wang, Zhen-He Liang. Biotechnology and bioengineering. ，73（5）：74-79動物：豬或牛豬或牛胰腺磨碎或切細胰腺提取、純化動物胰島素分裝進步：補充外源性胰島素，控制血糖；含有劃時代意義不足：動物胰島素與人體內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)不一致，免疫原性較高，注射后可出現(xiàn)皮膚過敏，易誘發(fā)胰島素抗體出現(xiàn)第41頁Novo Nordisks little book on genetic engineering 3rd edition,1992.第二代胰島素（人胰島素）起源及生產(chǎn)過程質(zhì)粒切斷質(zhì)粒植入宿主酵母細胞質(zhì)粒復(fù)制和分裂(克隆)：蛋白生產(chǎn)(表

40、示)分離柱層析法提純質(zhì)量確保和包裝蛋白回收大量發(fā)酵質(zhì)粒重組質(zhì)粒酵母細胞人胰島素特點：與人體本身分泌胰島素結(jié)構(gòu)完全一致 以酵母細胞（諾和諾德企業(yè)）、大腸桿菌（禮來企業(yè)）等為宿主基因合成，為原研人胰島素制劑相比動物胰島素進步：免疫原性大大降低，局部及全身過敏反應(yīng)及其它副作用少作用效價強：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素時酌情減量皮下注射吸收速度快，作用時間短不足：不能更加好地模擬生理性胰島素分泌短效及預(yù)混人胰島素需餐前30分鐘注射，進餐時間改變影響血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在變異性，易致血糖波動，作用時間不能覆蓋全天第42頁第三代胰島素（胰島素類似物）在人胰

41、島素基礎(chǔ)上進行氨基酸序列改造，取得不一樣作用時間和臨床療效Zaykov AN, et al. Nat Rev Drug Discov. Jun;15(6):425-39.人胰島素賴脯胰島素門冬胰島素谷賴胰島素甘精胰島素地特胰島素豬胰島素牛胰島素A鏈B鏈第43頁第三代胰島素（胰島素類似物）特點更加好模擬生理性胰島素分泌整體血糖控制更加好低血糖風(fēng)險更低注射時間更靈活、方便胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和降低低血糖發(fā)生危險性方面優(yōu)于人胰島素郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學(xué)技術(shù)出版社,11月:27.第44頁作用類型分代作用時間產(chǎn)品舉例餐時胰島素1代短效豬胰島素萬蘇林2代短

42、效人胰島素諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R、優(yōu)思靈R3代速效胰島素類似物諾和銳、優(yōu)泌樂、速秀霖基礎(chǔ)胰島素1代低精蛋白鋅胰島素萬蘇林N2代低精蛋白鋅人胰島素 諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N、優(yōu)思靈N3代長久有效胰島素類似物諾和平、來得時、長秀霖1代精蛋白鋅胰島素注射液（30R）萬蘇林30R預(yù)混胰島素2代雙時相低精蛋白鋅重組人胰島素諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、優(yōu)思靈30R、諾和靈50R、甘舒霖50R3代預(yù)混胰島素類似物 諾和銳30、諾和銳50、優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50、速秀霖25三代胰島素匯總第45頁什么是餐時胰島素 生理性餐時胰島素分泌：進餐刺激后反應(yīng)性分泌胰島素，血漿胰島素水平可到達

43、空腹時310倍 模擬生理性餐時胰島素分泌，控制餐后血糖1.陳家倫主編.臨床內(nèi)分泌學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,8月;1062.2.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范4:0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰島素水平 U/ml 8:0012:008:00時 間早餐餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌藥用餐時胰島素第46頁作用類型分代作用時間產(chǎn)品舉例餐時胰島素1代短效豬胰島素萬蘇林2代短效人胰島素諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R、優(yōu)思靈R3代速效胰島素類似物諾和銳、優(yōu)泌樂、速秀霖基礎(chǔ)胰島素1代低精蛋白鋅胰島素萬蘇林N2代低精蛋白鋅人胰島素 諾

44、和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N、優(yōu)思靈N3代長久有效胰島素類似物諾和平、來得時、長秀霖1代精蛋白鋅胰島素注射液（30R）萬蘇林30R預(yù)混胰島素2代雙時相低精蛋白鋅重組人胰島素諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、優(yōu)思靈30R、諾和靈50R、甘舒霖50R3代預(yù)混胰島素類似物 諾和銳30、諾和銳50、優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50、速秀霖25三代胰島素匯總第47頁 是空腹?fàn)顟B(tài)下胰島素分泌，不依賴于進食，血漿胰島素濃度為515U/ml 主要生理作用：抑制肝糖原和糖異生產(chǎn)生和釋放入血，使人體在基礎(chǔ)非進餐狀態(tài)血糖維持在正常水平 分泌量：約18-32U/24h（0.71.3mg） 模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，控

45、制空腹血糖1.陳家倫主編.臨床內(nèi)分泌學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,8月;1062.2.潘長玉主譯.糖尿病學(xué)(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,.5:117.4:0025507516:0020:00 24:004:00胰島素水平 U/ml 8:0012:008:00時 間基礎(chǔ)胰島素生理性胰島素分泌基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素分泌藥用基礎(chǔ)胰島素什么是基礎(chǔ)胰島素第48頁作用類型分代作用時間產(chǎn)品舉例餐時胰島素1代短效豬胰島素萬蘇林2代短效人胰島素諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R、優(yōu)思靈R3代速效胰島素類似物諾和銳、優(yōu)泌樂、速秀霖基礎(chǔ)胰島素1代低精蛋白鋅胰島素萬蘇林N2代低精蛋白鋅人胰島素 諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N、

46、優(yōu)思靈N3代長久有效胰島素類似物諾和平、來得時、長秀霖1代精蛋白鋅胰島素注射液（30R）萬蘇林30R預(yù)混胰島素2代雙時相低精蛋白鋅重組人胰島素諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、優(yōu)思靈30R、諾和靈50R、甘舒霖50R3代預(yù)混胰島素類似物 諾和銳30、諾和銳50、優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50、速秀霖25三代胰島素匯總第49頁什么是預(yù)混胰島素 在短效/速效胰島素里加入了不一樣百分比魚精蛋白，使一部分胰島素變成中效成份，如：預(yù)混人胰島素30R /預(yù)混胰島素類似物30：短效/速效成份占30%，中效成份占70%預(yù)混人胰島素50R /預(yù)混胰島素類似物50：短效/速效成份占50%，中效成份占50%4:

47、0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰島素水平 U/ml 8:0012:008:00時 間早餐預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素2次/日藥代模擬曲線生理性胰島素分泌短效/速效成份中效成份藥用預(yù)混胰島素中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范,第30頁.第50頁作用類型分代作用時間產(chǎn)品舉例餐時胰島素1代短效豬胰島素萬蘇林2代短效人胰島素諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R、優(yōu)思靈R3代速效胰島素類似物諾和銳、優(yōu)泌樂、速秀霖基礎(chǔ)胰島素1代低精蛋白鋅胰島素萬蘇林N2代低精蛋白鋅人胰島素 諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N、優(yōu)思靈N3代長久有效胰島素類似物諾和平、來得時、長秀霖1代精蛋白鋅胰島素

48、注射液（30R）萬蘇林30R預(yù)混胰島素2代雙時相低精蛋白鋅重組人胰島素諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、優(yōu)思靈30R、諾和靈50R、甘舒霖50R3代預(yù)混胰島素類似物 諾和銳30、諾和銳50、優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50、速秀霖25三代胰島素匯總第51頁進展時間第一個諾和諾德胰島素誕生1923分離胰島素Banting & Best19221973單組份動物胰島素制劑 (超高純)當(dāng)代胰島素門冬胰島素地特胰島素甘精胰島素雙時相門冬胰島素1990s新一代胰島素制劑德谷胰島素德谷門冬雙胰島素胰島素/GLP-1 現(xiàn)在/很快以后1980s重組人胰島素人們從未停頓對理想胰島素追求未來制劑超速效餐時胰島素口服胰島素/GLP-1葡萄糖依賴制劑？未來第52頁德谷胰島素藥理學(xué)特征*48小時后，檢測不到甘精胰島素. GIR, 葡萄糖輸注率; IDeg, 德谷胰島素; IGlar, 甘精胰島素Heise et al. Diabetes ;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol ;11:1193201; Heise et al. Diabetes ;61(Suppl. 1):A259