1、ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的應(yīng)用中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科曾群英目錄ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用機制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的臨床應(yīng)用慢性HF現(xiàn)狀歐洲:發(fā)病率0.42%，嚴(yán)重HF1年死亡率5%。半 數(shù)診斷HF后在4年內(nèi)死亡。US：HF500萬，1年新診斷病人50萬 死亡30萬我國：HF占同期住院心血管病20%，死亡高達(dá) 40%，5年存活率與惡性腫瘤相似慢性HF治療用藥現(xiàn)狀全科醫(yī)生用藥調(diào)查： 利尿劑 78% ACEI 58% -B 7% ARB ? 洋地黃 絕大部分 慢性HF治療現(xiàn)狀-11.RAAS阻滯治療 ACEI ARB 醛固酮拮抗劑慢性HF治療現(xiàn)狀-33.其它藥物內(nèi)

2、皮素拮抗劑(REACH-I試驗)細(xì)胞因子拮抗劑(RENAISSAHCE.RECOVER試驗)血管酞酶抑致劑(OVERTURE.IMPRESS試驗)生長激素(GH).胰島素樣生長因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章) 慢性HF治療現(xiàn)狀-3 選擇藥物根據(jù)：(1)焦點在于如何阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活。(2)可行性方案： 個性化治療 荃因表型(如DNA多態(tài)性)選擇更有效藥物 調(diào)整使用藥物傳統(tǒng)順序與組合 條件適合者可采用雙寶起搏I(xiàn)CD等方式 CHF治療策略的改變 主要病理改變 主要治療方法50一70年代 收縮功能障礙 洋地黃 7080 年代 舒張功能障礙, 水鈉潴留 利尿劑, 血管擴張劑 90年代以后

3、神經(jīng)體液因素, 左室重構(gòu) ACEI，ARB -受體阻滯劑心衰時神經(jīng)激素的激活心臟損害神經(jīng)激素激活A(yù)ngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進展AngII：血管緊張素IIAldo： 醛固酮NE： 去甲腎上腺素ANP： 心鈉素RAAS：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)SNS： 交感神經(jīng)系統(tǒng)NP： 利尿鈉肽BNP： 腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎(chǔ)與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活死亡冠狀動脈疾病心力衰竭左室重構(gòu)心

4、肌梗死動脈粥樣硬化和左室肥厚危險因素高脂血癥高血壓糖尿病吸煙肥胖胰島素抵抗神經(jīng)激素在心血管事件鏈中的作用RAS激活對心臟重構(gòu)的機制肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素 Ang IAng IIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑制抑制阻斷ARBRASI系統(tǒng)藥物作用機制ANB

5、P2表明應(yīng)用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI組相對危險度0.89與利尿劑相比 P0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統(tǒng)計學(xué)差異0.93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92ACE抑制劑對32項試驗的薈萃分析05101520253035404550危險度降低（）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.19

6、95;237:1450-1456.ACEI是心力衰竭治療的基石已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰竭患者 ACEI能有效改善臨床癥狀可使總死亡率平均下降 24%因心力衰竭而住院/死亡下降 35%美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出： 除非對ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應(yīng)長期、足量使用ACEI。 ARB與ACEI的區(qū)別 ARB ACEI作用在受體水平同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)典途徑增強AT2受體的作用對其它因素?zé)o影響不良反應(yīng)極少Scr10ml/min 作用在轉(zhuǎn)換酶水平只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象不影響AT2受體作

7、用阻斷緩激肽滅活干咳、血管性水腫Scr30ml/minARB 在心衰患者臨床試驗中的終點 治療藥物和 患者 入選NYHA試驗 加量情況 (mg) 人群年齡(歲)分級LVEFELITE II氯沙坦 12.52550 QD未用過ACEI者 60IIIV 0.40(3,152)卡托普利 12.52550 TIDVal-HeFT纈沙坦 4080160 BID 多數(shù)為已用 ACEI 60IIIV 0.40(5,200)安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)治療者CHARM-I坎地沙坦 4832 + ACEI QDACEI 治療者; 18 IIIV 0.40(2,300) 安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)左心室

8、收縮功能降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD不能耐受ACEI 者: 18 IIIV 0.40(1,700) 安慰劑 (常規(guī)治療) 左心室收縮功能 降低者 CHARM-III 坎地沙坦 4832 QD無 ACEI 治療; 18 IIIV 0.40(2,500) 安慰劑 (常規(guī)治療)左心室收縮功能保留者ELITE II:Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率無事件概率猝死/復(fù)蘇停搏無事件概率0100200400300500600700隨訪 (天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1

9、.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20試驗?zāi)康?氯沙坦優(yōu)于卡托普利主要終點:所有原因死亡率次要終點:猝死; 所有原因和因CHF住院率隨機分組:3152 例 ACE-I 受益患者 65 歲, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574)隨訪:直到 510 例死亡Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.065707580859095036912151

10、8212427纈沙坦安慰劑100p=0.009月無事件概率 (%)危險下降13.3%Val-HeFT: 因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p0.00001月無事件概率危險下降27.5%*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.纈沙坦安慰劑50100036912151821242730生存率 (%)60708090隨機分組后 (月)危險下降 41 %P = 0.017所有原因死亡率未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組Maggioni AP, Anand IS et al

11、. JACC,2002 纈沙坦 n = 185安慰劑 n = 181安慰劑纈沙坦0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）Log rank 檢驗P0.0001估計AF發(fā)生率Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ValHeFT亞組研究結(jié)果 纈沙坦組AF發(fā)生率顯著降低37%37%ARB減少AF的可能機制RAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制AF發(fā)生。RAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AF的發(fā)生和持續(xù)。Maggioni et al. Am Heart

12、 J 2005;149:548-557 ARB降低AF發(fā)生及復(fù)發(fā)的有益作用主要與ARB改善心房電重構(gòu)機制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌ERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機制，從而 避免了心房電重構(gòu)的發(fā)生。心肌電重構(gòu)的形成與心房肌內(nèi)鈣超負(fù)荷有關(guān)。 研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌AT1受體 mRNA上調(diào)，大大增強了血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素 可增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷（抑制鈣泵活性），ARB對心房電重構(gòu)的抑制可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷作用有關(guān)。 ARB減少AF的可能機制戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.1

13、1,P.1042-1043 結(jié)論AF使心衰患者的預(yù)后進一步惡化BNP水平和年齡是AF發(fā)生的強預(yù)測因子纈沙坦可顯著降低AF發(fā)生率達(dá)37%區(qū)別于其他ARB的研究, 在心衰治療（ACEI和阻滯劑）基礎(chǔ)上加用纈沙坦仍能對預(yù)防AF提供進一步的益處Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-5572002年8月14日纈沙坦已獲得 FDA批準(zhǔn)用于治療心衰的適應(yīng)癥2005年8月4日FDA擴大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍：可用于廣泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的ACEI的心力衰竭患者。NEWCHARM聯(lián)合用藥組CHARM心功能良好組CHARM試驗（坎地沙坦治療心

14、衰對病死率和病殘率降低的研究）3 組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARM替代治療組n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEIn=2548LVEF 40%服用/未用ACEI治療全部試驗的主要終點: 所有原因死亡每個試驗的主要終點: 心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.CHARM試驗危險例數(shù)坎地沙坦安慰劑替代組10131015831798434427122126929887101

15、31015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5時間（年）3020101安慰劑坎地沙坦CHARM替代治療組: 主要終點 心血管死亡 或 因慢性心衰住院23% RR, p = 0.0004聯(lián)合組12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400時間（年）302010233.510233.51安慰劑坎地沙坦CHARM聯(lián)合用藥組: 主要終點心血管死亡或因慢性心衰住院15% RR, p = 0.01心功能良好/p>

16、71359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5時間 (年)1安慰劑坎地沙坦CHARM心功能良好組: 主要終點 心血管死亡或因慢性心衰住院11% RR, p = 0.125040030201050400302010223/702260/574232/643251/633483/1276對安慰劑有利0.60.81.01.2對坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26阻滯劑 是 不推薦劑量的ACEI 是 不所有患者

17、HR, 危險比McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.CHARM聯(lián)合組基礎(chǔ)治療后的主要終點HR所有的ARB都相同嗎？所有的ARB研制出來都是相同的嗎？所有ARB的療效都相同嗎？Elliott M. Antman, et al. Circulation, 2003,108:26042607相對危險 (95% CI)安慰劑更好A 藥B 藥C 藥D 藥0.71.3藥物治療更好1如何確定藥物的類效應(yīng)？依據(jù)？是否已有臨床試驗 證實不同ARB對臨床相關(guān)終點的療效不同？最好的選擇通常由證據(jù)的完成開始ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的診斷與治療

18、使用RAAS阻斷藥具體選擇(1)非CAY無癥狀左心功能不全，ACEI證明最有效。(2)MI后左室收縮功能不全，ACEI與ARB效果相似，ACEI加ARB益處更多；再加醛固酮受體拮抗劑，總死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)輕中度HF，ACEI與ARB作用相似，但ACEI多為首選，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受體拮抗劑可能無益，反而增加風(fēng)險，ARB加醛固酮受體拮抗劑，好處未定。(4)LVEF正常，使用ARB可減少住院率(CHAMR試驗) 使用RAAS阻斷藥具體選擇(5)中重度HF：ACEI,加ARB可能獲益(CHAMR-ADDED試驗)且加-B對進展

19、型HD也有益處；但Val-HeFT發(fā)現(xiàn)先ACEI+-B，后加ARB，HF預(yù)后惡化。因此，建議ACEI達(dá)靶劑量后，逐漸加用ARB;(6)IV級心功能(CHARM-ADDED)加用安體舒通有好處(7)ACEI.ARB.醛固酮受體拮抗劑三藥聯(lián)用，安全性沒有報道，應(yīng)避免三藥聯(lián)用應(yīng)用原則由于ACEI對生存的益處，應(yīng)該早期應(yīng)用起始采用小劑量，如果可以耐受隨后逐漸加量，在治療開始后，應(yīng)每1-2周監(jiān)測腎功能和血鉀體液潴留可削弱ACEI 治療作用，血容量不足可增加不良反應(yīng)，因此在應(yīng)用ACEI前和過程中，應(yīng)該確?；颊邞?yīng)用了恰當(dāng)劑量的利尿劑，沒有應(yīng)用利尿劑的患者不宜應(yīng)用ACEIACEI與阻滯劑通常合用在治療心衰中，

20、通常采用中等劑量的ACEI 作為背景治療ACEI的臨床效果通常需要較長的時間才能表現(xiàn)出來,絕大多數(shù)心衰患者（85%-90%）能夠耐受短期和長期的ACEI治療藥物起始劑量目標(biāo)劑量貝那普利2.5mg，1次/d510 mg，2次d卡托普利6.25 mg，3次d2550 mg，3次d依那普利2.5 mg，1次dl0 mg，2次d賴諾普利2.5 mg，1次d520 mg，1次d培哚普利2 mg,1次d4 mg,1次d雷米普利1.252.5 mg,1次d2.55 mg，2次d福辛普利10 mg，1次d2040 mg，1次d西拉普利0.5 mg，1次d12.5 mg，1次d推薦ACEI治療心衰的應(yīng)用劑量慢性

21、收縮性心力衰竭治療建議中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜志編輯委員會不良反應(yīng)1）與血管緊張素抑制有關(guān)：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留2）與緩激肽有關(guān)：咳嗽，血管性水腫3）皮疹和味覺失調(diào)監(jiān)測: 治療開始后，每1-2周測腎功能和血鉀ACEI與阿司匹林非甾體抗炎藥：導(dǎo)致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和ACEI效能，加重其毒性在幾個多中心試驗中，ACEI與阿司匹林同時應(yīng)用降低ACEI對存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用）另外兩個系統(tǒng)回顧再次評價了合用ACEI 和阿司匹林對長期存活沒有負(fù)作用綜合這些回顧性結(jié)果，多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為在有應(yīng)用阿司匹林的指征時，與ACEI合用是合理的RAAS系統(tǒng)的雙重功能組織ACE90%循環(huán)ACE 10循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）短期效應(yīng)通過影響動脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓組織RAAS（自分泌/旁分泌）長期效應(yīng)參與組織(心、腎、血管)重構(gòu) 血管（內(nèi)皮） CNS 腎上腺 心臟腎臟 生殖器官 肺Dzau VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942Ardaillou R, Michel