1、美施康定劑量個體化第1頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二癌痛控制不理想的原因： 鎮(zhèn)痛藥劑量不足許德鳳等，中國腫瘤（2001）10 （7）許德鳳等，中國腫瘤（2001）10（7）第2頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二WHO基本原則1 按階梯給藥 盡量口服 按時給藥 個體化 注意具體細節(jié)NCCN指南2 按階梯給藥 二階梯弱化 盡量口服 按時給藥 短效阿片滴定靈活 個體化 注意具體細節(jié) WHO三階梯 VS. NCCN 指南是一般與特殊，整體與個體，簡單與復雜的關系1.WHO. Cancer pain relief With a guide to opi

2、oid availability, 1996 2.NCCN Adult Cancer Pain Clinical Practice Guidelines in Oncology, version 1. 2008第3頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二口服嗎啡用量不足：常見問題擔心大劑量嗎啡使用的安全性嗎啡用量何為大劑量？大劑量嗎啡的不良反應？大劑量嗎啡對患者生存時間的影響？對使用大劑量嗎啡的癌痛患者特點的認識有待加深患者特征與大劑量嗎啡的關系？原發(fā)腫瘤部位及轉(zhuǎn)移部位與大劑量嗎啡的關系？疼痛性質(zhì)、強度與大劑量嗎啡的關系？第4頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分

3、，星期二大劑量嗎啡治療癌痛的重要啟示寧養(yǎng)院使用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點及生存影響調(diào)查MD.Michael Bercovitch Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第5頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二研 究 背 景控制疼痛是臨終關懷最重要的任務之一，寧養(yǎng)院使用阿片止痛藥非常普遍臨床常見問題65%-85%癌癥患者伴有疼痛慢性癌痛治療有時需要大劑量口服嗎啡許多醫(yī)生由于對阿片類藥物的顧慮，盡量不給病人處方大劑量嗎啡Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第6頁，共

4、43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二研 究 目 的了解在寧養(yǎng)院：多少癌痛患者需要大劑量嗎啡治療（口服嗎啡299mg/日）需要大劑量嗎啡治療癌痛患者的特點使用大劑量嗎啡是否影響癌癥患者生存期Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第7頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二研 究 方 法回顧性研究入選標準：1996-1997年兩年期，在Tel Hasome寧養(yǎng)院住院的癌痛病人病史采集：詳細病史包括全部用藥史，疼痛發(fā)生、性質(zhì)、強度、持續(xù)時間分組：接受嗎啡治療的患者按照“Edmonton癌痛分類法”分類。 再按照“

5、Edmonton癌痛分類法”的日均口服嗎啡劑量，將大劑量使用嗎啡 的患者進一步分為二組：需要嗎啡劑量在 300mg599mg/日的大劑量病人需要嗎啡劑量大于599mg/日的大劑量病人 疼痛評估：五點評估法（無痛、輕度痛、中度疼痛、重度疼痛和極痛）Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第8頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二觀 察 項 目觀察如下因素與大劑量嗎啡使用的關系人口統(tǒng)計學參數(shù)：年齡、性別、種族及社會狀況原發(fā)腫瘤部位及轉(zhuǎn)移部位疼痛性質(zhì)及嗎啡使用量嗎啡的“按時給藥” 劑量和解救劑量其它藥物：聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥，輔助用藥及非

6、藥物療法等生存時間，特別是使用大劑量嗎啡的患者Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第9頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二嗎啡劑量的確定嗎啡起始劑量的確定依據(jù)疼痛強度疼痛性質(zhì)既往嗎啡使用量嗎啡劑量調(diào)整的依據(jù)及方法病人每日早晨的定期報告護士們的報告前一個24小時所給予的解救劑量如果疼痛控制不充分，按30-50%的幅度增加劑量Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第10頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二結(jié)果的統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析使用的是BMDP

7、軟件嗎啡劑量分析：用對數(shù)轉(zhuǎn)化方法分析嗎啡劑量接近高斯正態(tài)分布曲線P檢驗方法，在年齡、性別、種族和嗎啡劑量之間尋找線性關系用變異分析法進行不同組嗎啡劑量差異檢驗單變量Kaplan-Meier方法比較大劑量與低劑量嗎啡患者的生存曲線Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第11頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二研 究 結(jié) 果本研究共觀察651例患者以“Edmonton階段系統(tǒng)” 標準來分類癌痛患者其中453例（69.58%）穩(wěn)定劑量嗎啡一線治療55例大劑量嗎啡治療（超過299mg/日）19例300-599mg/日36例59

8、9mg/日Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第12頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二嗎啡的劑量分布情況%47.5%40.4%4%8%使用大劑量嗎啡患者共占：12%Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第13頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二分析與大劑量嗎啡相關的因素大劑量嗎啡與下列因素的關系：人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)（年齡、性別、種族、婚姻狀況）原發(fā)腫瘤部位腫瘤轉(zhuǎn)移部位疼痛性質(zhì)、疼痛強度給藥途徑治療中 “解救劑量”聯(lián)合藥物止痛治療及非藥物治療不良

9、反應生存時間Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第14頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二年齡與大劑量嗎啡呈負相關P=0.01R=-0.35嗎啡劑量對數(shù)值年齡Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第15頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二性別因素對嗎啡劑量的影響嗎啡日平均用量：女性低于男性，但無統(tǒng)計學差異范圍：300-5400范圍：320-1800mg/日Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-87

10、7.第16頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二婚姻狀況對嗎啡藥物劑量的影響嗎啡日平均用量：已婚患者用量顯著高于未婚患者與通常的觀點不符？范圍：320-2700范圍：300-5400mg/日Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第17頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二嗎啡使用劑量與人口統(tǒng)計學參數(shù)的關系年齡與嗎啡劑量呈負相關女性嗎啡用量低于男性（但無統(tǒng)計學差異）嗎啡劑量未發(fā)現(xiàn)種族差異已婚患者嗎啡量高于未婚患者，與通常觀點不符Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):

11、871-877.第18頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二原發(fā)腫瘤部位影響使用嗎啡劑量需要大劑量嗎啡的原發(fā)腫瘤部位依次為：乳腺癌（23.63%）胃腸道腫瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（16.36%）頭頸部腫瘤（3.6%）Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第19頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二原發(fā)腫瘤部位與大劑量嗎啡嗎啡劑量4601986834247894898838181262100514691546泌尿生殖系腫瘤患者需要大劑量嗎啡與骨盆底部神經(jīng)分布豐富有關mg/日M

12、ichaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第20頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二腫瘤轉(zhuǎn)移部位與大劑量嗎啡嗎啡劑量52584577568251061051828128915361519971*P=0.02*P=0.03脊柱轉(zhuǎn)移的患者所用嗎啡劑量最大（420-3600mg/日）；肺轉(zhuǎn)移患者所用嗎啡日劑量最低mg/日Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第21頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二疼痛性質(zhì)對嗎啡劑量的影響需要大劑量嗎啡治療的患者中52.7

13、%骨痛43.6%內(nèi)臟痛23.6%神經(jīng)病理性疼痛僅1例非癌痛21.8%患者同時有兩種疼痛Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第22頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二疼痛性質(zhì)與大劑量嗎啡在使用大劑量嗎啡的患者中有21.8%合并有兩種疼痛52.7%43.6%23.6%所占比率(%)Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第23頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二疼痛強度與大劑量嗎啡的相關性需要大劑量嗎啡的患者：重度及極重度疼痛占85%，中度疼痛也有

14、27%需要大劑量嗎啡Cancer 1999;86:871-7. 1999 American Cancer Society患者比例(%)36%49%27%第24頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二使用大劑量嗎啡患者的給藥途徑 所有55例使用大劑量嗎啡病人均采用“按時給藥”方案74.5%的患者口服控釋嗎啡治療在更晚期階段，由于終末期吞咽困難，25例（45.5%）使用了皮下嗎啡（其中14例皮下注射，11例PCA泵）Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第25頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二大劑量嗎啡

15、與“解救”劑量解救劑量對數(shù)值研究結(jié)果顯示：嗎啡治療劑量與解救劑量呈正相關300-599mg/day599mg/dayMichaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第26頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二聯(lián)合止痛治療和非藥物治療-1大劑量嗎啡聯(lián)合其他藥物治療的情況33例（60%）骨轉(zhuǎn)移患者同時接受NSAIDs類藥治療13例神經(jīng)病理性疼痛患者用三環(huán)抗抑郁藥或抗驚厥藥內(nèi)臟痛患者僅需要少量的輔助用藥，且嗎啡用量較小38例（69%）大劑量嗎啡治療患者聯(lián)合用皮質(zhì)醇激素Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(

16、5):871-877.第27頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二聯(lián)合止痛治療和非藥物治療-211例難治性疼痛，其中4例需有創(chuàng)治療,如脊髓切斷術(shù)（2例）大劑量嗎啡治療患者中，7例（12.7%)需用鎮(zhèn)靜劑（苯二氮卓類、巴比妥類或神經(jīng)安定類藥物）治療3例（5.5%）出現(xiàn)抑郁癥狀，8例（14.5%）出現(xiàn)焦慮癥狀，均分別接受抗焦慮和抗抑郁治療Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第28頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二大劑量嗎啡治療的不良反應不良反應發(fā)生率(%)74.6%9.1%1.8%0%本研究：無呼吸

17、抑制，無“成癮者”；無患者因不良反 應而停藥41.8%36.3%Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第29頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二大劑量嗎啡對患者生存時間無影響大劑量嗎啡治療患者，平均生存時間為15天超高劑量嗎啡（599mg/日）治療患者平均生存時間13天一般劑量（300mg/日）患者，平均生存時間為14天大劑量和一般劑量嗎啡治療的患者生存時間無統(tǒng)計學差異患者生存時間與原發(fā)腫瘤部位、轉(zhuǎn)移類型之間無統(tǒng)計學差異Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第30頁

18、，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二討 論有必要用大劑量嗎啡控制難治性晚期癌癥疼痛在歐洲，有超過100萬的癌癥患者遭受癌痛折磨，由于治療劑量不充分，他們中的許多人疼痛沒有得到滿意的控制。先前的研究忽視了大劑量嗎啡的作用，在寧養(yǎng)院只有少數(shù)病人使用大劑量嗎啡Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第31頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二寧養(yǎng)院患者需要更大劑量嗎啡的原因腫瘤病情進展，需要不斷增加劑量控制不斷加重的疼痛其它導致嗎啡使用劑量個體差異的因素藥物的吸收、生物利用度、藥物在體內(nèi)分布和蛋白結(jié)合，肝及肝

19、外的代謝、機體對藥物的清除等嗎啡藥代動力學進一步受以下因素影響：年齡、生命中、末期疾病的不同階段遺傳因素導致不同人對相同劑量嗎啡的反應不同Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第32頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二年齡與嗎啡劑量負相關老年人需要較小劑量嗎啡的原因：受體結(jié)合差異藥物分布容量低蛋白結(jié)合能力相對低藥物清除率低疼痛感知差Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第33頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二 人口統(tǒng)計學因素對嗎啡劑量的影響婚

20、姻狀況影響嗎啡劑量，原因可能與家庭支持有關文化背景、種族等因素影響疼痛評估及治療強度Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第34頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二突發(fā)性疼痛與嗎啡劑量的關系突發(fā)性疼痛常見需要在“按時給藥”治療劑量基礎上加用“解救劑量”最大嗎啡日劑量與每日總“解救”劑量之間呈正相關即使增加嗎啡劑量可以緩解疼痛，仍需要備用“解救”劑量進一步改善疼痛控制狀況Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第35頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星

21、期二大劑量嗎啡治療的不良反應因嚴重不良反應而限制增加嗎啡劑量的發(fā)生率很低使用大劑量嗎啡治療，未增加不良反應發(fā)生率大劑量嗎啡治療協(xié)同其他止痛藥物治療（NSAIDs及精神類藥）,未增加肌陣攣及不良反應本研究大劑量嗎啡治療未誘發(fā)呼吸抑制Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第36頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二大劑量嗎啡治療不會影響患者生存時間本研究患者生存時間短，主要因腫瘤終末期接受低、中、高和更高劑量嗎啡治療的病人，生存時間無顯著差異 大劑量嗎啡治療不會影響患者的存活時間結(jié)果顯示：專業(yè)的醫(yī)護人員會根據(jù)病人的需要而使用

22、大劑量嗎啡治療，并不會因此害怕影響患者生存時間。Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第37頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二總結(jié)-1口服嗎啡日劑量299mg，即為大劑量嗎啡大劑量嗎啡治療未增加不良反應，安全性高大劑量嗎啡治療不影響患者的生存時間年齡與嗎啡劑量呈負相關Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.第38頁，共43頁，2022年，5月20日，20點53分，星期二總結(jié)-2泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者常需要更大劑量嗎啡治療疼痛脊柱轉(zhuǎn)移、腹腔轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移常需要較大劑量嗎啡治療，肺轉(zhuǎn)移需要嗎啡劑量較小骨痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛患者常需要大劑量嗎啡需要大劑量嗎啡治療患者中85%是重度和極重度癌痛，也有27%的中度疼痛患者需要大劑量嗎啡治療絕大多數(shù)大劑量嗎啡使用者是采用口服控釋嗎啡治療的Mic