1、抗結核治療新進展概述自 1882 年， Koch 發(fā)現(xiàn)結核分枝桿菌是結核病的致病菌以來已有一個多世紀但結核病至今仍是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。概述AIDS的流行耐藥結核病，尤其是耐多藥結核?。ㄘ毨丝谠黾右泼馦DR TB ）的增多全球疫情：1、全球有三分之一的人曾受到結核分枝桿菌的感染。2、印度、中國、俄羅斯、南非、秘魯?shù)?2 個國家列為結核病高負擔、高危險性國家，80%結核病例集中在這些國家。我國疫情特點1、高感染率：結核分枝桿菌感染率為0.72%/年，全國近半的人口曾受結核分枝桿菌感染2、高肺 TB 患病率： 2000 年活動肺TB2000 年全國結核病流行病學抽樣調查率病例數(shù)肺 TB 患

2、病率367/10 萬500 萬涂陽肺 TB 患病率122/10 萬150 萬菌陽肺 TB 患病率160/10 萬200 萬疫情死亡人數(shù)多 13 萬 /年地區(qū)患病差異大一、結核藥物歷史結核化療是人類控制結核病的主要手段，結核化療的出現(xiàn)使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。結核藥物歷史1944 年 SM 問世，當時單用 SM 治療肺 TB2-3 月后可使肺 TB 臨床癥狀和 X 線影像得以吸收，并可痰菌陰轉。1946 年發(fā)現(xiàn) PAS 加用 SM ，治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥。1952 年 ANH 發(fā)現(xiàn)后，逐漸形成了著名的“標化”化療方案，既IN

3、H+AM+PAS ，療程月-2 年。并可根據(jù)藥源和患者的耐藥性將PAS 替換為 EMB 。70 年代 RFP 在臨床應用，及PZA 重新認識出現(xiàn)了短程化療。18 個二、抗結核藥物的分類1、基本抗結核藥物： WHO 提倡用的基本藥物有 INH 、RFP、PZA 、SM、EMB 、 TB1 （氨硫脲） 。2、二線抗結核藥物： 卡那霉素（ RM ）、丁胺卡那霉素 （AK ）、卷曲霉素 （CPM ）、對氨柳酸（ PAS）、乙硫異煙胺（ ETH ）、丙硫異菸胺（ PTH ）、環(huán)氨酸（ CS）、以及抗結核新藥。三、短程化學治療（一）英國胸科學會的研究顯示2HR2S or 2HR2E的強化期繼之4 月HR持

4、續(xù)期，2 年復發(fā)率各為 1/125 例， 3/132 例，我國全國結核病化療研究協(xié)作組也進行了多批臨床研究，取得同樣結果，得到職上共識：6 月方案是高效的、可行的、安全的、EMB or SM ，如因各種原因不能使用HR2 是短化療強化期的核心藥物，必要時也可加用P2A 者，則療程以8-9 月為宜。(二 )結核化療微生物學目的1、殺滅繁殖躍菌以控制疾病，減少住染性早期殺菌作用（Earlybactericidalcativity,EBA) 。2、殺滅慢性生長菌，減少復發(fā)至最低限度滅菌作用（Steriliaing activity)。3、預防藥物耐藥性產(chǎn)生。（三）化學治療生物學機制結核分枝桿菌根據(jù)其

5、代謝狀態(tài)分為A、B、C、D群。A 菌群：快速繁殖， 大量的 A 對其有強殺菌活性， SM 次之。菌群多位于巨噬細胞外和肺空洞干酪液化部分，INH 、RFP，B 菌群：生長緩慢結核菌群，巨噬細胞內(nèi)酸性環(huán)境中和空洞壁壞死組織中，滅菌活性， RFP 次之， ZNH 對有抑制活性。P2A對其有C 菌群：間隙生長菌群，常存在于閉合干酪灶內(nèi)，氧供應差的環(huán)境內(nèi)，僅RFP 對其有殺菌活性。D 菌群：完全休眠菌群，各種抗結核藥物均無效。（四）抗結核藥物的早期殺菌作用早期殺菌作用指在治療開始0-14 天內(nèi)，尤其0-2 天內(nèi)殺滅生長旺盛菌的活性。Jandnni 等觀察肺結核病人在治療過程中0-14 天中結核菌活菌數(shù)

6、的變化，發(fā)現(xiàn)在開始治療的 2 天痰菌量迅速下降，以后 12 天則十分緩慢，不同藥物間有顯著差異，其中以 ZNH 最強，其次為 RZP、 SM 等。（五）抗結核藥物滅菌作用指盡可能殺滅病灶中的結核菌（B 菌群及 C 菌群）的活性。臨床上根據(jù)化療 2 月未痰菌培養(yǎng)陰轉率以及化療停止后的復發(fā)率而決定其滅菌活性， RFP、 P2A 具有最強滅菌活性。四、間隙治療實驗證明，結核菌與抗結核藥物短時間接觸后，結核菌可有一段時間不能生長繁殖，為間歇治療提倡了理論依據(jù)， 因此化療全程采用每周 2-3 次用藥，均可取得良好療效，但間歇治療時用藥劑量需量增加。五、制定合理化療方案原則（一）原則早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律

7、、全程。（二）化療方案國家衛(wèi)生部審定的全國結核病防治工作手冊準藥的國家統(tǒng)一化療方案。1、新發(fā)初治涂陽病例方案HR2ECS/4HR2HR2ES/4H3R32H3R3Z3E3 （ S3） /4H3R3應用 2 個月未， 痰菌仍陽性， 則應延長 1 個月強化方案， 同時縮短1 個月繼續(xù)期方案。2、新發(fā)涂陰病例方案2HR2/4HR2HR2/4H3R32H3R3Z3/4H3R33、復治涂陽病例方案2HR2ES/6HRE2HR2ES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/6H3R3E3六、抗結核藥物研究進展最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物。（一）利福霉素類是利福霉素類新衍生物，但殺菌都不如

8、RZP 。1、利福布丁（RFB ）優(yōu)點：親脂性，透過細胞壁和干擾DNA 生物合成的能力高于缺點：早期殺菌不如RFP?？诜┝?00mg ，4h 后的峰值濃度僅為0.49ug/ml ，比同劑量倍，但已有研究表明，RBU 對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。RFP。RFP 的峰值約低102、苯并惡嗪利福福霉素-1648 （ KRM-1648 ），為苯并惡嗪利福霉素優(yōu)點：比 RZ 賓 MIC 強 16-32 倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：的療效明顯優(yōu)于RFP 10mg/kg；5 種衍生物之一。單劑 KRM-1648 3mg/kg對 RFP 具有耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用（日本、綱谷良一認為，由

9、于 KRM-1648 46RFP 有更強的殺菌作用，才發(fā)揮上述效果） 。3、利福噴丁（RF）又名環(huán)戊基嗪利福霉素，1976 年由意大利Leptit 公司首先報道，77 年我國研制，并于84 年用于臨床。試管中抗菌活性比RFP 高 2-10 倍，半衰期較RZP 延長 4-5 倍，是一種高效、長效抗結核藥，每周頓服或每周2 次服用 RFT500-600mg ，療程結束時痰菌陰轉率，病變有效率和空洞關閉率與每日服RFP 一致。（二）氟喹諾酮類1、氧氟沙星（ OFLX ），對結核分枝菌的在大呼吸道的組織濃度還高于血清濃度，MIC 約 0.5-2ug/ml ，最低殺菌濃度（ MBC ）為 1-2ug/m

10、l ，人體對 OFLX 的最大耐受量為800mg/d ，常用 300mg次/日。2、環(huán)丙沙量（CPLX ）對結核分枝桿菌的MIC 和 MBC 與 OFLX 相似，具有很好的抗菌活性，但有人認為該藥在試管內(nèi)和RFP 一起應用有作用，臨床報道不多。3、左氧氟沙星（LVFX ）， 1986 年開發(fā)約OFLX的光學活性L 型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8-128 倍，在 7H12 培養(yǎng)其中對耐感菌及耐藥菌的MIC 為 0.25-1ug/ml ，比 OF2X強 1 倍?？菇Y核分枝桿菌的活性也是OFLX 的 2 倍，正逐步替代OFLX 而成為耐藥肺結核治療主要藥物。4、司氟沙星（SPFX ）與洛美沙星

11、（LMLX）MBC0.5ug/mlSPFX 是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結核分枝桿菌活性較高的品種，較 OFLX 或 CPLX 強 2-4 倍，亦優(yōu)于LVFV ，臨床口服LMLX對結核分枝桿菌亦具活性，抗結核劑量400mg。MIC 為 0.25ug/ml ，400ng/d 。付作用無毒性5、莫西沙星：（ MXFX），屬第三代喹諾酮，對結核分枝桿菌的MIC為 0.25mg/L ，對結核治療有一定開發(fā)潛力。（三）氨基糖苷類1、阿朵卡星（AMK ）：已逐漸代替卡那霉素，注射胸科學會（ TS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為1h 后平均血的峰濃度為21ug/ml ，美國15mg/kg ，并將此藥列入治療MDR-

12、TB的主要藥物中，AMK對年老患者的腎臟和第八對（四）復合制劑復合制劑主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合劑有殺菌劑與抑菌劑，殺菌劑與增效劑等多種形式。力排肺疾是最為成功的一個品種，用特殊方法將 2NH 、 PAS 分子化學混合，動物實驗結果顯示，此合劑較同劑量 ZNH 的效果高 5 倍。耐藥性良好，我國生產(chǎn)的有結核清、異肼、力康結核片和力克肺疾等。七、耐多藥結核病的治療（一）耐多藥結核病的意義指結核病人其痰或其它標本分離出的結核桿菌至少耐 ZNH 、 RFP，兩種主要抗結核藥物或兩種以上的藥物。（二）治療WHO 耐多藥結核病治療指南規(guī)定，根據(jù)既往用藥史及耐藥性測定結果，選用

13、4-5種藥物，其中至少選用三種從未用過的藥物和新藥，如P2A 、卡那霉素、卷曲霉素、氟喹諾酮類等，療程可長至18-24 個月。例一，在后面結核病的免疫治療結核病免疫治療有數(shù)十年歷史， 但無獨特的特異性免疫治療， 對肝炎、 腫瘤有效的免疫治療劑，大都可以用于結核病的免疫治療免疫治療是起輔助療法，只能調整好免疫功能，其療效期望不高。肺結核外科治療當 MDR-TB病人腫內(nèi)病變的不可逆性，如厚壁空洞且病變較局限，心肺功能尚可者，可考慮外科治療，術后堅持有效化療至少Lseman 等報告 57 例 MDR-TB12-18 個月。手術治療后50 例長期存活， 49 例痰菌長期陰轉。例一、含左氧氟沙星及卷曲霉

14、素方案治療耐多藥肺TB 近期療效分析：方法：將177 全 MDR-PTB 患者分為治療組88 例和對照組29 例。治療組：左氧氟沙星、卷曲霉素聯(lián)合利福噴汀、異煙肼、對氨基對楊酰鈉，吡嗪酰胺。對照組：鏈霉素、乙胺丁醇、聯(lián)合藥物同上。結果：二組痰菌陰轉情況比較那是心與心的交匯，是相視的莞爾一笑，是一杯飲了半盞的酒，沉香在喉，甜潤在心。紅塵中，我們會相遇一些人，一些事，跌跌撞撞里，逐漸懂得了這世界，懂得如何經(jīng)營自己的內(nèi)心，使它柔韌，更適應這風雨征途，而不會在過往的錯失里糾結懊悔一生。時光若水，趟過歲月的河，那些舊日情懷，或溫暖或痛楚，總會在心中烙下深深淺淺的痕。生命是一座時光驛站，人們在那里來來去去。一些人若長亭古道邊的萋萋芳草，淪為泛泛之交；一些人卻像深山斷崖邊的幽蘭，