1、兒童遺傳代謝性肝病診治現(xiàn)狀及展望朱世殊;張鴻飛【摘 要】代謝性肝病是兒童肝損傷的病因之一,因其復雜的臨床表現(xiàn)及常規(guī)診斷方 法的局限,難以早期診斷.檢測技術水平的進步為兒童代謝性肝病早期確診奠定了基 礎.如能早期確診,通過適當?shù)娘嬍郴蛩幬镏委?一部分代謝性肝病預后良好.今后應注 重兒童代謝性肝病的預防,加強基礎與臨床的進一步研究,為診斷及治療提供新的手 段和方法.期刊名稱】傳染病信息年(卷),期】2015(028)005【總頁數(shù)】3頁(P270-272) 【關鍵詞】 肝病;遺傳;代謝;兒童【作 者】 朱世殊;張鴻飛【作者單位】100039北京，解放軍第三。二醫(yī)院青少年肝病中心;100039北京，

2、解放 軍第三。二醫(yī)院青少年肝病中心【正文語種】 中 文【中圖分類】 R256.4遺傳代謝性疾病種類繁多，病因復雜，50%60%在兒童時期發(fā)病1-2。肝臟是遺傳代謝性疾病最早累及和損傷最為嚴重的臟器之一，諸多代謝異常均可導致肝功 能和(或)結構上的損傷。一部分遺傳代謝性疾病在嬰兒或兒童期以肝病為首發(fā)表 現(xiàn)，隨著疾病的進展出現(xiàn)神經、腎、心、骨骼、視力、聽力及皮膚黏膜等各臟器損 傷，肝病亦隨之進行性加重，甚至發(fā)展到肝硬化及肝衰竭，這類疾病統(tǒng)稱為遺傳代 謝性肝病3。本文對兒童遺傳代謝性肝病進行簡要述評。據統(tǒng)計，我國每年出生的新生兒約2000萬，其中40萬50萬可能患有遺傳代謝 性疾病。目前能確診的遺傳

3、代謝性肝病已有 600 余種，主要包括碳水化合物代謝 病、氨基酸代謝病、脂肪酸代謝病、有機酸代謝病、線粒體肝病、溶酶體病、過氧 化物酶體病、金屬代謝障礙及al-抗胰蛋白酶缺乏癥等9大類4。就單一病種而 言，發(fā)病率并不高，但總體發(fā)病率卻不容忽視。我們對 2001 年 1 月2010 年12 月住院的兒童非病毒性肝病疾病譜的變遷進行分析，結果顯示兒童非病毒性肝 病以肝臟代謝相關性疾病最多（325/703，46.2）5。因我國在遺傳代謝性肝 病方面臨床及研究工作啟動較晚，社會及醫(yī)務工作者對其認知不足，檢測技術及診 斷手段有限，故目前我國內地缺乏兒童遺傳代謝性肝病大規(guī)模的流行病學資料。 遺傳代謝性肝病

4、主要是代謝產物或膽汁淤積導致的對肝細胞的損傷，但肝臟的反應 形式很有限，所以代謝性肝病的臨床表現(xiàn)并無特異性，如乏力、食欲減退、惡心、 嘔吐、腹脹、腹瀉甚至昏迷等；體征主要是黃疸、肝脾大或出現(xiàn)發(fā)育遲緩6。因 此必須與其他獲得性肝損傷相鑒別，包括如病毒、細菌、支原體、弓形蟲等感染性 肝損傷、藥物誘導的肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、中毒性肝損 傷和腫瘤等。代謝性肝病也可以與其他獲得性肝損傷重疊，尤其我國病毒性肝炎和 非常見嗜肝病毒（巨細胞病毒和 EB 病毒）性肝炎發(fā)病率較高，重疊的機會較多5， 使得臨床表現(xiàn)更加復雜，給診斷帶來了更多困難，更易造成不必要的漏診、誤診和 誤治。據統(tǒng)計30%

5、以上的遺傳代謝性疾病要經過5 10位醫(yī)生的診治；48.3%的 患者被誤診為其他疾??；誤診時間長達 5 年或更長7?？傊z傳代謝性疾病臨床 表現(xiàn)復雜且無特異性，須依靠特殊實驗技術進行診斷。3.1 生化檢測檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血糖、血氨、電解質、 鈣、磷、酮體、乳酸/丙酮酸、尿酸、血清銅、銅蘭蛋白、轉鐵蛋白和血氣分析等， 這些結果可能提示某些遺傳代謝性疾病，縮小診斷范圍，為進一步診斷指明方向。3.2血、尿等相關代謝物的檢測氣相色譜(gas chromatography,GC )和質譜技 術(mass spectrometry, MS )早已在臨床中廣泛應用，并已成為代謝缺陷病最

6、 重要的篩查和診斷方法之一8-9。隨著近年技術的進步，臨床應用液相串聯(lián)質譜 分析(tandem mass spectrometry,MS/MS)和 GC/MS 進行血、尿氨基酸檢測、 尿有機酸分析、血漿脂肪酸分析和血漿?；鈮A分析，在篩查和診斷尿素循環(huán)障礙 性疾病、有機酸代謝異常及脂質氧化障礙等疾病中扮演了更加重要的角色。尿篩查 留取標本方便、簡易、無痛、無創(chuàng)，更為首選。但尿GC/MS只能用于診斷代謝缺 陷病中的150余種疾病，不能涵蓋所有疾病，尿液篩查陰性亦不能排除其他代謝 性疾病。以下幾點值得我們注意：因疾病所處時期不同，血、尿代謝物濃度差別會 很大；有些異常的代謝物是數(shù)種不同疾病的共同標

7、志物；患者食物和(或)藥物會 造成干擾，所以遺傳代謝性疾病的診斷須排除干擾，根據疾病時期的不同及 MS/MS和GC/MS結果綜合分析提示診斷或明確診斷。3.3酶學分析有些遺傳代謝性肝病可通過血清、細胞、皮膚成纖維細胞或器官組織 細胞的特異酶檢測來確診特異性的遺傳代謝性疾病10-12。如呼吸鏈酶活性檢測 可測定肝臟中呼吸鏈酶復合體IIV的活性有無異常，在線粒體呼吸鏈功能缺陷所 致的線粒體肝病的篩查和診斷中具有很重要的臨床意義。溶酶體貯積病是一組主要 采用酶活性測定進行診斷的病癥，也是某些病癥(如黏多糖貯積病)分型的重要依 據。但目前能根據特異性的酶檢測確診的疾病較少。3.4肝臟活體組織檢查一些遺

8、傳代謝性肝病在光鏡下有特異形態(tài)學改變13，如糖 原累積病在普通光鏡下病變特異性較高，肝臟穿刺(肝穿)組織學檢查則可明確診 斷；一些代謝性肝病在光鏡下有特異形態(tài)學改變，但電鏡下改變更特異，如脂質代 謝障礙時光鏡下細胞顯著腫大呈泡沫狀，對診斷有提示，但嚴重的細胞壞死也可出 現(xiàn)細胞的空泡變性，電鏡下高電子密度圓形小體或板層狀結構則高度提示脂質沉積 14。因此普通病理和超微病理二者結合能明顯提高代謝性肝病檢出率，也對全面 評估肝病狀態(tài)提供了更深入的依據13-14。但是肝穿檢查同樣有其局限性，大多數(shù)代謝性肝病普通病理表現(xiàn)為非特異的組織形 態(tài)學改變，不能提示診斷，如所有類型的線粒體肝病都顯示不同程度的肝臟

9、組織病 理改變，包括肝細胞脂肪囊泡變、膽汁淤積、肝細胞變性水腫、肝小葉炎癥、門管 區(qū)纖維化和肝硬化等。另外對于灶性或局限性病變，可能未穿刺到病灶部位；即使 彌漫性病變也可能存在局部病變程度不均勻等問題，從而影響診斷的正確性13- 14。3.5 基因診斷遺傳代謝性肝病多數(shù)為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳 X 連鎖伴性遺傳或線粒體遺傳等15。隨著分子生物學研究的進展，越來越多的代 謝性肝病的基因缺陷被發(fā)現(xiàn)，也使通過基因檢測確診這一類疾病成為可能，尤其對 于疾病早期生化改變不典型的患者，基因檢測將使其得到盡早診治從而改善預后。 通過分析基因缺陷對其表達產物結構和功能的影響，有助于深入了解遺

10、傳代謝性肝 病的發(fā)病機制，為開展新的治療方法開辟新的思路。代謝性肝病診斷中，過去較為常用的基因檢測方法有單核苷酸多態(tài)性分析、限制性 內切酶酶切及熒光 PCR 等，存在費用較高且檢測靈敏度欠佳等缺點16-17。隨著 新一代測序技術的應用，檢測速度更快、通量更高、精度更高、測序費用降低。隨 著基因直接測序費用的降低，對基因變異較多、變異分布廣泛的遺傳代謝性肝病進 行直接測序是最為確切的檢測方法。相對于全基因組測序，全外顯子測序或者對一 組臨床表現(xiàn)相同而致病基因不同、或一組特定疾病基因的外顯子測序能為臨床表現(xiàn) 極其復雜的遺傳代謝性疾病如兒童膽汁淤積型肝炎等疑難代謝性疾病快速提供基因 診斷依據18。基

11、因檢測被廣泛認為是診斷代謝性肝病的“金標準”，但由于代謝性肝病涉及到的 基因數(shù)量大、復雜性高，且具有遺傳異質性，分子生物學診斷極具挑戰(zhàn)性，尤其是 基因檢測后的數(shù)據分析及與個體的關聯(lián)分析更具挑戰(zhàn)。另外因線粒體肝病受核基因 組及線粒體基因組的雙重調控，分子生物學的應用還有一定的局限性19。綜上所述，不明原因肝病就診的患者，出現(xiàn)以下情況須考慮遺傳代謝性肝病可能： 肝損傷、黃疸、肝脾大，除外常見的獲得性肝病；合并多系統(tǒng)受損；合并低 血糖、貧血、乳酸性酸中毒、酮血癥，病理提示肝臟脂肪變性或無特異形態(tài)學改變 等。因此須再全面重新回顧臨床資料，并進行特殊生化檢查，縮小診斷范圍；進一 步進行血、尿氨基酸檢測、

12、尿有機酸分析、血漿脂肪酸分析、血漿?；鈮A分析、 和（或）特異酶檢測、和（或）肝臟活體組織檢查并結合超微病理檢查和（或）基 因分析從而確診。大多數(shù)代謝性肝病無特異性治療方法，主要通過糾正代謝缺陷及其引發(fā)的生化改變 的治療，可在一定程度上改善癥狀，延緩疾病進展，提高生活質量。小部分遺傳代 謝性肝病通過調整飲食及相應藥物治療，可減輕患兒肝損傷，甚至可正常生長發(fā)育 因此肝病早期診斷顯得尤為重要。治療主要有飲食及對癥治療、藥物治療、酶替代 治療、器官移植和基因治療15，20。飲食治療主要是限制相關代謝底物的攝入，減少毒性代謝產物的蓄積。如肝豆狀核 變性的低銅飲食、尿素循壞障礙的限制蛋白質攝入以及希特林

13、蛋白缺乏癥的免乳糖 和低碳水化合物飲食等。部分遺傳代謝性疾病可給予補充維生素、抗氧化劑和相關 輔助因子（如輔酶Q10 ）等緩解疾病進展21?？捎杷幬镏委煹拇x性肝病較少， 如肝豆狀核變性的鋅劑及青霉胺治療22。有些代謝性肝病通過補充相應的酶（即 酶替代治療）可明顯改善癥狀，如戈謝病是目前最成功的酶替代治療的疾病之一， 1994 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了葡萄糖腦苷脂酶注射用伊米苷酶（ imiglucerase ） 治療戈謝病，取得了較好的臨床療效，為戈謝病的標準治療， 但價格昂貴，一年約100萬人民幣，一般患者家庭難以負擔23。 肝病進展到了肝硬化晚期或肝衰竭，須進行肝移植24-25。因為

14、肝源有限，為了 擴大肝臟及肝細胞的使用率，近年來國內外都開展了連鎖換肝手術26，從療效及 節(jié)約肝源方面都取得了較好的效果。如受累器官僅限于肝臟，肝移植效果較理想， 但由于一些遺傳代謝性肝病常累及多個器官系統(tǒng)，肝移植不能解決肝臟以外的病變， 總體預后差，在這方面肝移植就存在一定的局限性。如對進行性家族性肝內膽汁淤 積癥 1 型患者行單純肝移植效果不理想。另外，干細胞移植也是一些遺傳代謝性 疾病有效的治療手段，如尼曼匹克病和戈謝病等27。基因治療是目前研究熱點之一，主要包括3種類型：植入野生型基因或相關 DNA或RNA片段，替代或抑制突變基因復制；改良突變基因；植入工程基 因表達相應產物替代突變基

15、因或改善功能缺陷。這些基因治療均處于實驗階段，部 分已在體外細胞及動物模型中進行療效分析，并被證實有一定的效果28。目前大多數(shù)遺傳代謝性疾病尚無根治方法，因此預防該類疾病的發(fā)生尤其重要。目 前我國的預防重點是建立遺傳咨詢、產前篩查診斷和新生兒篩查三級預防，其中產 前診斷最重要29。產前診斷為：羊水代謝產物測定，進行有機酸、氨基酸、脂 肪酸代謝病的產前診斷；酶活性測定，胎盤絨毛或羊水細胞酶活性測定是一些遺 傳代謝性疾病產前診斷的可靠方法，已有多種疾病通過酶活性測定進行產前診斷， 如溶酶體儲積癥及精氨酸血癥；基因診斷，在先證者及其家系疾病基因型明確的 基礎上，母親下一次妊娠時可通過胎盤絨毛或羊水細

16、胞的基因分析進行產前診斷。 在新生兒早期即進行某些代謝性疾病的篩查，近年來開展的液相串聯(lián)質譜技術測定 干燥濾紙血片樣本中氨基酸和酯酰肉堿譜，對氨基酸病、有機酸血癥和脂肪酸氧化 缺陷的 30 余種遺傳代謝缺陷病進行篩查，這種一站式篩查降低了成本，提高了效 率30-31。當然進一步診斷也可作基因分析?？傊?，爭取早期診斷，早期治療， 以避免或減輕患兒重要臟器不可逆損傷，保障其智能及體格的正常生長發(fā)育。 近年來，醫(yī)務工作者對兒童遺傳代謝性肝病的認知有了明顯的提高，在臨床診療中 更加重視對肝病患兒的代謝性疾病篩查，加上我國代謝性疾病檢查診斷技術發(fā)展迅 速，為兒童代謝性肝病早期確診奠定了基礎。如早期診斷，

17、通過適當?shù)娘嬍郴蛩幬?治療，一些代謝性肝病預后良好。但還須重視兒童代謝性肝病遺傳咨詢、產前診斷 和新生兒篩查的三級預防，其中產前診斷是預防中的重點，可有效減少出生缺陷。 今后應該加強兒童遺傳代謝性肝病的基礎研究，加強基礎與臨床學科的合作，開展 多中心協(xié)同研究，掌握其遺傳學特征和發(fā)病機制，為診斷及治療提供新的思路和手 段。【相關文獻】Pampols T.Inherited metabolic rare disease JAdv Exp Med Biol,2010,686:397-431William LN,Bruce AB,Aida I Al-Aqeel.Atlas of Inherited M

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