1、關于中藥注射劑不良反應問題探討第1頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑系我國特有的現(xiàn)代化中藥新劑型目前處于產量大，研發(fā)勢頭強勁狀態(tài)。2005年110月，覆蓋我國21個省市的1412家醫(yī)院，中成藥采購金額最高的20個品種中，注射劑占16種第2頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑的不良反應報告多20012003年，中藥不良反應報告數(shù)量占ADR報告總數(shù)的13.5中藥注射劑的不良反應報告占中藥不良反應病例報告總數(shù)的77.2%第3頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院2004年171例藥品不良

2、反應分析，中藥注射劑14種56例（占32.7%）參附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、燈盞細辛、華蟾素、黃芪、清開靈、生脈、血塞通、魚腥草、脈絡寧、丹參注射液等第4頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院2007年中藥注射劑1種發(fā)生不良反應群發(fā)事件原因為該批次注射劑存在質量問題該批次注射劑停用-廠方回收第5頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院中成藥口服劑型7種9例（占5.3%）（大補陰丸、丹七片、當歸龍薈丸、復方益肝靈、槐耳顆粒、舒心口服液、十味龍膽花顆粒等）中藥湯劑2例（占1.2%）第6頁，共128頁，2022

3、年，5月20日，20點21分，星期四白求恩國際和平醫(yī)院2001年1月至2003年8月ADR監(jiān)測組ADR病例共400份中藥引起的不良反應53例，占13.25%53例中以靜脈滴注為多，占33例第7頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四白求恩國際和平醫(yī)院不良反應臨床表現(xiàn)為：藥物性皮疹12、藥物性肝炎9例、胃腸道反應6例、藥物性高熱6例、頭痛頭暈5例、過敏性紫癜4例、粒細胞減少3例、心律失常2例、末梢神經炎2例、眼瞼水腫1例、腎功能衰竭1例、腹瀉1例、松解性皰疹1例第8頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四白求恩國際和平醫(yī)院注射液清開靈針、雙黃連針、大蒜素針

4、、柴胡針、穿琥寧針、田基黃針、精制蒲公英針、燈盞花針、川芎嗪針、葛根素針、復方丹參針、苦參素針、華蟾素針第9頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑不良反應分析約1/22/3為過敏反應多為輕度過敏反應很小部份嚴重過敏反應-甚至死亡，造成負靣影響大原因復雜、品種間差別大第10頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四過敏反應又稱為變態(tài)反應，某些中藥引起與抗原抗體結合有關的不良反應，造成組織損傷或生理功能紊亂第11頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四病理變化及臨床癥狀多種多樣。常見的為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，嚴重時也會發(fā)生大

5、皰性剝脫性皮炎，重者全身癥狀為溶血、血小板減少、白細胞減少、肝腎損害、呼吸困難、喘息、過敏性休克等危及生命。第12頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四過敏反應的一般規(guī)律人體首次用藥多不發(fā)生（也有例外），因為其從接受抗原到抗體充分形成，需要一定的時間，稱為潛伏期第13頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四人體抗體充分形成后，再次用藥就會迅速發(fā)病。致敏性會終身存在，當重復用藥時會再次發(fā)病過敏反應對相同或類似結構物質可能出現(xiàn)交叉或不完全交叉過敏。第14頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑在臨床應用中誘發(fā)的過敏反應類型型（

6、如過敏性休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、胃腸道與皮膚過敏反應）、型（如溶血性貧血、粒細胞減少和血小板減少性紫癜）、型（如血清病、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、型（如接觸性皮炎、濕疹型反應等）第15頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四型過敏反應臨床報道的中藥注射劑不良反應絕大多數(shù)是型過敏反應，并且該類型病情進展迅速，危險性高，容易造成病人死亡，因此重點應放在型變態(tài)反應第16頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四過敏反應好發(fā)的部位肥大細胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松結締組織，尤其是血管周圍，而產生IgE抗體的漿細胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜

7、固有層和扁桃體等處，故一旦發(fā)生過敏反應，抗原作用于有IgE吸附的肥大細胞，產生生物活性物質而出現(xiàn)的一系列癥狀表現(xiàn)在這些部位就尤為明顯。第17頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四過敏反應好發(fā)的部位例如：反應發(fā)生在皮膚可引起蕁麻疹；發(fā)生在呼吸道可引起支氣管哮喘和喉頭水腫；發(fā)生在消化道可引起腹痛、腹瀉。若全身受影響，則引起過敏性休克。第18頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四藥品不良反應監(jiān)測信息通報2001年在全國建立藥品不良反應信息通報制度通報有嚴重安全隱患的藥品這是我國藥品不良反應監(jiān)測工作的一大進步第19頁，共128頁，2022年，5月20日，20

8、點21分，星期四藥品不良反應信息通報作為藥品不良反應預警和信息渠道，提高了各級政府、醫(yī)療機構、藥品生產經營企業(yè)及社會各界對藥品不良反應的重視程度和防范意識推動我國藥品ADR監(jiān)測，保障人民健康起到了積極的作用第20頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四通報涉及的中藥注射液1.葛根素注射液。不良反應為皮疹、哮喘，發(fā)熱、肝損害、溶血性貧血、過敏性休克、死亡。2.清開靈注射液。主要為過敏反應，嚴重過敏反應有導致死亡報告第21頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四3.雙黃連注射液。為過敏反應與輸液反應。包括嚴重過敏反應如過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死

9、亡4.參麥注射液。過敏反應與輸液反應，嚴重過敏反應為過敏性休克、呼吸困難、死亡第22頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四5.穿琥寧注射液。不良反應有藥疹、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血小板減少、過敏性休克。血管性刺激疼痛6.莪術油注射液。為過敏樣反應、皮疹、呼吸困難、過敏性休克、死亡第23頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四7.蓮必治注射液。不良反應表現(xiàn)為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等第24頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四8.魚腥草注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液、炎毒清注射液、新魚腥草素鈉注射液、

10、新魚腥草素氯化鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉第25頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四如何保證中藥注射劑的安全性用藥已經引起國家及公眾的高度關注第26頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四魚腥草注射液ADR問題魚腥草具有清熱解毒、排膿消癰、利尿通淋的作用。1978年首次批準肌肉注射液；1994年初次批準靜注劑型。劑型變化：2ml/支10ml/支，50ml/瓶，100ml/瓶20ml/支；發(fā)展到魚腥草素鈉、合成魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉等多個制劑品種第27頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四魚腥草注射液截止到06年5月31日，共收

11、到魚腥草注射液等7個品種注射的不良反應報告5488例嚴重不良反應病例258例。其中過敏性休克132例，死亡44例特別是2006年16月收到死亡病例報告25例第28頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因1 藥材質量不穩(wěn)定導致不同廠、不同批間差異。 藥材，由于產地不同，受土質、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響成份第29頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因1中藥注射劑藥材所含成分可存在差異，不同基源、不同藥用部位的同一藥材有較大差別貯存時間長，揮發(fā)油含量降低第30頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因2使用及生產單位對03年

12、通報認識不足，未引起高度重視采取的措施力度不夠ADR報告不斷增加，程度加重第31頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因3干-鮮魚腥草存在差異：有的生產廠家用干魚腥草投料，是造成魚腥草注射液質量不穩(wěn)定的原因之一第32頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因4鮮草運輸、保存中的霉變、腐爛、變質問題鮮草中的雜質問題第33頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因5生產工藝問題蒸餾與非蒸餾第34頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因6助溶劑吐溫80用量不一，有的嚴重偏高吐溫80缺靜注用標準吐溫80的質量問

13、題吐溫80引起ADR第35頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因6無論是國產的還是進口的聚山梨酯80，均可引發(fā)豚鼠和犬的陽性反應魚腥草注射液聚山梨酯80含量為0.07%0.59%第36頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因7肌注與靜注給藥嚴重不良反應發(fā)生不同病例報告 總數(shù) 嚴重 休克 死 靜脈注射4455 216 113 31 肌內注射35 2 1 0 第37頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因8不合理用藥靜脈用藥過多兒童使用不按適應證使用超量使用第38頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原

14、因9企業(yè)對不良反應重視不夠缺乏相應組織與專業(yè)人員，尢其是臨床人員未進行監(jiān)測風險意識不足應急反應能力差第39頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因10與其它輸液一起進行時，它們之間可能發(fā)生藥物相互作用，引起過敏反應第40頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因11注射液說明書不規(guī)范功能主治用法用量禁忌注意事項等均有待完善第41頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四不規(guī)范第42頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因12過敏體質者使用過敏人群壇加第43頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分

15、，星期四原因13上市前臨床研究的局限性1.病例少2.研究時間短3.試驗對象年齡范圍窄第44頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四原因14未進行上市后再評價1).在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應2).新上市藥品與其他治療方法相比有何優(yōu)點.針對注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進行研究3).藥物長期效果和毒性第45頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四4).用藥對象條件控制嚴5).研究目的單純6).難發(fā)現(xiàn)發(fā)生頻率低于1%的ADR7).需要較長時間才能發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR第46頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四

16、原因15對不良反應重視不夠未采取有效措施未變被動為主動國內外經驗與教訓未主動吸取第47頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第48頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第49頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第50頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四企業(yè)中藥注射劑不良反應的對策1.藥物警戒概念對安全性工作的重視企業(yè)注射劑風險管理概念葛蘭素-史克對安全性工作羅氏公司藥品安全的理念第51頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第52頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，

17、星期四數(shù)據(jù)錄入比較數(shù)據(jù)上交文獻報道自發(fā)性不良事件政府部門報道收集隨訪數(shù)據(jù)輸出行動全球范圍政府匯報加速& 定期審核市場情況回復詢問溝通補充處方信息提交臨床試驗數(shù)據(jù)分析信號生成數(shù)據(jù)審核GSKSafetyDatabase注冊伙伴注冊伙伴GSK的藥物安全性監(jiān)測（PV）概述第53頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四制藥企業(yè)加強藥物警戒是大事藥物警戒是對藥物的整個生命周期,包括研發(fā)、生產以及上市前、后和臨床應用全過程的風險管理,對所有潛在的ADR苗頭進行監(jiān)控和消除，不能消除的應采取相應的警告措施,第54頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四藥物警戒是一項衛(wèi)生保

18、健專家、制藥企業(yè)以及臨床醫(yī)師之間的共享行動。新藥在上市的整個生命周期中,必須接受利/弊的評價;即藥物警戒是一項嚴格監(jiān)測該新藥在不同人群中利與弊的基本任務。第55頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第一次評價是在上市后第3年第二次評價是在第7年第56頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四2.新藥上市前研究加強中藥注射劑上市前臨床研究對中藥注射劑上市前臨床研究提出嚴格的要求.第57頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四已上市的中藥注射劑都已經按照新藥注冊管理辦法和相關的安全評價,進行了過敏性試驗仍有不少在臨床前過敏試驗中呈陰性的品

19、種在投放臨床后卻出現(xiàn)較多的過敏反應，甚至發(fā)生過敏性休克或死亡上市的中藥注射劑仍有ADR問題第58頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四3.現(xiàn)有的臨床前過敏試驗方法不夠敏感，造成較高的假陰性這種臨床的陽性與動物試驗的陰性的情況說明現(xiàn)行的過敏試驗對于評價中藥注射劑的致敏性存在方法的缺陷中藥注射劑過敏試驗方法要改進探索并建立過敏反應的臨床試驗觀察模式。并提出相應的預防措施和手段。為中藥注射劑研發(fā)過程中GCP的安全保障提供新的方法 第59頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四4.注射液的安全性進行全面研究處方、原料、輔料、生產工藝、質量標準、說明書及流通領域

20、等。 檢查本企業(yè)藥品生產過程中不規(guī)范的問題藥品生產企業(yè)生產過程中提取、純化、包裝等因素并針對提高藥品質量問題進行相關科研工作第60頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四由于中藥提取工藝較復雜，制備過程中混雜的微量不純成分可能引發(fā)過敏反應提取物中某些雜質作為半抗原物質，與血漿蛋白結合后可成為高致敏原，從而誘發(fā)嚴重的不良反應的發(fā)生。第61頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑成分復雜，色素、鞣質、淀粉、蛋白質等以膠態(tài)形式存在于藥液中，使藥物與輸液配伍后發(fā)生氧化、聚合或由于酸堿度改變，使生物堿、皂苷等析出，產生大量不溶性微粒增多，從而導致輸液反應

21、的幾率增大。第62頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四藥品生產過程中不規(guī)范的問題，并針對提高藥品質量問題進行相關研究工作溶劑-乙醇 （最后一次收醇不完全）植物蛋白第63頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四5.合理用藥合理劑量濃度給藥途徑配伍禁忌等應嚴格控制適應癥第64頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四注意用藥劑量因為用藥劑量過大易引起中藥注射劑不良反應輸液速度，滴速過快是誘發(fā)注射液不良反應的另一個重要因素，靜滴速度應調節(jié)2ml/min以內第65頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四6.修改說明書1、

22、在藥品說明書“不良反應”項中增加該品種可導致的藥品不良反應，并注明注射液可以導致嚴重過敏反應：過敏性休克。2、在說明書中提示：臨床醫(yī)生在使用注射液時，盡量避免與其他藥物同時使用。第66頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四盡可能減少合并用藥據(jù)報道的302例中藥注射劑不良反應中，有162例（53.6%）不良反應為合并用藥中藥注射液不能與其他中、西藥注射劑混用。第67頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四7.上市后不良反應監(jiān)測可選擇適宜監(jiān)測方法，重點研究不良反應、嚴重不良反應發(fā)生及影響因素，并對其它的不良反應進行必要的分析和預防作用的探索第68頁，共12

23、8頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四注射液可選擇的安全性監(jiān)察方法臨床試驗和隨訪研究自發(fā)報告系統(tǒng) 處方事件監(jiān)測 醫(yī)院集中監(jiān)測 門診監(jiān)測 病區(qū)監(jiān)測第69頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第70頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四合理的控制和嚴密的監(jiān)視下得出的數(shù)據(jù)比其他任何方法如自發(fā)藥物不良反應報告、病例報告和文獻檢索等獲得的資料更可靠第71頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四不良反應發(fā)生率樣本量已知，可精確計算出不良反應,嚴重不良反應發(fā)生率，及過敏反應發(fā)生率重點發(fā)現(xiàn)非預期不良反應第72頁，共128頁，2022年

24、，5月20日，20點21分，星期四過敏反應發(fā)生率過敏反應的預防措施,對不良反應發(fā)生率高、尤其是嚴重不良反應要及時采取相關措施，以保障公眾用藥安全,探討過敏試驗的保護作用第73頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四自發(fā)報告系統(tǒng)藥物上市后發(fā)生的不良反應一般由臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并上報，這就是不良反應志愿報告系統(tǒng)，是目前世界上應用最廣泛的藥物上市后安全監(jiān)測系統(tǒng)。但是，該系統(tǒng)的缺陷在于不良反應與藥物使用間的關聯(lián)由醫(yī)生確定，帶有個人主觀意愿。有時會遺漏許多實際上確定的藥物不良反應第74頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測采用的是非干預性、觀察

25、性隊列研究方法。信息的收集是在醫(yī)生給病人開完處方之后進行的,不影響醫(yī)生給病人開處方的行為.資料來自日常臨床用藥的病人，具有真實用藥的代表性第75頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四監(jiān)測對象是預計會大規(guī)模長期使用的新上市藥物。可同時對多個選定的新上市藥物進行監(jiān)測。但要獲得所需研究新藥處方的復印件。 辨別暴露人群：一般需要收集最初的5萬張?zhí)幏?，辨別最早使用該新藥的23萬人第76頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四醫(yī)院ADR監(jiān)測系統(tǒng)醫(yī)院是發(fā)生和認識ADR的主要場所-醫(yī)護人員在ADR監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用 患者源性監(jiān)測： 以患者為監(jiān)測主線，由醫(yī)護人員對所有

26、住院 患者用藥后的ADE(R)實行監(jiān)測 第77頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四藥物源性監(jiān)測以重點受監(jiān)測藥物為主線,收集該藥ADR 以認識該藥ADR 在該院發(fā)生的全貌 第78頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間、對某一醫(yī)院或多個醫(yī)院所發(fā)生的ADR 及藥物應用詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，計算相應的ADR發(fā)生率并探討其影響因素，資料比較全，數(shù)據(jù)可靠第79頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四缺點：集中監(jiān)測得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費用較高，為某一特別目的而監(jiān)測第80頁，共128頁，2

27、022年，5月20日，20點21分，星期四以醫(yī)院住院病人為監(jiān)測對象。例如，以中藥注射劑不良反應的集中監(jiān)測為例，如果以500張病床平均每天有50個病人使用中藥注射劑計算，1年將近有18000個病案記錄第81頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四描述性報告：定期、有規(guī)律地進行總結和分析，就中藥不良反應的發(fā)生情況如發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、輕重緩急、部位、影響后果、后遺癥、人群特征、中醫(yī)病證等做出描述性報告第82頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四應用方差分析或Logistic?；貧w、因子分析等多元統(tǒng)計分析方法以闡明中藥注射劑不良反應第83頁，共128頁，202

28、2年，5月20日，20點21分，星期四門診監(jiān)測直接分散法, 以表格式為主，制訂不良反應登記表直接發(fā)給病人。內容有病人姓名、性別、年齡、診斷、藥物不良反應史(既往史和現(xiàn)在史)；用藥情況包括藥品批號、生產廠家、規(guī)格、用法、用量、出現(xiàn)何種反應、臨床處理情況、經辦人等第84頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四就診時醫(yī)生詢問后逐項填寫表格。優(yōu)點是方便、成本比較低，病例收集快。缺點是不良反應由患者自訴，表格也由患者自行保管。因此表格不易集中、易散失、結果處理困難、因果關系難評價第85頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四病區(qū)監(jiān)測間接集中法 以病區(qū)為單位不發(fā)表格

29、給患者，進行不良反應監(jiān)測。其主要內容是因果關系判斷。具體操作方法：當患者服用某種藥物而產生不良反應時，首先停止使用該藥，采取相應措施，迅速糾正并改用其它藥物治療，待癥狀完全消失或好轉時，再使用高度懷疑不良反應的藥物，貼斑或皮試確定因果關系第86頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四8.開展注射劑不良反應發(fā)生機制的深入研究綜合評價該品種的風險/效益第87頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四9.皮試減少過敏反應的研究為了減少中藥注射劑的過敏反應，試用了中藥注射劑皮膚過敏試驗方法，皮試陽性者不納入，皮試陰性者用藥第88頁，共128頁，2022年，5月20

30、日，20點21分，星期四皮下試驗（皮試）目前仍然是西藥使用最廣泛的檢查過敏反應手段，使用其可以判斷因潛在半抗原或是完整蛋白質引起的過敏反應。青霉素有很強的致敏性，采用皮試方法，結果陽性不用藥，陰性可用藥，使過敏反應顯著減少。 第89頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第90頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四在清開靈粉針劑新藥1期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)有很明顯的過敏反應(發(fā)熱、藥疹)，而未能通過第91頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四皮試減少過敏反應組別例數(shù)皮試陽性例數(shù)（）不良反應例數(shù)粉針組132 4（3.03） 2（1.52%

31、）水針組132 10（7.58） 2（1.52%）清開靈兩組病例皮試陽性情況及不良反應比較第92頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四清開靈皮試減少過敏反應清開靈粉針劑組致敏率為4.5(6/132)清開靈注射液組致敏率9.1(12/132)第93頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四皮膚奌刺試驗法結果判斷：奌刺皮試風團和紅班陽性對照 +=陽性對照 +陽性對照2/3 +陽性對照1/3 +=陰性對照 -第94頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第95頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四第96頁，共128頁，

32、2022年，5月20日，20點21分，星期四10.開展系統(tǒng)評價開展系統(tǒng)評價療效及安全性受試藥品在更大人群中的有效率及與其同類藥品比較的有效率第97頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四11.中藥注射劑風險管理已知風險無法避免的可避免的用藥錯誤可預防,損傷或死亡藥品缺陷仿冒制品第98頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四未知的風險缺失信息，如人種、年齡、性別藥物與藥物之間藥物與疾病之間的相互作用等不同的問題，相應的解決方法。第99頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑不良反應問題已經引起重視北京對葛根素注射液江蘇對熱毒清

33、注射液廣州對香丹注射液等進行了ADR的前瞻性研究第100頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑的安全性評價（1）中藥注射劑致敏性快速篩選方法的建立建立穩(wěn)定、敏感的組胺釋放試驗快速篩選方法建立特異、敏感的IgE檢測技術建立致敏性血清學篩選方法第101頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四（2）中藥注射劑潛在致敏原篩選和致敏原數(shù)據(jù)庫建立利用建立的致敏性篩選方法，進行中藥注射劑潛在致敏原篩選中藥注射劑所含成分中已知致敏原的篩選代表性中藥注射劑的已知成分或指標性成分的致敏性篩選研究代表性中藥注射劑的未知成分部分的致敏性分析中藥注射劑致敏原數(shù)據(jù)庫的建

34、立第102頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四（3）現(xiàn)行常規(guī)過敏試驗方法學的再評價用現(xiàn)行常規(guī)過敏試驗方法（豚鼠過敏試驗和大鼠被動皮膚過敏試驗）對臨床過敏反應報道較多的代表性中藥注射劑進行致敏性再評價，檢驗常規(guī)過敏試驗的敏感性中藥注射劑致敏性評價方法學優(yōu)化中藥注射劑潛在致敏性體外評價方法研究第103頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四肥大細胞、嗜堿性細胞組胺釋放試驗用于中藥注射劑致敏性評價的研究血清學致敏性分析方法研究特異、敏感的IgE檢測技術研究中藥注射劑誘導體內致敏性相關生物活性物質的檢測技術研究更加敏感和多品系動物體內致敏性評價模型的研究第1

35、04頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四建立敏感品系大鼠的全身過敏試驗方法犬全身過敏試驗方法的研究系統(tǒng)用藥的光變態(tài)反應試驗方法研究利用已知致敏原和具有致敏性的中藥注射劑比較不同種系動物過敏試驗方法的敏感性利用免疫學方法評價中藥注射劑致敏性第105頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四（4） 中藥注射劑致敏性影響因素研究常用賦形劑、助溶劑與中藥注射劑成分相互作用與過敏反應的相關性研究臨床常用輸液與中藥注射劑的相互作用與過敏反應的相關性研究第106頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四中藥注射劑的質量穩(wěn)定性與致敏性相關性研究中藥注

36、射劑雜質、熱原處理水平與致敏性相關性研究動物的免疫功能異常狀態(tài)與中藥注射劑致敏性的關系研究動物年齡與中藥注射劑致敏性的關系研究第107頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四（5）中藥注射劑過敏反應的機理探討致敏細胞釋放的炎性介質組織胺、5HT、緩激肽、白三烯、血小板活化因子、PGD22Th細胞參與的過敏反應細胞因子 IL-4、IL-5 、IL-13、TNF.各指標的測定方法 中藥注射劑過敏試驗的方法學研究（動物模型的建立）第108頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四只有重視中藥注射劑不良反應，研究不良反應的原因、分類、臨床表現(xiàn)、發(fā)生情況等，掌握安全

37、使用中藥注射劑措施，才能預防中藥不良反應的發(fā)生。提高臨床用藥的安全性就，中藥的使用也就會更安全、更有效。第109頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四 謝謝第110頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四（2）意義： 建立中藥注射劑的指紋圖譜，對該劑型的研究、審批、生產和臨床應用產生重大影響。 中藥注射劑的質量控制范圍從指標成分基礎上向尚未知其結構的成分延伸，有利于生產企業(yè)查找其產品產生不良反應的原因，從而進一步提高質量，確保注射劑的安全、有效。 第111頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四二、中藥注射劑的質量問題討論 中藥注射劑是一種較好的速效制劑，但常存在以下問題。 (一)澄明度問題 現(xiàn)象：滅菌后、貯藏中產生渾濁、沉淀或乳光等。 原因及解決辦法如下：第112頁，共128頁，2022年，5月20日，20點21分，星期四1去除雜質：渾濁或沉淀：復方中含高分子化合物如鞣質、淀粉、蛋白質等雜質，未除盡以膠體狀態(tài)存在，當溫度、PH等改變后，膠體老化而析出。乳光：揮發(fā)油或含酚、醛基團，遇光及空氣易被氧化聚合