1、如何制定mCRC整體治療策略石 敏南方醫(yī)院腫瘤內(nèi)科P-AVS-2017.03-089 Valid Until 2019.03 本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。 整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間 (月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. B

2、JC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012整體治療策略=充分運(yùn)用+合理布局有效藥物二線治療三線及以后治療一線治療 化療藥物：5FU/卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、T

3、AS-102靶向藥物：貝伐珠單抗、阿帕西普、雷莫盧單抗、西妥昔單抗、 帕尼單抗、瑞格非尼 免疫治療藥物： Nivolumab、Pembrolizumab mCRC患者的一線治療選擇ESMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素一線治療毒性靈活性生活質(zhì)量社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素患者特征治療特征腫瘤特征年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥病人的態(tài)度 /期望/偏好臨床表現(xiàn)：腫瘤負(fù)荷 / 腫瘤部位腫瘤生物學(xué)RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016患者特征不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療 靶向誘導(dǎo) + 維持雙藥治療 靶向持續(xù)治療誘

4、導(dǎo) + 維持單藥治療 靶向治療強(qiáng)度患者特征更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM 分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM 分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低促進(jìn)耐受性CIMP/MSI/BRAF陽(yáng)性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文獻(xiàn) Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308右半40%左半60%Lenz HJ, et al. 201

5、6 ASCO Abstract 3515. Heinemann V, et al. ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)既往數(shù)據(jù)顯示：mCRC患者接受貝伐珠單抗，左右半結(jié)腸OS差異不明顯OS：月(K)RAS WT或ITT患者ITT人群ITT人群RAS野生KRAS野生n=113n=75n=109n=79n=162n=79n=39n=127DISEASES OF THE COLON & RECTUM VOLUME 53: 1 (2010) Wang et al. Chinese Jour

6、nal of Cancer (2015) 34:24 J. C. von Einem , J Cancer Res Clin Oncol (2014) 140:16071614 Heinemann V, et al.ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. ASCO GI. 2016 (abstr 550)既往數(shù)據(jù)顯示：mCRC患者接受西妥昔單抗，左右半結(jié)腸OS差異顯著OS：月(K)RAS WT或EGFR表達(dá)患者KRAS狀態(tài)未經(jīng)選擇KRAS野生KRAS野生RAS野生KRAS野生n=127n=78n=77n=33n=100n=46n=30n=137n=92

7、n=43(K)RAS WT左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(shì)無(wú)p值P=0.01(K)RAS WT 左半單純化療中位OS20個(gè)月左右 31,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征FIRE3 1CALGB 80405 2原發(fā)右半轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌對(duì)抗EGFR一線治療缺

8、乏療效mCRC一線使用抗EGFR治療僅限于RAS野生型及原發(fā)左半（脾曲至直腸）2017 V1 NCCN Colon Cancer Guildline結(jié)直腸癌維持治療研究匯總研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時(shí)間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案OPTIMOX-1FOLFOX76個(gè)周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76個(gè)周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱2015 ASCO Ab

9、stract 3580FOLFOX/CapeOx18-22 周CR/PR/SD卡培他濱MACROCapeOx+Bev6個(gè)周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔單抗8個(gè)周期-西妥昔單抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+貝伐單抗6-12周期無(wú)PD貝伐單抗厄洛替尼Stop and GOCapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期-貝伐單抗+卡培他濱SAKK 41/06化療+貝伐珠單抗4-6個(gè)月無(wú)PD貝伐珠單抗 vs 停藥觀察CAIRO3CapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期CR/PR/SD貝伐單抗+卡培他濱AIO0207FU+奧沙利鉑+貝伐單抗24周CR/PR/SD貝伐單抗

10、FUNordic ACT2 FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+貝伐單抗18周CR/PR/SD貝伐單抗厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)一線PFSPFS：9.7個(gè)月PFS：10.4個(gè)月PFS：11.0個(gè)月PFS：12.2個(gè)月PFS：13.0個(gè)月貝伐+卡培他濱貝伐+氟尿嘧啶類貝伐+卡培他濱貝伐+厄洛替尼貝伐單藥OS亞組分析 維持治療組 觀察組亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI)對(duì)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53)分組異時(shí)性轉(zhuǎn)移

11、48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73)同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49)同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77)總體結(jié)果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02)亞組分析在99% CI, 總體在95% CI 00.51.01.52.0Hazard ratio維持治療組更優(yōu)觀察組更優(yōu)貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢(shì)人群CAIRO3CAPOX-B維持治療后PFS(%)02040608010001224364860ALL WTPFS2 ANY MT觀察維持觀察維持8.8 (7.6

12、-12.3)14.0 (10.1-18.1)8.9 (7.1-11.4)12.0 (10.1-13.7)校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察ALL WTANY MT0.53 (0.36-0.79) P0.62 (0.47-0.81) 0.54時(shí)間 (月)中位至事件發(fā)生時(shí)間 (月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALL WTANY MT觀察維持觀察維持18.7 (16.2-26.1)27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9)20.9 (18.2-24.0)校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察ALL WTANY MT0.6

13、3 (0.41-0.96) P0.84 (0.63-1.13) 0.27時(shí)間 (月)中位至事件發(fā)生時(shí)間 (月，95%,Cl)OSRAS/BRAF狀態(tài)CR/PR、同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大從維持治療的角度印證了貝伐珠單抗不受RAS或BRAF狀態(tài)的影響，可以給mCRC患者帶來(lái)一致的生存獲益Koopman M, et al. 2014 ASCO GI, LBA388Goey KKH, et al. 2016 ASCO Abstract 3525.貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較100806040200基線6周3月6月9月EORTC GL

14、OBAL QOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好)基線6周3月6月9月Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.愛(ài)必妥慈善援助項(xiàng)目更改安維汀方案治療性價(jià)比更高，流程更簡(jiǎn)單安維汀PAP方案（所有人群）：*愛(ài)必妥一線PFS為11個(gè)月*安維汀維持治療PFS月1213個(gè)月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個(gè)月*安維汀月治療費(fèi)用3萬(wàn)，愛(ài)必妥7萬(wàn)（首劑高劑量）自付4個(gè)月，12萬(wàn)至第2次疾病進(jìn)展PD1PD2（月）4愛(ài)必妥新PAP方案（RAS

15、WT）：自付4個(gè)月，29萬(wàn)至第1次疾病進(jìn)展月（月）1+3循環(huán)92213135.71+3循環(huán) mCRC患者的二線治療選擇抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益治療終點(diǎn)ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 藥物FP為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎(chǔ)的化療 (n=411)FOLFIRI + 阿栢西普 (n=612)FOLFIRI +安慰劑(n=614)FOLFIRI + Ramucirumab (n=525)FOLFIRI + 安慰劑 (n=525)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)

16、11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.VanCutsem, et al. JCO 2012.2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 20133. 2015 ASCO GI Abstract 512EGFR單抗二線治療KRAS野生型mCRC研究總結(jié)西妥昔單抗帕尼單抗EPIC1Study 1812化療IrinotecanFOLFIRIn1,298 (ITT)597OS, 月 HR p 10.7

17、vs 10.0 首要終點(diǎn) 0.975 0.7114.5 vs 12.5 0.85 0.12PFS, 月 HR p 4.0 vs 2.6 0.6920.00015.9 vs 3.9 0.730 0.004 ORR (%) p 16 vs 4 0.000135 vs 10 0.0011. Sobrero, et al. JCO 20082. Peeters, et al. ASCO GI 2010Prodige 18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)： 4個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTC QLQ-C30標(biāo)準(zhǔn))既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或

18、奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD R貝伐珠單抗西妥昔單抗P4個(gè)月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07091:1組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為結(jié)腸腺癌*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over Hiret S, et al. 2016 ASCO Abstract 3514. mCRC患者的三線治療選擇2016ESMO：三線治療RAS和BRAF均野生型的患者，如果

19、既往未曾接受過(guò)抗EGFR單抗治療，應(yīng)該考慮西妥昔單抗或帕尼單抗 -西妥昔單抗和帕尼單抗單藥方案療效相當(dāng)，A -伊立替康耐藥患者，與西妥昔單抗單藥方案相比，伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗療效更好 -對(duì)一種類型EGFR單抗治療后耐藥患者，沒(méi)有明確的證據(jù)支持換用另外一種EGFR單抗，C既往應(yīng)用過(guò)FP，奧沙利鉑，伊立替康，貝伐珠單抗及EGFR單抗（RAS野生型患者）治療的患者，使用瑞戈非尼，B -與最佳支持治療相比，瑞戈非尼能夠提高總生存（OS）期，盡管年老體衰患者的安全性/毒性是需要關(guān)注的問(wèn)題既往接受過(guò)氟化嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗以及RAS野生型患者的EGFR單抗治療后，推薦使用三氟胸苷/TP嘧

20、啶復(fù)方藥物（即TAS-102），B E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016BOND研究：西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗 + 伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）主要研究終點(diǎn): ORRCunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345西妥昔單抗 +伊立替康(n=218)西妥昔單抗(n=111)p-value總緩解率(CR + PR) 23%11%0.007疾病控制率56%32%0.001TTP (月)4.

21、11.50.0001OS (月)8.66.90.4879.4%的患者接受過(guò)2次以上治療Grothey etal，Lancet 2013; 381: 303122:1既往經(jīng)治療的mCRC (n=760)*瑞戈非尼 + BSC (n=505)安慰劑 + BSC(n=255) RPDPD*患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS 估計(jì)值024681012時(shí)間 (月)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估計(jì)值1.00.80.60.400.2時(shí)間

22、(月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.79 (95% CI: 0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三線治療所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的mCRCRECOURSE：TAS-102 vs. BSC三線治療標(biāo)準(zhǔn)治療難治性mCRCmCRC既往接受2次方案難治性/不可耐受氟尿嘧啶類伊立替康奧沙利鉑安維汀抗EGFR (如KRAS 野生型)TAS-102 + BSC(n=534)35mg/m2 b.i.d. p.o.d1-5, 8-12 q4w安慰劑 + BSC(n=266)d1-5, 8-12 q4wR終點(diǎn)主要: OS次要：PFS, 安全性,耐受性, TTF, ORR, DCR, DoR, KRAS亞組分析 (OS與PFS)TAS-102 + BSC(n=534)安慰劑 + BSC(n=266)HR /OR*(95% CI); p值中位OS, 月7.15.30.68 (0.580.81); 0.0001中位PFS, 月2.01.70.48 (0.410.57);0.0001至ECOGPS 2的時(shí)間5.74.00.66 (