1、ANCA相關(guān)小血管炎講義ANCA相關(guān)小血管炎講義概念 一大類不明原因、以血管炎性破壞為基本病變并引起相應(yīng)的組織器官缺血、炎癥、壞死的全身性結(jié)締組織病。 不少自身免疫性風(fēng)濕病， 如SLE、RA等，也常以血管炎為特征， 屬于繼發(fā)性血管2ANCA相關(guān)小血管炎講義概念 一大類不明原因、以血管炎性破壞為基本系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）大血管（主動(dòng)脈及其一級(jí)分支）巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎大動(dòng)脈炎中血管（內(nèi)臟器官的一級(jí)動(dòng)脈及其主要分支）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎Kawasaki 病小血管（小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管）韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomatosis, WG）變應(yīng)性肉芽

2、腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎3ANCA相關(guān)小血管炎講義系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）大由于臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后相似，都有ANCA參與疾病的發(fā)生目前將WG，MPA和CSS統(tǒng)稱為ANCA相關(guān)性小血管炎4ANCA相關(guān)小血管炎講義由于臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后相似，都有ANCA參與疾病的發(fā)生ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年為主非特異性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降、全身肌肉酸痛多臟器受累臨床上懷疑惡

3、性腫瘤、消耗性疾病者5ANCA相關(guān)小血管炎講義ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年為主臨床上懷疑惡性腫瘤、Wegeners肉芽腫上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥局灶性階段性壞死性腎小球腎炎6ANCA相關(guān)小血管炎講義Wegeners肉芽腫上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥6AN上呼吸道病變70%以上患者上呼吸道最先受累鼻旁竇：面頰深部疼痛、鼻中隔或軟腭穿孔，甚至“鞍鼻”畸形鼻和口腔粘膜的潰瘍：膿性和血性涕咽部潰瘍咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導(dǎo)致聽力喪失，而后者常是患者的第一主訴部分患者可因聲門下狹窄出現(xiàn)聲音嘶啞及呼吸喘鳴7ANCA相關(guān)小血管炎講義上呼吸道病變70%以上患者上呼吸道最先受累7ANCA相關(guān)小

4、血8ANCA相關(guān)小血管炎講義8ANCA相關(guān)小血管炎講義下呼吸道癥狀：約50%的患者在起病時(shí)即有肺部表現(xiàn)，80以上的患者將在整個(gè)病程中出現(xiàn)肺部病變胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀大量肺泡性出血較少見，但一旦出現(xiàn)，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭9ANCA相關(guān)小血管炎講義下呼吸道癥狀：9ANCA相關(guān)小血管炎講義肺部病變肺實(shí)質(zhì)病變：多發(fā)結(jié)節(jié)或單發(fā)結(jié)節(jié)，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。局限性或彌漫性浸潤(rùn)影、磨玻璃樣改變。胸腔積液（20%）纖維化肺泡出血：少量或致命性彌漫性肺泡出血。10ANCA相關(guān)小血管炎講義肺部病變肺實(shí)質(zhì)病變：10ANCA相關(guān)小血管炎講義11ANCA相關(guān)小血管炎講

5、義11ANCA相關(guān)小血管炎講義肺泡出血與肺出血-腎炎綜合征也稱Good pastures syndrome臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)與肺泡出血類似，無法區(qū)分。發(fā)病原理不同：抗腎小球基膜抗體治療方法不同：免疫抑制，血漿置換12ANCA相關(guān)小血管炎講義肺泡出血與肺出血-腎炎綜合征也稱Good pastures 腎臟損害：大部分病例有腎臟病變，出現(xiàn)蛋白尿，紅、白細(xì)胞及管型尿，嚴(yán)重者伴有高血壓和腎病綜合征，最終可導(dǎo)致腎功能衰竭，是WG的重要死因之一無腎臟受累者稱為局限型WG，應(yīng)警惕部分患者在起病時(shí)無腎臟病變，但隨病情進(jìn)展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎13ANCA相關(guān)小血管炎講義腎臟損害：13ANCA相關(guān)小血管炎講義

6、眼受累：達(dá)50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀。WG可累及眼的任何結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為眼球突出、視神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視力障礙等皮膚黏膜：多數(shù)患者有皮膚黏膜損傷，表現(xiàn)為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點(diǎn)(斑)、丘疹、皮下結(jié)節(jié)、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見14ANCA相關(guān)小血管炎講義眼受累：達(dá)50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀。WG可累神經(jīng)系統(tǒng)：約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變。以外周神經(jīng)病變最常見，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性的末梢神經(jīng)病變關(guān)節(jié)病變：約30%的患者發(fā)病時(shí)有關(guān)節(jié)病變。全部病程

7、中可有約70%的患者關(guān)節(jié)受累。多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛以及肌痛其他：也可累及心臟而出現(xiàn)心包炎、心肌炎。胃腸道受累時(shí)可出現(xiàn)腹痛、腹瀉及出血15ANCA相關(guān)小血管炎講義神經(jīng)系統(tǒng)：約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變。以外周神經(jīng) 實(shí)驗(yàn)室檢查16ANCA相關(guān)小血管炎講義 實(shí)驗(yàn)室檢查16ANCA相關(guān)小血管炎講義ANCA的定義和靶抗原C-ANCAP-ANCA間接免疫熒光法 (IIF)中性粒細(xì)胞呈胞質(zhì)彌漫性分布的均勻的顆粒樣染色，稱之為胞質(zhì)型ANCA（C-ANCA）中性粒細(xì)胞呈環(huán)繞細(xì)胞核周圍的胞質(zhì)亮染，稱之為核周型ANCA（P-ANCA）靶抗原抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA)蛋白酶3protinase

8、3，PR3髓過氧化物酶myeloperoxidase，MPO17ANCA相關(guān)小血管炎講義ANCA的定義和靶抗原C-ANCAP-ANCA間接免疫熒光法活動(dòng)性ANCA相關(guān)性血管炎患者中ANCA的陽性率(%)疾病種類 C-ANCA P-ANCAMPA 70WG 80 10CSS MPOMPOPR3MPOPR3肉芽腫病變有無有ENT+眼部受累眼眶假性腫瘤鞏膜炎、色素膜炎少見少見肺部受累結(jié)節(jié)、浸潤(rùn)空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血腎臟結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎心臟受累少見少見心衰周圍神經(jīng)病變10%58%78%嗜酸性細(xì)胞輕度無顯著ANCA相關(guān)性血管炎臨床特征39A

9、NCA相關(guān)小血管炎講義特征WGMPAChurg-strauss SynANCA陽性WGCSSMPA特征上呼吸道(鼻竇炎、鼻損害、中耳炎、感覺神經(jīng)性耳聾、聲門下水腫、潰瘍口腔炎、草莓樣牙齦腫脹)下呼吸道腎臟病變哮喘嗜酸性粒細(xì)胞增多血管炎（嗜酸性粒細(xì)胞心肌炎、腸炎）腎小球腎炎肺出血（彌漫性肺泡損害和肺纖維化）腎臟表現(xiàn)70-80%累及，以腎損害為首發(fā)表現(xiàn)者較少。臨床腎損害較重，部分RPGN、ARF血尿、蛋白尿多不嚴(yán)重，部分自限，少數(shù)ARF100%累及腎小球蛋白尿、血尿多見主要為RPGN、ARF實(shí)驗(yàn)室80%cANCA(+)多為pANCA(+)EOS占WBC10IgE增高與疾病活動(dòng)相平行60%pANCA

10、(+)15%cANCA(+)40ANCA相關(guān)小血管炎講義WGCSSMPA特征上呼吸道(鼻竇炎、鼻損害、中耳炎、感覺神ANCA相關(guān)性血管炎的治療目前 AAV 的臨床治療方案雖缺少公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療策略上分為誘導(dǎo)緩解和鞏固維持治療以及復(fù)發(fā)的治療，多主張根據(jù)患者的具體病情采用個(gè)體化的治療策略，以進(jìn)一步提高 AAV 患者的預(yù)后治療包括三個(gè)階段：誘導(dǎo)緩解階段、維持治療階段復(fù)發(fā)時(shí)治療。41ANCA相關(guān)小血管炎講義ANCA相關(guān)性血管炎的治療41ANCA相關(guān)小血管炎講義誘導(dǎo)緩解期的治療 可用強(qiáng)的松 1mg/kg/d，12 周內(nèi)逐漸降低到 1020 mg/d維持2年以上 當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時(shí),口服CTX

11、 2mg/kg/d共12周美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)利妥昔單抗與 GC（類固醇）聯(lián)合用于 WG 及 MPA 患者的治療麥考酚酸嗎乙酯（MMF） 是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶選擇性抑制劑，作為較新型的免疫抑制劑，近年來也應(yīng)用于治療 AAV42ANCA相關(guān)小血管炎講義誘導(dǎo)緩解期的治療 可用強(qiáng)的松 1mg/kg/d，12 一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)楸憩F(xiàn) 采用MP+CTX“雙沖擊治療” MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù) CTX 1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g 間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d血漿置換療法:每次置換血漿24 L，每天1次，連續(xù)數(shù)日后依情況改為隔日或數(shù)日1次。43ANCA相

12、關(guān)小血管炎講義一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)楸憩F(xiàn)43ANCA相關(guān)小血管血漿置換與激素沖擊比較（MEPEX研究）血漿置換相對(duì)于靜脈注射甲基潑尼松龍對(duì)于嚴(yán)重病例的治療作用機(jī)理最近已在MEPEX研究中確定，這項(xiàng)研究對(duì)象是151名患有腎臟血管炎（大部分是MPA），而且血清肌酐大于500mol/L的患者。除常規(guī)口服潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的治療以外，患者或接受血漿置換60mL/kg7次，或給予3天劑量的甲基潑尼松龍15mg/kg。中期分析顯示，3個(gè)月后，血漿置換組69的患者仍然存活并且不需要透析治療，而靜脈注射甲基潑尼松龍組這一比例只有49（P = 0.02）。在1年隨訪期內(nèi)，仍能觀察到這一優(yōu)勢(shì)。44AN

13、CA相關(guān)小血管炎講義血漿置換與激素沖擊比較（MEPEX研究）血漿置換相對(duì)于維持期的治療一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，停用 GC 是AAV 復(fù)發(fā)最明顯的預(yù)測(cè)因素故應(yīng)使用最?。?0 mg/d）GC 口服維持緩解。可用小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持1-2年小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合甲氨喋啶、GC 聯(lián)合來氟米特、GC 聯(lián)合MMF45ANCA相關(guān)小血管炎講義維持期的治療一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，停用 GC 是AAV 復(fù)發(fā)最復(fù)發(fā)的治療大多數(shù)患者在停用免疫抑制劑后可能復(fù)發(fā)。典型的復(fù)發(fā)發(fā)生于起病最初受累的器官，一般比初次發(fā)病溫和但也可能引起主要器官受損導(dǎo)致進(jìn)一步的功能障礙。CTX不能阻止復(fù)發(fā)。如果患者還在初次治療期間 現(xiàn)較溫和的復(fù)發(fā)，可暫時(shí)增加潑尼松劑量控制病情，如果治療無效則可進(jìn)行血漿置換46ANCA相關(guān)小血管炎講義復(fù)發(fā)的治療大多數(shù)患者在停用免疫抑制劑后可能復(fù)發(fā)。典型的復(fù)發(fā)發(fā)其他治療血漿吸附特異性單克隆抗體(campath-1 H,CD4+細(xì)胞單抗)選擇性的免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽性不影響移植腎存活47ANCA相關(guān)小血管炎講義其他治療血漿吸附47ANCA相關(guān)小血管炎講義臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)