1、第五章 DNA損傷與修復(fù)和基因突變DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件第五章 DNA損傷與修復(fù)和基因突變DNA的損傷修復(fù)與基因第一節(jié) DNA損傷第二節(jié) DNA的修復(fù)第三節(jié) 基因突變DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件第一節(jié) DNA損傷第二節(jié) DNA的修復(fù)第三節(jié) 基因突變DNA（一）堿 基1.嘧啶堿2.嘌呤堿嘧啶胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件（一）堿 基1.嘧啶堿2.嘌呤堿嘧啶胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶嘌呤第一節(jié) DNA損傷DNA損傷指在生物體生命過程中DNA雙螺旋解構(gòu)發(fā)生的任何改變。單個(gè)堿基的改變：雙螺旋結(jié)構(gòu)的異常扭曲：DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件第一節(jié) DNA損傷DNA損

2、傷指在生物體生命過程中DNA雙螺旋電離輻射氧自由基H+烷化劑復(fù)制錯(cuò)誤核苷類似物DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件電離輻射氧自由基H+烷化劑復(fù)制錯(cuò)誤核苷類似物DNA的損傷修復(fù)一、DNA分子的自發(fā)性損傷堿基配對產(chǎn)生的誤差，經(jīng)過DNA聚合酶校正和單鏈結(jié)合蛋白等綜合因素作用下仍然出現(xiàn)的損傷?；プ儺悩?gòu)脫氨試劑DNA聚合酶的打滑活性氧引起的誘變堿基丟失DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件一、DNA分子的自發(fā)性損傷堿基配對產(chǎn)生的誤差，經(jīng)過DNA聚合1、互變異構(gòu)4種堿基各自的異構(gòu)體間都可自發(fā)地互變（烯醇式與酮式間的互變），這會使堿基間發(fā)生錯(cuò)配，使A-C、T-G等。2、脫氨試劑堿基的環(huán)外-NH2有時(shí)會自發(fā)脫落，使CU、A

3、次黃嘌呤（I）、G黃嘌呤（X）等，DNA復(fù)制時(shí)，U-A、I-X、I-C配對，導(dǎo)致子代DNA序列錯(cuò)誤。 DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件1、互變異構(gòu)4種堿基各自的異構(gòu)體間都可自發(fā)地互變（烯醇式與酮5-甲基胞嘧啶脫氨基產(chǎn)生T（引起C-GT-A），而C脫氨基產(chǎn)生U（它通常被移出或被C代替）。 DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件5-甲基胞嘧啶脫氨基產(chǎn)生T（引起C-GT-A），而C脫氨基3、DNA聚合酶的打滑DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件3、DNA聚合酶的打滑DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件4、活性氧引起的誘變細(xì)胞代謝副產(chǎn)物O-2-、H2O2等會造成堿基損傷，產(chǎn)生胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧啶等堿基修飾物，引起堿

4、基配對錯(cuò)誤。 DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件4、活性氧引起的誘變細(xì)胞代謝副產(chǎn)物O-2-、H2O2等會造成5、堿基丟失DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件5、堿基丟失DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件二、物理因素引起的DNA損傷1、紫外線輻射DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件二、物理因素引起的DNA損傷1、紫外線輻射DNA的損傷修復(fù)與2、電離輻射產(chǎn)生 OH自由基，導(dǎo)致堿基變化 脫氧核糖分解 DNA鏈斷裂 DNA鏈、蛋白質(zhì)的交聯(lián)DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件2、電離輻射產(chǎn)生 OH自由基，導(dǎo)致堿基變化 脫氧核糖分DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件三、化學(xué)因素引起的DNA損傷1、烷化劑胞嘧

5、啶(C)胸腺嘧啶(T)腺嘌呤(A)鳥嘌呤(G)DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件三、化學(xué)因素引起的DNA損傷1、烷化劑胞嘧啶(C)胸腺嘧啶(烷基化DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件烷基化DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件2、堿基類似物5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。它們的結(jié)構(gòu)與堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成。DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件2、堿基類似物5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FDNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件3

6、、黃曲霉素等黃曲霉素B吖啶結(jié)構(gòu)骨架溴化乙錠(Ethidium bromide ,EB)DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件3、黃曲霉素等黃曲霉素B吖啶結(jié)構(gòu)骨架溴化乙錠(EthidiuDNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件4、亞硝酸鹽DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件4、亞硝酸鹽DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA損傷的后果信號傳導(dǎo)異常長時(shí)辰效應(yīng)老化腫瘤疾病DNA 修復(fù)機(jī)制短期效應(yīng)異常增生和代謝生理功能紊亂細(xì)胞死亡細(xì)胞增殖減少基因表達(dá)異常基因組不穩(wěn)定DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA損傷的后果信號傳導(dǎo)異常長時(shí)辰效應(yīng)老化腫瘤疾病DNA 修第二節(jié) DNA的修復(fù)1 光修復(fù) DNA的損傷修

7、復(fù)與基因突變課件第二節(jié) DNA的修復(fù)1 光修復(fù) DNA的損傷修復(fù)與基因突變課2、O6-甲基鳥嘌呤-DN甲基轉(zhuǎn)移酶修復(fù)O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT O6-甲基鳥嘌呤DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件2、O6-甲基鳥嘌呤-DN甲基轉(zhuǎn)移酶修復(fù)O6-methylg3、切除修復(fù)(excision repair)對多種DNA損傷包括堿基脫落形成的無堿基位點(diǎn)、嘧啶二聚體、堿基烷基化、單鏈斷裂等都能起修復(fù)作用。 DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件3、切除修復(fù)(excision repair)對多種DNA損切除(Excision)：一種53外切核酸酶除去一段損傷

8、的鏈。切割(Incision)：一種內(nèi)切核酸酶識別損傷結(jié)構(gòu)并在損傷的兩端切割DNA鏈。DNA連接酶把新鏈的3端和舊鏈連接起來。合成(Synthesis):產(chǎn)生的單鏈作為一種DNA聚合酶的模板合成被切除序列的替代鏈。DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件切除(Excision)：一種53外切核酸酶除去一段長程修復(fù)(long-patch repair) 極短程修復(fù)(Very short patch repair, VSP)短程修復(fù)(Short-patch repair)DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件長程修復(fù)(long-patch repair) 極短程修復(fù)(Uvr系統(tǒng)參與的長片段切除修復(fù)DNA的損傷修復(fù)與

9、基因突變課件Uvr系統(tǒng)參與的長片段切除修復(fù)DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件4 、錯(cuò)配修復(fù) 錯(cuò)配修復(fù)是以模板鏈的信息來糾正新合成鏈錯(cuò)配堿基的一種修復(fù)方式。N6-甲基腺嘌呤DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件4 、錯(cuò)配修復(fù) 錯(cuò)配修復(fù)是以模板鏈的信息來糾正N6-甲基腺嘌DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件5、重組修復(fù)在沒有互補(bǔ)鏈可直接利用時(shí)，如在DNA復(fù)制進(jìn)行時(shí)發(fā)生DNA損傷，此時(shí)DNA兩條鏈已經(jīng)分開，修復(fù)可用DNA重組方式。 DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件5、重組修復(fù)在沒有互補(bǔ)鏈可直接利用時(shí)，如在DNA復(fù)制進(jìn)行時(shí)發(fā)DNA的

10、損傷修復(fù)與基因突變課件DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件6、SOS修復(fù) SOS修復(fù)是DNA受到嚴(yán)重?fù)p傷、細(xì)胞處于危急狀態(tài)時(shí)所誘導(dǎo)的一種DNA修復(fù)方式，修復(fù)結(jié)果只是能維持基因組的完整性，但留下的錯(cuò)誤較多，又稱為錯(cuò)誤傾向修復(fù)（error-prone repair），使細(xì)胞有較高的突變率 。DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件6、SOS修復(fù) SOS修復(fù)是DNA受到嚴(yán)重?fù)p傷、細(xì)胞處于危急RecA 的三種功能a、 DNA 重組活性b、 與ssDNA結(jié)合活性c、 少數(shù)蛋白的proteinase活性當(dāng)DNA正常復(fù)制時(shí)（無復(fù)制受阻，無DNA損傷， 無TT dimer） RecA不表現(xiàn)proteinase活性DNA的損傷

11、修復(fù)與基因突變課件RecA 的三種功能a、 DNA 重組活性b、 與ssD當(dāng)DNA復(fù)制受阻/ DNA damaged細(xì)胞內(nèi)原少量表達(dá)的RecA與SSDNA結(jié)合修復(fù)損傷LexA降解RecA高效表達(dá) SOS open當(dāng)DNA復(fù)制度過難關(guān)后RecA很快消失LexA gene onSOS offDNA的損傷修復(fù)與基因突變課件當(dāng)DNA復(fù)制受阻/ DNA damaged細(xì)胞內(nèi)原少量表達(dá)的第三節(jié) 基因突變 (一)點(diǎn)突變 (point mutation)指DNA分子上一個(gè)堿基的變異（置換）1. 轉(zhuǎn)換 (transition)：發(fā)生在同型堿基之間的置換 2. 顛換 (transversion)：發(fā)生在異型堿基之

12、間的置換DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件第三節(jié) 基因突變 (一)點(diǎn)突變 (point mutatioAGTC轉(zhuǎn)換顛換DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件AGTC轉(zhuǎn)換顛換DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件 HbSHbA基因模板鏈CACCTC mRNAGUGGAG肽鏈第6位氨基酸ValGlu鐮形紅細(xì)胞貧血病人的Hb (HbS)與正常成人的Hb (HbA)比較DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件 HbSHbA基因模板鏈CACCTC mRNAGUGGA (二)缺失(deletion)和插入(insertion)1. 缺失：一個(gè)堿基或一段核苷酸鏈從 DNA大分子上消失2. 插入： DNA大分子上多了一個(gè)堿 基或一段核苷酸鏈DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件 (二)缺失(deletion)和插入(insertion) (三)框移突變 (frame-shift mutation):缺失和插入引起的三聯(lián)體密碼的閱讀方 式改變，造成蛋白質(zhì)氨基酸排列順序發(fā)生改 變。正常5 GCA GUA CAU GUC 丙 纈 組 纈 缺失C 5 GAG UAC A