1、第三十九章 抗菌藥物概論 (Chapter 39 General Consideration of Antimicrobial agent) （四川大學華西醫(yī)學中心 周黎明） 抗菌藥物概論主要內(nèi)容抗菌藥物的發(fā)展簡史常用術語抗菌藥物的作用機制細菌耐藥性Key concept (重點）Antimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine 抗微生物藥是現(xiàn)代藥物發(fā)展中最常用和最具有潛力的一類藥物 Key concept (重點）The general concepts i

2、nclude mechanisms of action of antimicrobial agents，mechanisms of bacterial resistance, the antibacterial spectrum, chemotherapeutic index, bacteriostatic drugs, bactericidal drugs, minimum inhibitory concentration, minimum bactericidal concentration and post-antibiotic effect本章的基本概念包括抗微生物藥作用機制、耐藥機制

3、、抗菌譜、化療指數(shù)、抑菌藥、殺菌藥、最低抑菌濃度、最低殺菌濃度和抗生素后效應。 Key concept (重點）The mechanisms of action of antimicrobial agents include Inhibition of cell wall synthesis, inhibition or modification of protein synthesis 抗微生物藥的作用機制：抑制細菌細胞壁的合成、抑制或影響蛋白質(zhì)的合成Key concept (重點）The mechanisms of bacterial resistance include producti

4、on of enzymes, alteration of the target site for the drug, decreased uptake of the drug, or increased metabolism or inactivation of the drug. 細菌的耐藥機制有：產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶、抗菌藥物作用靶位的改變、減少藥物的吸收、增加藥物的代謝與滅活。Key concept (重點）The principles which are important for the selection of the appropriate antibiotic, the use

5、 of antibiotics combinations and the indication for chemotherapeutic prophylaxis are discussed in this chapter. 本章主要討論抗菌藥物的適應證、抗菌藥的聯(lián)合應用、抗菌藥物的預防應用。 抗菌藥物概論化學治療(chemotherapy)對所有病原體，包括微生物、寄生蟲，甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療化療藥物治療病原體所致疾病，應注意宿主機體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系 Drug Host(patient)InfectiouspathogenHost defensesinfe

6、ctionAntimicrobial effectsPharmacokineticsFig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapyresistanceChemotherapy and toxicity 第一節(jié) 抗菌藥物的發(fā)展簡史和常用術語 化療藥物發(fā)展簡史1935年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用1929 Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細

7、菌感染性疾病的化學治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”常用術語抗菌譜（antibacterial spectrum） 抗菌藥物的抗菌范圍廣譜抗菌藥 對多種病原微生物有效的抗菌藥窄譜抗菌藥 僅對一種細菌或少數(shù)幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥 常用術語抑菌藥（bacteriostatic drugs） 抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用殺菌藥（bactericidal drugs） 不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且具有殺滅細菌的作用最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在體外培養(yǎng)細菌1824 h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度最低殺菌濃度（

8、minimum bactericidal concentration, MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度常用術語 常用術語抗生素后效應（post antibiotic effect，PAE） 指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制 干擾病原體的生化代謝 影響其結(jié)構(gòu)和功能 失去正常生長繁殖的能力 抑制或殺滅病原體抗菌藥的作用機制(一)干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)（二）改變胞漿膜的通透性(interfe

9、red the permeability of the plasmamembrane)（三）抑制蛋白質(zhì)的合成(modification of protein synthesis )（四）影響核酸代謝(modification of nucleic acid/DNA synthesis)(五)影響葉酸代謝(interfere the folic acid metabolism) Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria（二）改變胞漿膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane)多肽

10、類抗生素如多黏菌素E (polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損抗真菌藥物多烯類的制霉菌素，兩性霉素B能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細胞死亡（三）抑制蛋白質(zhì)的合成(inhabitation of protein synthesis )細菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細胞的核糖體的沉降系數(shù)不同 細菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個亞基 人體：80S，可解離為60S和40S兩個亞基人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同 抗菌藥物能選擇性

11、影響細菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細胞的功能抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段（四）影響核酸代謝(modification of nucleic acid/DNA synthesis)利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細菌的DNA復制和mRNA的轉(zhuǎn)錄核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。(五)影響葉酸代謝(interfere the folic acid metaboli

12、sm )細菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸磺胺類和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細菌體內(nèi)的葉酸代謝，導致細菌生長繁殖不能進行抗結(jié)核藥對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌的生長繁殖 第三節(jié) 細菌耐藥性（一）細菌耐藥性的產(chǎn)生細菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性是細菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象細菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生了耐藥性（二）耐藥性的種類：

13、固有耐藥（intrinsic resistance ）（天然耐藥性）獲得性耐藥（acquired resistance）細菌固有耐藥性的特點：是由細菌染色體基因決定代代相傳不會改變（三）耐藥的機制1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶2.抗菌藥物作用靶位改變3.改變細菌外膜通透性4.影響主動流出系統(tǒng)耐藥的機制獲得性耐藥由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅細菌的獲得性耐藥特點不再接觸抗生素可消失可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶-內(nèi)酰胺酶：（-lactamase）由染色體或質(zhì)粒介導。對-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要是細菌產(chǎn)生的-

14、內(nèi)酰胺酶使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而使該抗生素喪失抗菌作用氨基苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用其他酶類：細菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chloramphenicol acetyltransferase, CAT）滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶（esterase）滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素 2.抗菌藥物作用靶位改變由于與抗生素結(jié)合靶蛋白的改變細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶蛋白靶蛋白數(shù)量的增加3.改變細菌外膜通透性 細菌接觸抗生

15、素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌的膜通透性4.影響主動流出系統(tǒng)某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system)流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartite efflux system） Fig40-4 Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of

16、 gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three proteins, and are entergized by the proton force. Incressed expression of these pumps is an important cause of antibiotics resistance（四）耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式突變（mutation）轉(zhuǎn)導（transduction） 轉(zhuǎn)化（transformation）接合（conjugation） 突變（mutation）發(fā)生在以前敏感的細胞發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合發(fā)生在負責轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位，轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達 轉(zhuǎn)導（transduction）轉(zhuǎn)導由噬菌體完成噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得