1、林小燕肺癌化療的個體化選擇林小燕肺癌化療的個體化選擇（優(yōu)選）林小燕肺癌化療的個體化選擇（優(yōu)選）林小燕肺癌化療的個體化選擇3晚期NSCLC一線化療的復雜抉擇多西他塞長春堿類吉西他濱紫杉醇培美曲賽鉑類單藥聯(lián)合 2藥？ 3藥？腺癌鱗癌大細胞癌其它迅速選擇正確有效的治療方案是NSCLC一線治療的最大挑戰(zhàn)療效安全性耐受性QoL其它何種藥物？何種方案？有何風險與獲益？何種病理類型？3晚期NSCLC一線化療的復雜抉擇多西他塞單藥腺癌迅速選擇正* p0.000001總生存12 月生存絕對改善主要分析CT/BSC vs. BSC(15 trials, 2666 pts)0.78(0.71-0.84)*8% (2

2、8% vs. 20%)WHO/ECOG PS PS 0 PS 1 PS 2 PS 38% (34% vs. 26%)8% (26% vs. 18%)5% (11% vs. 6%)4% (9% vs. 5%)Meta-analysis：化療/支持治療 vs. 支持治療Burdett Sarah, 2007 WCLC* p0.000001* p80)分期(III期 vsIV期)R單藥組雙藥組研究設計ASCO 2010 Elisabeth Quoi研究結果-OS(ITT人群)ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2研究結果-OS(ITT人群

3、)ASCO 2010 Elis研究結果-PFS(ITT人群)ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2研究結果-PFS(ITT人群)ASCO 2010 Eli血液學毒性(418*可評估病人)*3個病人沒有接受任何化療ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2血液學毒性(418*可評估病人)*3個病人沒有接受任何化療AOral presentationSquamous CellJ Clin Oncol 2007; 25(33): 52335239.入組698例晚期NSCLC患者（年

4、齡70歲）RRM1 mRNA低表達者GP方案顯著獲益RRM1 與ERCC1mRNA均低表達者GP方案顯著獲益一線4周期 紫杉醇卡鉑, Abstract # LBA2Squamous cellASCO 2010 Chandra, et al.比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期NSCLC的薈萃分析血液學毒性(418*可評估病人), JAMA 2004; 292:470ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復交叉互補基因1）JMDB: Phase III PC vs GC Trial: 試驗設計力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC

5、治療的一線最佳方案；High Genotypicn=96)Q 3 weeks x 6 cyclesASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al.老年晚期NSCLC患者一線化療循征醫(yī)學維持治療結果的思考arm2:P100mg/m2 Carb (AUC2) for 3/4w非血液學毒性(418 可評估病人)ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2Oral presentation非血液學毒性(418 可評晚期或轉移性NSCLC一線化療: 我們已經(jīng)獲得的共識第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方

6、案生存絕對改善 6% 兩藥含鉑方案的療效和生存優(yōu)于三藥方案 老年合適患者 ( 70 years) 與年輕患者一樣可從標準化療中獲益。非選擇患者中，應推薦患者接受第三代化療藥物單藥治療力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；NSCLC領域中第一個基于病理類型選擇方案晚期或轉移性NSCLC一線化療: 我們已經(jīng)獲得的共識第三代維持治療新進展維持治療新進展延緩進展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等待PD二線或后續(xù)治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式延緩進展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診C

7、維持治療的理想特征有效延緩疾病進展無威脅生命的不良反應使患者從既往化療中恢復無影響生活質量的不良反應耐受良好積極的治療/風險比不影響生活質量使患者如正常人般生活維持治療的理想特征有效延緩疾病進展無威脅生命的不良反應耐受良不同的“維持化療”方式繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期一線兩藥化療藥物中某一化療藥物維持治療二線治療的化療藥物提前應用不同的“維持化療”方式繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期3-4周期后延長化療將導致毒性累積，但沒有確切的療效(生存)優(yōu)勢中位周期數(shù)(范圍)mST，月(范圍)Socinski et al, Arm A (standard)

8、4 (06)6.6 (5.49.0)Socinski et al, Arm B (extended)4 (019)8.5 (6.310.3)von Plessen C et al, Arm A(3 cycles) 2.77von Plessen C et al, Arm B(6 cycles) 4.58Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)6 (26)14.9 (13.016.8)Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)4 (24)15.9 (12.419.4)Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(

9、5): 13351343.von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 52335239. 繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期3-4周期后延長化療將導紫杉醇用于維持治療：II 期研究設計紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4w觀察NSCLC患者IIIB 或IV期一線4周期 紫杉醇卡鉑 能耐受繼續(xù)化療主要終點：緩解率PFSBelani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.n390n130(33.3%

10、)CR+PR+SD1:1arm1:P100mg/m2/w +Carb(AUC6) d1 for 3/4warm2:P100mg/m2 Carb (AUC2) for 3/4warm3:P150 mg/m2 1st &100mg/m2 2nd &Carb (AUC 2) w for 6/8w紫杉醇用于維持治療：II 期研究設計紫杉醇 70mg/m2 紫杉醇用于維持治療：生存率未達統(tǒng)計學顯著性差異Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.紫杉醇用于維持治療：生存率未達統(tǒng)計學顯著性差異Belani 健擇/順鉑一線化療獲益患者以健擇單藥維持治療顯著

11、延長TTP達到6.6個月健擇組：6.6個月BSC組：5.0個月 研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療32%Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇/順鉑一線化療獲益患者以健擇單藥維持治療顯著延長TTP二線治療的化療藥物提前應用Stinchcombe T E, and .Socinski MA. J Thorac Oncol. 2009; 4(2): 243-50. 二線治療的化療藥物提前應用Stinchcombe T E, NSCLC維持治療2010年ASCO吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療后吉西他濱維持治療 (#7506)IFCT-GFPC 05

12、02研究(#7507)NSCLC維持治療2010年ASCO吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療后吉Squamous cell, Abstract # 7507arm1:P100mg/m2/w +Carb(AUC6) d1 for 3/4w患者的狀況是維持治療的基礎兩藥含鉑方案的療效和生存優(yōu)于三藥方案比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期NSCLC的薈萃分析力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；arm2:P100mg/m2 Carb (AUC2) for 3/4w次要終點:ORR,PFS,安全性紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4wRRM1 與ERCC1mRNA均低表達者GP方案顯著獲益

13、力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；IFCT-GFPC 0502研究兩藥含鉑方案的療效和生存優(yōu)于三藥方案隨機接受 GEM、NVB或GEM+NVB治療RRM1 （ribonucleotide reductase subunit M1） ：核糖核苷酸還原酶M1JMDB: Phase III PC vs GC Trial: 試驗設計Perol, et al.E1594: 生存結果 (所有隨機病例） tubulin陽性表達可能是抗微管類藥物敏感的預測因子一線兩藥化療藥物中某一化療藥物維持治療125/392(31.吉西他濱聯(lián)合卡鉑后吉西他濱維持治療研究Oral presentatio

14、nPhase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) verse BSC,following standard combination thearapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced NSCLCChandra, et al.Phase III trial # 7506Squamous cell吉西他濱聯(lián)合卡鉑后吉西他濱維持治療研究設計ASCO 2010 Chandra, et al., Abstr

15、act # 7506PD: 結束先前未化療IIIB/IV期NSCLC隨機因素PS分期腫瘤最佳療效吉西他濱1g/m2,D1/8卡鉑AUC=5,D1q3w,4周期吉西他濱1g/m2D1/8, q3w+BSCN=128CRPRSD隨機1:1BSCN=127維持治療首要終點:OS次要終點:ORR,PFS,安全性研究設計ASCO 2010 Chandra, et al研究結果-OSASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506研究結果-OSASCO 2010 Chandra, et研究結果-PFSASCO 2010 Chandra, et al., Abstract

16、 # 7506研究結果-PFSASCO 2010 Chandra, e相關不良反應ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506相關不良反應ASCO 2010 Chandra, et IFCT-GFPC 0502研究Oral presentationMaintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy

17、 in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III studyM. Perol, et al.Phase III trial # 7507IFCT-GFPC 0502研究Oral presentat研究設計ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507APDPD觀察吉西他濱1.25g/m2D1/8, q3wPD培美曲塞培美曲塞培美曲塞厄洛替尼 150 mg維持治療二線治療BPD: 結束IIIB(濕性)/IV期NSCLC年齡: 18-70歲ECOG PS 0-1無癥狀腦轉移患者也可入組分層因素： 性別/年齡/吸煙狀態(tài)/

18、中心/對誘導化療的反應和穩(wěn)定型吉西他濱/順鉑4個周期化療未進展隨機N=464CN=154N=155N=155首要終點:PFS次要終點:OS,毒性,癥狀控制,EGFR statue腫瘤組織EGFR-IHCEGFR-突變研究設計ASCO 2010 M. Perol, et a8% (34% vs.毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為可能第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善 6%Delbaldo C.NSCLC維持治療2010年ASCO比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期NSCLC的薈萃分析IFCT-GFPC 0502研究毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為

19、可能非血液學毒性(418 可評估病人)Scagliotti et al.血液學毒性(418*可評估病人)RRM1 mRNA低表達者GP方案顯著獲益Oral presentation力比泰的血液學毒性更低未曾治療的老年晚期NSCLC患者ERCC1特征：藥物遺傳學(15 trials, 2666 pts)Q 3 weeks x 6 cycles研究結果-PFS(ITT人群)IFCT-GFPC 0502研究Meta-analysis：新藥含鉑方案一線治療NSCLC比較Grossi, Francesco 2007WCLC繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期健擇、厄洛替尼維持治療顯著延長PFSASCO

20、2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507與對照組相比，健擇和厄洛替尼維持治療均可顯著延長PFS，但健擇維持治療的數(shù)據(jù)更優(yōu)8% (34% vs.健擇、厄洛替尼維持治療顯著延長PFS循征醫(yī)學維持治療結果的思考毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為可能換藥維持的獲益藥物均為二線治療有效藥物延長TTP意味著延緩癥狀的出現(xiàn)延長生存意味著此種治療模式的合理性患者的狀況是維持治療的基礎循征醫(yī)學維持治療結果的思考毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成NSCLC二線治療多西他賽（ 多西紫杉醇 ）力比泰 （ 培美曲塞 ）EGFR-TKINSCLC二線治療多西他賽（ 多西紫杉醇 ）力比

21、泰 （ 培力比泰vs.多西他賽二線治療NSCLC(JMEI)研究設計：力比泰對照多西他賽的隨機III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者分層因素ECOG PS 0/1 vs. 2III期 vs. IV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.隨機分組力比泰500 mg/m2 IV q21d (n=283)(葉酸 350-1000 g qd + 維生素 B12 1000 g q 9wk + 地塞米松 4 mg bid on d-1, d0, d+1)多西

22、他賽 75 mg/m2 iv q21d (n=288)(地塞米松 8 mg bid on d-1, d0, d+1)力比泰vs.多西他賽二線治療NSCLC(JMEI)研究設計力比泰組的OS與多西他賽組相近Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.力比泰組的OS與多西他賽組相近Hanna et al. J與多西他賽相比，力比泰治療非鱗癌患者的療效更好NSCLC組織學分組Pem vs. DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95% CI) P值0.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=78N=94mO

23、S(月)6.27.4校對的HR(95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328與多西他賽相比，力比泰治療非鱗癌患者的療效更好NSCLC組與多西他賽相比，力比泰安全性更好力比泰的血液學毒性更低CTC 3/4 度 (%)力比泰(N=265)多西他賽(N=276)P值中性粒細胞減少5400.001發(fā)熱型中性粒細胞減少2130.001感染 / 3/4度中性粒細胞減少030.004貧血441.00血小板減少2 70 years) 與年輕患者一樣可從標準化療中獲益。第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSC

24、LC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善 6%, JAMA 2004; 292:470(15 trials, 2666 pts)與對照組相比，健擇和厄洛替尼維持治療均可顯著延長PFS，但健擇維持治療的數(shù)據(jù)更優(yōu)arm1:P100mg/m2/w +Carb(AUC6) d1 for 3/4wASCO 2005.Partial responseBelani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.血液學毒性(418*可評估病人)ASCO 2010 Chandra, et al.第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善

25、6%迄今最大的一項針對老年晚期NSCLC的多中心III期臨床研究IFCT-GFPC 0502研究J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為可能MILES（ Italian，2000）ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al.力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；Adenocarcinoma tubulin陽性表達可能是抗微管類藥物敏感的預測因子ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al.研究結果-PFS(ITT人群)von Plessen C et al, Arm A(3 cycles)J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)AdenocarcinomaJMDB: Phase III PC vs GC Trial: 試驗設計111/435(25.多篇文獻報道RRM1高表達者健擇化療不敏感校對的HR(95% CI)Cobo et al.力比