1、胃癌姑息治療胃癌姑息治療Her2 IHC 2+/FISH+,IHC3+進展期胃癌患者行姑息化療意義明確可延長生存近一年二、姑息一線治療:獲益肯定Her2 IHC 2+/FISH+,IHC3+進展期胃癌患者胃癌姑息化療藥物選擇原則療效穩(wěn)定可靠,生存獲益明顯有堅實的循證醫(yī)學證據(jù)一般采納聯(lián)合用藥充分考慮“利弊”(療效與副作用)二、姑息一線治療:選藥原則胃癌姑息化療藥物選擇原則二、姑息一線治療:選藥原則胃癌姑息化療常用藥物(2000年前) 5-Fu、絲裂霉素、依托泊甙、順鉑、多柔比星、表柔比星 上訴藥物的組合方案包括:FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECF經(jīng)過多項期臨床研究對比,CF方案高效

2、、低毒,得到廣泛應(yīng)用,歐洲研究確定ECF方案療效更高,但毒性限制其使用二、姑息一線治療:常用藥物、方案胃癌姑息化療常用藥物(2000年前)二、姑息一線治療:常用藥二、姑息一線治療:CF、ECF由來研究名稱化療方案病例數(shù)RR(105%)P值中位生存時間P值EORTC1991FAMFAMTX1031059410、000129w42w0、004MSKCC1992FAMTXEAP30303320NS7、3m6、1mNSMRC 1997FAMTXECF10811121450、0025、7m8、9m0、009EORTC2000FAMTXELFCF13313213412920NS6、7m7、2m7、2mNS

3、JCOG920520035-FuFPUFTM105105701236630%,并有心臟毒性ECF方案歐洲常用二、姑息一線治療:ECF方案研究化療方案病ECF方案的改良方案:REAL2研究卡培他濱與5-Fu、奧沙利鉑與順鉑可替換二、姑息一線治療:ECF改良方案 EOX方案有效率更高,生存期更長,且 嚴重粒缺更低ECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P值:ECF vs EOXRR(%)414642481 year OS (%)37、740、840、446、8OS (mo)9、99、99、311、20、025ECF方案的改良方案:REAL2研究二、姑息一線治療:ECF二、姑

4、息一線治療:DCF方案化療方案DCFN=221CFN=224P值RR(%)37250、01PFS(mo)5、63、70、0004OS(mo)9、28、60、02DCFCFG3-4G3%G3-4G3%白細胞降低1818212657中性粒細胞減少144657031貧血40185726血小板減少1783013胃炎46216127腹瀉4319188感染2813167感受神經(jīng)異常17863DCF方案:V325研究 高效、高毒后續(xù)許多研究探究改良DCF方案降低其毒性二、姑息一線治療:DCF方案化療DCFCFP值RR(%)37新化療方案選擇:START研究(S-1 vs DS)二、姑息一線治療:DS方案DO

5、C+S-1S-1G3 /4 (G3 %) G3 /4 (G3 %) 白細胞59 /9 (21、9) 6 /2(2、6) 中性粒細胞減少44 /46 (29、0) 11 /2 (4、2) 血小板2 /2 (1、3) 2 /0 (0、6 ) 血紅蛋白30 /3 (10、6) 20 /1 (6、7) 發(fā)熱性中性粒細胞減少8 /1 (2、9) 0 /0 (0、0) AST1 /1 (0、6) 6 /0 (1、9) ALT3 /0 (1、0 ) 4 /0 (1、3) 膽紅素3 /1 (1、3 ) 4 /1(1、6) 惡心17/0 (5、5) 10/0 (3、2) 嘔吐 8/1 (2、9) 6 /1 (2

6、、2) 腹瀉9 /0 (2、9) 14 /1 (4、8) 治療相關(guān)死亡1 ( 0、3% ) 0 ( 0、0% ) 在S-1的基礎(chǔ)上添加多西他賽改善OS、PFS和RR,但也導(dǎo)致血液學毒性增加新化療方案選擇:START研究(S-1 vs DS)二、姑息進展期胃癌姑息一線化療方案:雙藥vs三藥？雙藥聯(lián)合毒性更低,新方案RR提高,OS延長小樣本II期研究對比提示三藥無優(yōu)勢,暫無大型臨床試驗結(jié)果身體條件適合患者可考慮三藥方案充分考慮“利弊得失”,一般推薦雙藥二、姑息一線治療:推薦雙藥進展期胃癌姑息一線化療方案:雙藥vs三藥？二、姑息一線治療:分子靶向治療藥物應(yīng)用:ToGA研究HER2-陽性進展期胃癌患者

7、 (n=584)5-FU 或卡培他濱a + 順鉑(n=290)Ra由研究者的判別來選擇5-FU 或卡培他濱a + 順鉑+ 赫賽汀(n=294) 分層因素局部進展期或轉(zhuǎn)移性 胃體部 vs 胃食管連接部可測量 vs 不可測量ECOG 評分 0-1 vs 2卡培他濱 vs 5-FU全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究 3807 位患者接受篩選 810 HER2-陽性 (22、1%)二、姑息一線治療:分子靶向治療分子靶向治療藥物應(yīng)用:ToGA研究HER2-陽性進展期胃癌ToGA研究:主要研究終點OS時間 (月)29429027726624622320918517314314711711390906

8、4714756324324301621141371266540100011、113、80、00、10、20、30、40、50、60、70、80、91、0024681012141618202224262830323436FC + TFC事件167182HR0、7495% CI0、60, 0、91p 值0、0046中位OS13、811、1處于風險的患者數(shù)二、姑息一線治療:分子靶向治療ToGA研究:主要研究終點OS時間 (月)294277246IHC2+/FISH+ 或 IHC3+患者的OS (探究性分析)1131、00、80、60、40、20、036343230282624222018161412

9、1086420時間 (月)11、816、0FC + TFC事件120136HR0、6595% CI0、51, 0、83中位OS16、011、80、10、30、50、70、9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813處于風險的患者數(shù)二、姑息一線治療:分子靶向治療IHC2+/FISH+ 或 IHC3+患者的OS (探究性分二、姑息一線治療:分子靶向治療ToGA研究中赫賽汀心臟毒性(不顯著)赫賽汀治療注意事項:使用前及使用過程中評估心功能出現(xiàn)顯著左室功能減退考慮停藥不推薦與蒽環(huán)類等有

10、潛在心臟毒性藥物聯(lián)用心臟不良事件,n(%)XP/FPN=290曲妥珠單抗+XP/FPN=294 心衰 G3-42(1)1(1)LVEF下降,無癥狀(基線及每12周檢測)50%50%及下降10%2(1、1)2(1、1)14(5、9)11(4、6)致死性事件2(1)2(1)二、姑息一線治療:分子靶向治療ToGA研究中赫賽汀心臟毒性(胃癌赫賽汀治療的歐盟標準0FISH+可接受赫賽汀治療IHC腫瘤標本二、姑息一線治療:赫賽汀習慣癥+1+2+3胃癌赫賽汀治療的歐盟標準0FISH+可接受赫賽汀治療IHC0-2最佳支持治療 2分或存在全身化療禁忌PS評分進展期胃癌患者一線治療Her-2檢測陰性曲妥珠單抗+化

11、療(XP/FP)FP及其替代方案,身體條件允許者可加多西紫杉醇或表阿霉素三藥聯(lián)合方案IHC2+/FISH+IHC3+二、姑息一線治療:選擇程序0-2最佳支持治療 2分或存在PS評分進展期胃癌患者一三、姑息二線治療:效果肯定二線化療作用得到廣泛認同德國AIO期研究(2011年):小樣本僅40例,伊立替康單藥組較最佳支持治療OS延長(4、0m vs 2、4m)韓國一項多中心期臨床研究(2012年)確定二線化療地位英國COUGAR-02研究(2014年)三、姑息二線治療:效果肯定二線化療作用得到廣泛認同德國AIO三、姑息二線治療:DTX or CPT-11 韓國研究:隨機入組PF方案一線化療失敗進展

12、期胃癌患者202例,69例給予最佳支持治療BSC,試驗組133例給予單藥化療SLC(多西他賽或伊立替康) OS:BSC 3、8月vs SLC 5、3月p=0、007 多西紫杉醇5、2月 伊立替康6、5月單藥化療耐受性好三、姑息二線治療:DTX or CPT-11 韓國研究:OS三、姑息二線治療:DTX英國COUGAR-02研究: 隨機入組PF方案一線化療或輔助治療短期失敗進展期食管胃食管結(jié)合部及胃腺癌患者168例,84例最佳支持治療,84例多西紫杉醇單藥化療OS:BSC 3、6月vs多西組 5、2月p=0、01化療組癥狀控制更好,毒性耐受可三、姑息二線治療:DTX英國COUGAR-02研究:O

13、S:B三、姑息二線治療:選藥原則二線化療方案選擇？紫杉醇 vs 伊立替康？ 日本期臨床試驗WJOG4007,頭對頭比較伊立替康或周劑量紫杉醇(wPTX)二線化療療效,OS無差異(8、4月 vs 9、5月, p=0、38) 單藥 vs 聯(lián)合方案？PF及類似方案治療失敗后二線治療暫無期研究報道聯(lián)合方案情況。一項日本研究納入S-1治療失敗患者二線行伊立替康聯(lián)合順鉑雙周方案BIRIP方案與伊立替康單藥治療對比,聯(lián)合組PFS延長,OS無差異三、姑息二線治療:選藥原則二線化療方案選擇？三、姑息二線治療:分子靶向治療二線治療新進展:抗血管生成治療新藥應(yīng)用 (VEGFR-2單抗Ramucirumab IMC-

14、1121B) 2項全球多中心期臨床試驗REGARD研究:確定Ramucirumab單藥有效RAINBOW研究:聯(lián)合紫杉醇療效可喜三、姑息二線治療:分子靶向治療二線治療新進展:抗血管生成治療三、姑息二線治療:Ram暫不推薦研究名稱化療方案病例數(shù)中位無進展生存時間(月)P值中位生存時間(月)P值REGARDRamucirumab安慰劑2381172、11、30、00015、23、80、047RAINBOWRAM+wPTXwPTX3303354、42、90、00019、67、40、017Ramucirumab單抗FDA批準上市應(yīng)用于進展期胃癌二線治療 RAINBOW亞組分析示亞洲人群獲益不明顯,需進

15、一步臨床試驗驗證三、姑息二線治療:Ram暫不推薦研究名稱化療方案病例數(shù)中位無三、姑息二線治療:選藥原則二線治療方案選擇原則:依照一線治療情況,若一線治療結(jié)束6個月后進展,特別是大于1年進展者可考慮原方案治療一線治療含鉑方案失敗患者,紫杉醇類及伊立替康單藥是推薦方案若一線治療未使用含鉑方案患者可考慮聯(lián)合鉑類治療抗血管生成分子靶向藥物新藥值得期待三、姑息二線治療:選藥原則二線治療方案選擇原則:四、姑息三線化療接著化療療效不佳,緩解率小于5% 多種新藥在進行臨床試驗,鼓舞參加臨床試驗我國自主開發(fā)新型VEGFR酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼(YN968D1) 完成II期、期研究依照患者情況具體選擇,體力差者

16、行最佳支持治療四、姑息三線化療接著化療療效不佳,緩解率小于5% 四、姑息三線治療:阿帕替尼組織學確認轉(zhuǎn)移性胃癌,且接受至少兩次化療后失敗年齡 18-70歲PS 0-1足夠肝腎骨髓功能可測量疾病N=144A組，安慰劑組（n=48）C組,425mg阿帕替尼BID（n=46）主要終點PFS*RB組, 850mg阿帕替尼QD（n=47）主要終點;PFS 次要終點:ORR、DcR 、OS、QoL阿帕替尼治療化療后復(fù)發(fā)的進展期轉(zhuǎn)移性胃癌的隨機,安慰劑對比,平行的II期多中心試驗四、姑息三線治療:阿帕替尼組織學確認轉(zhuǎn)移性胃癌,且接受至少兩四、姑息三線治療:阿帕替尼A:Placebo 1、40月B:850mg

17、 QD 3、67月C:425mg BID 3、20月阿帕替尼HR95% CIPA vs B0、180、10-0、34 0、001A vs C0、210、11-0、38 0、001B vs C1、220、68-2、20=0、511主要終點:PFS四、姑息三線治療:阿帕替尼A:Placebo 1、40月阿帕四、姑息三線治療:阿帕替尼A:Placebo 1、40月B:850mg QD 3、67月C:425mg BID 3、20月阿帕替尼次要終點:OS(ITT人群)A:Placebo 2、50月B:850mg QD 4、83月C:425mg BID 4、27月HR95% CIPA vs B0、370、22-0、62 0、001A vs C0、410、24-0、72= 0、0017B vs C1、280、75-2、17=0、 119四、姑息三線治療:阿帕替尼A:Placebo 1、40月阿帕四、姑息三線治療:阿帕替尼III期試驗證實關(guān)于經(jīng)歷過二線或