1、糖皮質激素在ICU中應用糖皮質激素在ICU中應用糖皮質激素在ICU中應用糖皮質激素的概述分泌調節(jié)分泌節(jié)律生理狀態(tài)下，凌晨血漿激素濃度最低，上午8點左右濃度最高22021/1/12糖皮質激素在ICU中應用糖皮質激素在ICU中應用糖皮質激素在糖皮質激素的概述分泌調節(jié)分泌節(jié)律下丘腦CRH垂體前葉ACTH腎上腺GCS（-）（-）（-）生理狀態(tài)下，凌晨血漿激素濃度最低，上午8點左右濃度最高2021/1/122糖皮質激素的概述分泌調節(jié)分泌節(jié)律下丘腦CRH垂體前葉ACTH糖皮質激素臨床應用史E.Endall等取得小牛GCS結晶1935年美國默克研究實驗室首次合成了可的松1946年開始用于臨床治療原發(fā)性腎上腺

2、皮質功能減退癥1948年Kendall獲生理學和醫(yī)學諾貝爾獎1950年合成的激素達7000種之多1956年2021/1/123糖皮質激素臨床應用史E.Endall等取得小牛GCS結晶19生理作用糖代謝脂代謝蛋白質代謝水鹽代謝刺激糖異生，減少葡萄糖利用促進脂肪代謝，增加游離脂肪酸促進蛋白分解，抑制合成弱鹽皮質類固醇作用，保鈉排鉀2021/1/124生理作用糖代謝脂代謝蛋白質代謝水鹽刺激糖異生，減少葡萄糖利用解熱參與體溫調節(jié)抗休克穩(wěn)定溶酶體膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性期減少血管通透性，增加血管張力；后期抑制成纖維細胞增生和肉芽組織形成藥理作用免疫抑制小劑量抑制細胞免疫，大劑量干擾體液免疫202

3、1/1/125解熱參與體溫調節(jié)抗穩(wěn)定溶酶體膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性激素與重癥危重病是一類威脅生命的疾病；強烈的生理應激對機體產生顯著影響；復雜的內分泌應答反應參與調節(jié)劇烈的應激反應保留液體提高心輸出量升高血壓誘導免疫反應快速供能下丘腦-垂體-腎上腺軸起到關鍵作用（HPA）2021/1/126激素與重癥危重病是一類威脅生命的疾病；保留液體提高心輸出量升對于危重病患者，HPA功能障礙將導致快速的、致命的結局在重癥監(jiān)護室中，腎上腺皮質功能低下在患有敗血癥 、A RD S 、肝病 、H I V、顱腦損傷 、胰腺炎 、燒傷或心臟手術后等的危重癥患者中發(fā)病率顯著增加 。由于所研究的對象以及所采用的

4、診斷標準不同 ,危重癥患者中腎上腺皮質功能低下的發(fā)病率差異很大 ( 0 77%)HPA軸在危重病的中作用仍存在爭議2021/1/127對于危重病患者，HPA功能障礙將導致快速的、致命的結局在重癥對于危重病，HPA軸活性如何？危重病患者血漿中ACTH和皮質醇水平分離圖A和圖B分別表示47名危重病患者入住ICU第1到第7天血漿皮質醇和ACTH濃度水平，陰影區(qū)域表示12位對照者皮質醇和ACTH四分位水平范圍；對于危重病患者，在第7天，血漿皮質醇平均濃度為16.87.8ug/dL(對照者為11.92.3ug/dL)，血漿ACTH濃度為16.99.5pg/mL(對照者為49.637.9pg/mL)Boo

5、nen E., Vervenne H., Meersseman P., et al. Reduced Cortisol Metabolism during Critical IllnessJ. N Engl J Med 2013, 368:1477-88.2021/1/128對于危重病，HPA軸活性如何？危重病患者血漿中ACTH和皮質從傳統(tǒng)理念看，對于危重病患者，在如此強而持續(xù)的生理應激狀態(tài)下，ACTH-皮質醇分離是預料之外的，目前機制尚不明確，但這一現象提示存在除ACTH以外的其他因素參與腎上腺皮質醇的生成。目前研究認為主要機制包括：交感神經-腎上腺系統(tǒng)細胞間相互作用；直接激活神經-腎上腺皮

6、質軸免疫系統(tǒng)免疫細胞與腎上腺皮質細胞直接作用；非ACTH的免疫-腎上腺通路脂肪細胞來源因子通過非ACTH的免疫-腎上腺通路外源性皮質醇通過負反饋抑制ACTH誘導腎上腺萎縮導致腎上腺來源的皮質醇減少病原體與腎上腺皮質細胞Toll樣受體結合導致脂多糖誘導的腎上腺炎癥反應2021/1/129從傳統(tǒng)理念看，對于危重病患者，在如此強而持續(xù)的生理應激狀態(tài)下Boonen E., Bornstein S.R., Berghe G.V. New insights into the controversy of adrenal function during critical illnessJ. Lancet D

7、iabetes Endocrinol, 20152021/1/1210Boonen E., Bornstein S.R., BerBoonen等的研究對11名危重病患者和9名對照者注射帶有同位素D4的皮質醇后監(jiān)測D4皮質醇變化每隔60、120、140、160、170、180min監(jiān)測血漿中D4-皮質醇變化，危重病患者血漿濃度在各時間點均高于對照者（圖B）；危重病患者D4-皮質醇清除率顯著低于對照者這可能與肝腎中皮質醇代謝酶表達和活性受到抑制有關，主要包括位于肝臟的5a-還原酶、5-還原酶和位于腎臟的11-HSD22021/1/1211Boonen等的研究對11名危重病患者和9名對照者注射帶有同

8、皮質醇在組織中的效應血漿中90%的皮質醇結合于皮質醇結合蛋白（CBG）；游離狀態(tài)的皮質醇發(fā)揮生物學效應左圖示隨著膿毒癥和多發(fā)傷病程進展，CBG濃度逐漸趨于正常水平，右圖示游離皮質醇水平逐漸降低趨于正常水平。空心圓表示膿毒癥休克，實心方塊表示多發(fā)傷，兩條虛線之間表示正常水平游離皮質醇似乎更適合用于評估危重病患者高皮質醇血癥2021/1/1212皮質醇在組織中的效應血漿中90%的皮質醇結合于皮質醇結合蛋白糖皮質激素受體分為三類 : G R -表達最多 ,與配體結合后發(fā)揮糖皮質激素大部分的功能 ; G R -P能增強 G R- 的功能 ; 而 G R- 主要發(fā)揮負向調節(jié)作用 ,抑制 G R- 的活性

9、Indyk JA, Candido-Vitto C, Wolf IM, et al. Reduced glucocorticoid receptor protein expression in children with critical illness. Horm Res Paediatr 2013; 79: 16978.有研究發(fā)現，在患有敗血癥的兒童體內 ,糖皮質激素的受體 m R NA水平出現了選擇性下調的現象 , 表現為 G R- 下降 , G R-P 下降 ,而 G R-變化不明顯，導致皮質醇抵抗糖皮質醇受體異常：2021/1/1213糖皮質激素受體分為三類 : G R -表達最多

10、,與配體結絕對腎上腺功能障礙相對腎上腺功能障礙原發(fā)性或繼發(fā)性皮質醇不足Addisons 病 垂體瘤 腦外傷危重病相關獲得性腎上腺損傷腎上腺出血、缺血、藥物損傷血漿皮質醇濃度雖高于健康水平，但不足以應對應激狀態(tài)腎上腺功能障礙腎上腺功能障礙分類2021/1/1214絕對腎上腺功能障礙相對腎上腺功能障礙原發(fā)性或繼發(fā)性皮質醇不足激素用于危重病患者絕對腎上腺功能障礙對于原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能衰竭、危重病之前長期系統(tǒng)使用糖皮質激素治療的慢性病患者應增加糖皮質激素使用量來應對急性應激反應，有研究甚至增加基礎用量的10倍，目前治療方案仍不明確，基礎腎上腺功能、危重病種類及嚴重程度，基礎激素使用情況均影響治療

11、策略的制定。全身麻醉的大手術，麻醉前靜脈或肌肉注射100mg氫化可的松術后24小時內靜脈注射300mg氫化可的松術后第2天靜脈注射或肌肉注射100mg x 2次第3天 50mg x 2次第4、5天雙倍基礎口服劑量逐漸減量Alberto F., Viviana M., Silvia M. Therapy of adrenal insufficiency: an updateJ. Endocrine, 2013, 43:5145282021/1/1215激素用于危重病患者絕對腎上腺功能障礙對于原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺基于目前的觀念：危重病患者，獨立于ACTH通路的皮質醇生成可能增多，降解減少，為了應對

12、劇烈的應激反應，對于腎上腺功能絕對障礙的患者，額外增加激素使用劑量的把控值得進一步研究。注意！2021/1/1216基于目前的觀念：危重病患者，獨立于ACTH通路的皮質醇生成可相對腎上腺功能障礙2008年，美國重癥醫(yī)學會首次提出危重病相關的糖皮質激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI）1946年，Hans Selye提出在一些應激狀態(tài)下，腎上腺皮質功能出現耗竭2021/1/1217相對腎上腺功能障礙2008年，美國重癥醫(yī)學會首次提出危重病相2017年，美國重癥醫(yī)學會和歐洲重癥醫(yī)學會（SCCM/ESICM

13、）更新了2008年關于危重病相關性糖皮質激素不足診治指南2021/1/12182017年，美國重癥醫(yī)學會和歐洲重癥醫(yī)學會（SCCM/ESI2017 SCCM/ESICM指南闡述了激素在常見的危重?。耗摱景Y和膿毒癥休克、ARDS、重度外傷中的使用一、膿毒癥膿毒癥不伴休克的成人患者是否應該使用糖皮質激素？不建議使用糖皮質激素（有條件推薦，證據質量中）膿毒癥休克的成人患者是否使用糖皮質激素？對于補液、中高劑量升壓藥無反應，建議使用糖皮質激素（有條件推薦，證據治療低）2021/1/12192017 SCCM/ESICM指南闡述了激素在常見的危重病：膿毒癥患者（包括伴隨休克的患者）接受糖皮質激素治療后2

14、8天的死亡率降低，但是該結果的證據質量較低（RR值的置信區(qū)間上限值為1，研究間異質性顯著）膿毒癥不伴隨休克的患者接受糖皮質激素治療相對于接受安慰劑患者28天的死亡率無差異膿毒癥休克患者接受糖皮質激素治療相對于接受安慰劑患者28天死亡率顯著降低2015年一篇納入RCT的meta分析中：Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 12:CD0022432021/1/1220

15、膿毒癥患者（包括伴隨休克的患者）接受糖皮質激素治療后28天的2016年發(fā)表在JAMA 的多中心RCT研究了激素用于膿毒癥患者是否可以預防膿毒癥休克，實驗組激素給藥方案為：首劑50mg強化可的松靜脈注射，24小時持續(xù) 靜脈輸注200mg，共5d，第6、7d100mg，第8、9d50mg，第10、11d25mg與對照組相比，使用氫化可的松膿毒癥休克發(fā)生率沒有變化與對照組比較，氫化可的松組28d、90d、180d死亡率，住ICU、住院時間、機械通氣的使用率沒有明顯變化2021/1/12212016年發(fā)表在JAMA 的多中心RCT研究了激素用于膿毒癥與對照組相比，氫化可的松使用對繼發(fā)感染發(fā)生、肌無力、

16、脫機困難、呼吸衰竭、高血壓、消化道出血、潰瘍、傷口愈合不良、腦卒中、TIA、驚厥、譫妄發(fā)生率無明顯影響Keh D, Trips E, Marx G et al (2016) Efect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis: the HYPRESS randomized clinical trial. JAMA 316:177517852021/1/1222與對照組相比，氫化可的松使用對繼發(fā)感染發(fā)生、肌無力、脫機困難膿毒癥休克的成人患者推薦使用的激素劑量及療程？建議長療程、低劑量（

17、如，靜脈注射氫化可的松400mg/天，療程3天）（有條件推薦，證據質量低）2021/1/1223膿毒癥休克的成人患者推薦使用的激素劑量及療程？建議長療程、低這篇Meta分析納入了33項RCTs，共4268位患者，激素主要給藥方案為小劑量、長療程（400mg/d氫化可的松，或等效于氫化可的松的其他激素，療程3d），膿毒癥休克患者可從中獲益，且除了高血糖、高鈉血癥外，不增加繼發(fā)感染、消化道出血等風險。2021/1/1224這篇Meta分析納入了33項RCTs，共4268位患者，激素二、ARDS激素是否應該被用于ARDS的成人患者？建議對早期中重度ARDS患者使用激素治（PaO2/FiO2200，發(fā)

18、病14天內）（有條件推薦，證據質量中等）2021/1/1225二、ARDS激素是否應該被用于ARDS的成人患者？建議對早期2016年一篇關于延長糖皮質激素使用（大于7天，小劑量甲強龍或氫化可的松）與ARDS結局關系的meta分析納入了8篇RCTs，分析了ARDS發(fā)病14天內的死亡率每篇研究納入患者數量60人，分析同樣顯示延長糖皮質激素治療可降低14天內死亡率Meduri GU, Bridges L, Shin MC et al (2016) Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes:

19、 analysis of individual patients data from four randomized trials and triallevel metaanalysis of the updated literature. Intensive Care Med 42(5):8298402021/1/12262016年一篇關于延長糖皮質激素使用（大于7天，小劑量甲強龍延長激素治療不增加ARDS患者院內感染風險延長激素治療可減少機械通氣時間2021/1/1227延長激素治療不增加ARDS患者院內感染風險延長激素治療可減少Meduri et al. 2007Rezk et al.

20、2013Meduri et al. 1998Steinberg et al. 2006甲強龍給藥時機早期早期大于7天大于7天甲強龍給藥組對照組人數63 vs. 2818 vs. 916 vs. 889 vs. 91初始劑量1 mg/Kg1 mg/Kg2 mg/Kg2 mg/Kg甲強龍給藥方案1 mg/Kg - 14 d0.5 mg/Kg - 7d 逐漸停用-6d1 mg/Kg - 14 d0.5 mg/Kg - 7d 逐漸停用-6d2 mg/Kg -14 d1 mg/Kg - 7 d0.5 mg/Kg - 7d逐漸停用-4d2 mg/Kg -14 d1 mg/Kg - 7 d逐漸停用-4d20

21、16年延長ARDS患者糖皮質激素使用的meta分析中，Meduri等和Steinberg等在ARDS發(fā)病7天后開始使用甲強龍，初始劑量為2mg/kg/d， Meduri等和Rezk等在早期（72小時內）使用甲強龍，初始劑量為1mg/kg/d2021/1/1228Meduri et al. 2007Rezk et al.2017 SCCM/ESICM指南結合2016年延長ARDS患者糖皮質激素使用的meta分析和Meduri等關于ARDS早期出現肺纖維化的研究指出ARDS早期使用甲強龍可降低甲強龍使用劑量，同時能盡早內脫離輔助呼吸、離開ICU。Meduri GU, Eltorky MA (201

22、5) Understanding ARDSassociated fbroproliferation. Intensive Care Med 41(3):5175202021/1/12292017 SCCM/ESICM指南結合2016年延長ARDS 2017 SCCM/ESICM指南建議對于近7天內，PaO2/FiO213天推薦甲強龍用于ARDS，因其較好的肺組織滲透力和較長的滯留時間甲強龍應緩慢減量（6-14天），不可快速或突然減量激素可掩蓋發(fā)熱反應，應監(jiān)測感染2021/1/1230 2017三、嚴重外傷嚴重創(chuàng)傷的成人患者是否應該使用糖皮質激素？不建議使用糖皮質激素（有條件推薦，證據質量低）2021/1/1231三、嚴重外傷嚴重創(chuàng)傷的成人患者是否應該使用糖皮質激素？不建議嚴重創(chuàng)傷組織壞死、出血、缺血-再灌注損傷可激發(fā)不可控制的非膿毒癥炎性反應，血壓難以維持，臨床預后差對19個關于糖皮質激素對嚴重創(chuàng)傷患者短期死亡率影響的研究（n = 12 269）進行meta分析發(fā)現不論低劑量還是高劑量糖皮質激素均對死亡率沒有影響122021/1/1232嚴重創(chuàng)傷組織壞死、出血、缺血-再灌注損傷可激發(fā)不可控制的非膿19個臨床研究的meta分析納入人群為不同因素所致外傷患者，糖皮質激素劑量，使用方案差異大，但總體上無顯著異質性，考慮到糖皮質激素的潛在的副作用， 2017 SCCM/ESICM指南不