1、穩(wěn)定型冠心病個體化調(diào)脂治療穩(wěn)定型冠心病個體化調(diào)脂治療（優(yōu)選）穩(wěn)定型冠心病個體化調(diào)脂治療（優(yōu)選）穩(wěn)定型冠心病個體化調(diào)脂治療穩(wěn)定型冠心病調(diào)脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（1）北歐辛伐他汀生存研究（4S）（2）膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究（CARE）（3）普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù)（LIPID）（4）治療達新目標(biāo)研究（TNT） （5）IDEAL研究（強化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級預(yù)防的對比研究）穩(wěn)定型冠心病調(diào)脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（1）北歐辛伐他汀生存研究（0.850.80 0.0001.000.950.90生存比率隨機化后時間（年）安慰劑辛伐他汀643215P = 0.0003冠心病死亡

2、危險性下降42% Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.首個針對穩(wěn)定型冠心病的二級預(yù)防試驗4S(北歐辛伐他汀生存研究)0.850.80 0.0001.000.950.90生存比4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001. 95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510受試者:4,444 (81% 男性, 19% 女性)年齡: 35-

3、70歲平均基線 TC: 261 mg/dL平均基線 LDL-C: 188 mg/dL平均隨訪: 5.4 年干預(yù):辛伐他汀 20-40 mg/dayTCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD 死亡CHD 死亡全因死亡率%*4S(北歐辛伐他汀生存研究)4S Group. Lancet. 1994;344:138安慰劑P主要心血管結(jié)局風(fēng)險降低, %(95% CI) 非致死性l MI 或因 CHD死亡13.2 10.224 (936) 0.003 CABG 或 PTCA *18.8 14.1 27 (1537)0.001 Sacks et al. N Engl J Med 1996;335:1001

4、9.卒中3.8 2.6 31 (352)0.03n=2078(%)* CAGB,冠狀動脈搭橋手術(shù); PTCA,經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)普伐他汀n=2081(%)非心血管事件總體死亡率和發(fā)生率兩組間無顯著性差異CARE(膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究,冠心病加正常膽固醇水平)針對有心肌梗死的冠心病患者的大規(guī)模臨床試驗安慰劑P主要心血管結(jié)局風(fēng)險降低, %(95% CI) 隨機化后時間（年）發(fā)生率(%)001234510515非致死性 MI 或因冠心病死亡 相對風(fēng)險降低情況分析相對風(fēng)險降低24%P=0.003Sacks et al. N Engl J Med 1996;335:10019. 安慰劑普伐他汀

5、CARE(膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究,冠心病加正常膽固醇水平)針對有心肌梗死的冠心病患者的大規(guī)模臨床試驗隨機化后時間（年）發(fā)生率(%)001234510515非致LIPID - 普伐他汀治療后患者血脂水平變化情況-18-256-12-40-30-20-1001020TCLDLHDLTG與安慰劑相比變化與安慰劑相比，P0.001N Engl J Med 1998;339:1349-57LIPID(普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù)，冠心病加正常膽固醇水平)針對原有MI或不穩(wěn)定型心絞痛史的冠心病患者LIPID - 普伐他汀治療后患者血脂水平變化情況-18-2雖然兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，但阿托伐

6、他汀組因副反應(yīng)而永久停藥的發(fā)生率更高。4S(北歐辛伐他汀生存研究)胃腸道藥物 (奧美拉唑 )肌痛和肝酶升高情況 (%)Fujimoto et al.NCEP Report.19 (log-rank test)干預(yù):辛伐他汀 20-40 mg/day非糖尿病 氟伐他汀 (n = 724)對于確診的冠心病患者，包括慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，即使LDL-C輕至中度升高，也應(yīng)推薦應(yīng)用一種他汀類藥物進行降脂治療。COX 危險比(95 % CI)NCEP ATP 總結(jié)有臨床顯著缺血證據(jù)氟伐他汀 (n=409)6 (1.TNT（治療達新目標(biāo)）風(fēng)險比 (95% CI)2005;149:329-335IDEAL:

7、主要終點分析CHD死亡風(fēng)險分析The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group, N Engl J Med 1998;339:1349-1357至獲益所需時間LIPID(普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù))針對原有MI或不穩(wěn)定型心絞痛史的冠心病患者24%雖然兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，但阿托伐他汀組因副反應(yīng)而永研究未能觀測到具有統(tǒng)計學(xué)意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對照組相比增加31例TNT研究主要結(jié)果John C. LaRosa, et a

8、l. New Eng J Med.2005;Early release 10mg 阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀主要心血管事件10.9%8.7%冠心病死亡2.5%2.0%總死亡5.6%5.5%TNT（治療達新目標(biāo)）強化降脂的一項探索性研究研究未能觀測到具有統(tǒng)計學(xué)意義的總死亡率差異TNT研究主要結(jié)果 p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥高劑量阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6 倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。 TNT研究的安全性結(jié)果John C. LaRosa

9、, et al. New Eng J Med.2005;Early release p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.IDEAL: 基線及隨訪期LDL膽固醇水平研究組基線 (mg/dL)隨訪1 年(mg/dL)隨訪5年 (mg/dL)辛伐他汀 20 mg121.4102.099.8阿托伐他汀 80 mg 121.679.180.0Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. IDEAL（強化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級預(yù)防的對比研究）強化降脂不能帶來更高臨床獲益IDEAL: 基線及隨訪期LDL膽固醇水平研究組

10、基線 (mgIDEAL: 主要終點分析 終點 (%)辛伐他汀 (n=4449)阿托伐他汀 (n=4439)風(fēng)險比 (95% CI)主要冠心病事件*10.49.30.89 (0.781.01) CHD 死亡4.03.90.99 (0.801.22) 非致死性心梗7.26.00.83 (0.710.98)心搏停跳復(fù)蘇0.20.2NA*冠心病死亡, 非致死性 MI, 心搏停跳復(fù)蘇Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. P = 0.07強化降脂不能帶來更高臨床獲益IDEAL: 主要終點分析 終點 (%)辛伐他汀 (n=4IDEAL 試驗: 主要終點主要

11、冠脈事件在阿托伐他汀組發(fā)生率為 9.3% ，辛伐他汀組為 10.4%.主要冠脈事件 * (%) p = 0.07%* Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 強化降脂不能帶來更高臨床獲益IDEAL 試驗: 主要終點主要冠脈事件在阿托伐他汀組發(fā)生率IDEAL: 二級終點終點(%)辛伐他汀 (n=4449)阿托伐他汀

12、 (n=4439)風(fēng)險比 (95% CI)任何 CHD 事件23.820.20.84 (0.760.91)冠脈血運重建16.713.00.77 (0.690.86)因不穩(wěn)定心絞痛而入院5.34.40.83 (0.691.01)致死和非致死性卒中 3.93.40.87 (0.701.08)主要心血管事件*13.712.00.87 (0.780.98)任何心血管事件 30.826.50.84 (0.780.91)*主要心血管事件和卒中Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. IDEAL: 二級終點終點(%)辛伐他汀 (n=4449)個體化調(diào)脂治療是解

13、決控制率低行之有效的方法Serruys et al.(3)代謝綜合征的多種危險因子，尤其是TG200 mg/dL 和非HDL-C 130mg/dL 且HDL-C40mg/dL。干預(yù):辛伐他汀 20-40 mg/day2005;Early releaseSerruys PW et al.Serruys PW et al.2002; 287: 3215 - 3222LIPS：改善穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛亞組與其他通過CYP3A4 代謝的他汀類藥物相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時很少發(fā)生藥物間相互作用（5）IDEAL研究（強化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級預(yù)防的對比研究）Eic

14、hstadt et al.對冠心病的治療，推薦的LDL-C目標(biāo)值為100mg/dl。來適可 80 mg/天 vs.穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)根據(jù)危險分層，結(jié)合血脂水平，進行全面評價，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平。IDEAL: 主要終點分析研究未能觀測到具有統(tǒng)計學(xué)意義的總死亡率差異COX 危險比(95 % CI)2004:110;227-3919 (log-rank test)IDEAL 試驗: 嚴(yán)重不良反應(yīng) 雖然兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，但阿托伐他汀組因副反應(yīng)而永久停藥的發(fā)生率更高。和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p=0.42p0.001兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)情況及因

15、SAE而永久停藥的發(fā)生情況 Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 個體化調(diào)脂治療是解決控制率低行之有效的方法IDEAL 試驗:IDEAL 試驗: 嚴(yán)重不良反應(yīng) 和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p3x 正常值上限p0.001肌痛和肝酶升高情況 (%)Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. IDEAL 試驗: 嚴(yán)重不良反應(yīng) 和肌痛情況類似，阿托伐他汀 在既往存在心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者中，強化降脂并沒有導(dǎo)致顯著的主要冠心病事件的減少。 心血管原因的死亡和所有原因的死亡情況

16、在兩組之間沒有差異。IDEAL試驗結(jié)論Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 在既往存在心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者中，強化降脂并沒有導(dǎo)致權(quán)威血脂干預(yù)指南美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組發(fā)表的膽固醇控制的最新報告（ATPIII）ACC/AHA慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南修訂綱要中國血脂干預(yù)指南權(quán)威血脂干預(yù)指南美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人ACC 穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)根據(jù)危險分層，結(jié)合血脂水平，進行全面評價，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平。美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組發(fā)表的膽固醇控制的最新報告（ATPIII）NCEP

17、Report. Circulation. 2004:110;227-39 穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)根據(jù)危險分層，結(jié)合血脂水平NCEP ATP 危險分層 存在確定的心血管疾病，加以下情況 (1) 多種重要危險因子，尤其是糖尿病 (2)嚴(yán)重和控制不良的危險因素,尤其是吸煙 (3)代謝綜合征的多種危險因子，尤其是TG200 mg/dL 和非HDL-C 130mg/dL 且HDL-C 20%對高危人群的治療策略LDL-C目標(biāo)值為100mg/dl高危 (High risk)NCEP Report. CirNCEP ATP 總結(jié)對冠心病的治療，推薦的LDL-C目標(biāo)值為3x 正常值上限IDEAL 試驗: 嚴(yán)重不良

18、反應(yīng)2004:110;227-39有臨床顯著缺血證據(jù)Serruys PW et al.代謝途徑獨特，確保極少發(fā)生藥物間相互作用穩(wěn)定性心絞痛，安慰劑 (n = 416)FLARE：來適可顯著降低患者死亡或LCAS：氟伐他汀治療對減緩冠狀動脈疾病進展的療效MLD狹窄水平(mm)MLD, minimum lumen diameter. Herd JA. Am J Cardiol. 1997;80:278-286.-0.10-0.08-0.06-0.04-0.020氟伐他汀 20 mg bid安慰劑P=0.005-0.028-0.100LCAS:來適可顯著改善冠心病患者疾病進展和肌痛情況類似，阿托伐他

19、汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。LCA來適可 改善冠心病患者的心肌灌注Eichstadt et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:73540 Fujimoto et al. Am J Cardiol 2004;93:141921Guethlin M et al. Circulation 1999;99:47581缺血節(jié)段正常節(jié)段1234基線 來適可治療3 月后冠脈血流儲備p 0.01心肌灌注 (counts/分)0200300100400277478497499349358*26.0 % *29.2 % *4.0 % *4.4 % 0周 (基線)12周24周*

20、p 0.001, *p 3x 正常值上限（5）IDEAL研究（強化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級預(yù)防的對比研究）2002; 287: 3215 - 3222個體化調(diào)脂治療是解決控制率低行之有效的方法高劑量阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6 倍，(2)嚴(yán)重和控制不良的危險因素,尤其是吸煙穩(wěn)定型冠心病調(diào)脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在既往存在心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者中，強化降脂并沒有導(dǎo)致顯著的主要冠心病事件的減少。對高危人群的治療策略LDL-C目標(biāo)值為100mg/dlNCEP Report.不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛LIPS：冠心病患者心源性死亡和所有原因的死亡一項對LIPS, LCA

21、S, FLARE 和LiSA的薈萃分析 顯示了來適可 40 - 80 mg對主要不良心血管事件的影響心源性死亡降低47 % 各種冠心病死亡降低35 % ReferencesBallantyne et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:6775LIPS, Lescol Intervention Prevention StudyLCAS, Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis StudyFLARE, Fluvastatin Angiographic Restensosis StudyLiSA, Lescol in Severe AtherosclerosisMACE心源性死亡所有原因死