1、“氨”心透析 守護生命鈣通道阻滯劑(CCB)的演變硝苯地平尼卡地平短效快速、血壓波動大第一代緩釋/控釋硝苯地平非洛地平緩釋片伊拉地平尼群地平改進工藝 / 藥動學(xué) / 新合成藥物增強持久性 / 改變 藥效學(xué)但因劑型受胃腸道 因素影響比較大， 降壓 療效不穩(wěn)定絡(luò)活喜從分子結(jié)構(gòu)上 改變血統(tǒng)，成為 真正的長效制劑良好的降壓療效 /安全性/互補性確定了CCB 的 穩(wěn)定地位第二代第三代2.Zanchetti A.Lacidipine-the monograph.Chester Adis International1997:11.Curt D. Furberg, MD, Circulation. 1995;

2、92:1326-1331分子長效的優(yōu)勢VS劑型長效的局限性絡(luò)活喜中文說明書 2.姜鳳久,等.解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志.2006;8(1):46. 3. 朱福海,等. 安徽醫(yī)藥.2009 ;13(7):835-836.4. 朱蘭,等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)2008;35(10):1983-1985. 藥代動力學(xué)穩(wěn)定、均一；生物利用度恒定1；分子長效，克服了劑型限制2；吸收和代謝不受食物及胃腸功能影響1分子結(jié)構(gòu)改造代表藥物：絡(luò)活喜緩/控釋劑型輔料易受食物、胃腸功能的影響4；藥片不可掰開、研碎、藥物劑量調(diào)整受限3；不能改變本身藥物分子的吸收、代謝特性；存在不溶性骨架3代表藥物：硝苯地平緩/控釋片CH3OOCCH3

3、HHClCOOC2H5硝苯地平絡(luò)活喜NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平為模板進行分子改造找出更親水、更長效生物利用度更高的新型CCB類藥物絡(luò)活喜的誕生是CCB優(yōu)化的結(jié)果Arrowsmith J et al, J Med Chem, 19854CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡(luò)活喜的分子側(cè)鏈帶正電荷,因此可在帶負電荷的細胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行,并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離絡(luò)活喜NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NNorvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL (felodipine)

4、USPI.CH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜具有獨特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜藥代動力學(xué)優(yōu)于硝苯地平、非洛地平血藥濃度達峰時間(小時)血漿半衰期(小時)生物利用度(%)絡(luò)活喜6-1235-5064-90硝苯地平控釋片62-334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990苯磺酸氨氯地平消旋體結(jié)構(gòu)“左右”逢源苯磺酸氨氯地平：左旋+右旋的消旋體左旋氨氯地平右旋氨氯地平氨氯地平消旋體作用示意圖左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻斷L-型Ca2+通道促進內(nèi)源NO釋放降壓保護血管內(nèi)皮功能

5、1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3絡(luò)活喜苯磺酸左旋氨氯地平阻斷L-型Ca2+通道降 壓促進內(nèi)源性NO釋放保護血管內(nèi)皮功能減少心血管事件苯磺酸右旋氨氯地平絡(luò)活喜消旋體有效降壓同時保護內(nèi)皮功能絡(luò)活喜: 鈣通道阻滯劑以外的血管生物學(xué)作用獨特的理化特性使氨氯地平具有高度親細胞膜結(jié)合能力,而且具有抗氧化作用: 干擾低密度脂蛋白聚集、逆轉(zhuǎn)膽固醇對于膜結(jié)構(gòu)和功能的損傷、抑制泡沫細胞形成調(diào)節(jié)

6、內(nèi)皮細胞NO生成與釋放,保護、恢復(fù)內(nèi)皮功能右旋氨氯地平能夠激活內(nèi)皮NO合成酶,促進NO生成與釋放右旋氨氯地平通過其抗氧化特性延長NO半衰期,促進NO功能抑制血管平滑肌細胞增生、遷移， 減少基質(zhì)形成、減輕動脈粥樣硬化Wang R & Jiang W Chinese J Clin Rehab 2006 因為領(lǐng)先，所以卓越絡(luò)活喜 ：高質(zhì)量降壓，更多心腦獲益領(lǐng)先分子長效卓越平穩(wěn)降壓、安全保障領(lǐng)先分子構(gòu)象卓越血管保護領(lǐng)先作用通道卓越心腦腎保護絡(luò)活喜分子帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜左右旋結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜L/N雙通道阻滯半衰期長達35-50h平穩(wěn)持久控制24h血壓改善血壓變異性有效降壓保護內(nèi)皮功能 不興奮交感神經(jīng)不增

7、加心率 最新中國高血壓防治指南2010:推薦起始平緩達標2007ACC/AHA 冠心病降壓治療建議：降壓應(yīng)和緩冠心病患者，應(yīng)和緩降低血壓，舒張壓降至60mmHg以下時應(yīng)謹慎2中外指南均推薦和緩降壓方式應(yīng)及時降壓血壓降低到目標血壓水平，但并非越快越好。大多數(shù)高血壓患者，應(yīng)根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)將血壓逐漸降低至目標水平11.中國高血壓指南防治修訂委員會. 中華心血管病雜志,2011;39(7):579-616.2. Rosendorff C, et al. Circulation. 2007 May 29;115(21):2761-88.興奮降壓過快會可以帶來危害 姚泰主編，生理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社

8、，2001心率增加抑制降壓過快舒張期縮短冠脈灌注減少動脈壓力感受器心血管中樞心迷走神經(jīng)心交感神經(jīng)心肌缺血心腦血管疾病是中國透析患者首位死亡原因心腦血管疾病癌癥終止透析其他51%30%16%3%1999年全國透析患者死亡的主要原因(n=2529)全國透析移植登記報告顯示，51%的透析患者死于心腦血管疾病12013年我國血液透析點患病率為235.9/百萬，透析患者總數(shù)約為10萬人2-31.中華腎臟病雜志20013年4月第17卷第2期2. Zuo L,et al. Ethn Dis. 2006 Spring;16(2 Suppl 2):S2-31-4 3.中國血液凈化雜志 2013 2(9)高血壓顯

9、著增加透析患者心血管事件發(fā)生風險血壓升高透析患者的心血管事件風險顯著增加平均動脈壓增加10 mm Hg心血管風險變化(%)44%0102030405039%48%新發(fā)心衰左室肥厚新發(fā)缺血性心臟病K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.P=0.02 P=0.05P=0.007 降壓治療顯著降低透析患者全因死亡及心血管事件、心血管死亡風險 Hiddo J Lambers Heerspinka,

10、et al. Lancet. 2009 March 21; 373(9668): 10091015.29%心血管死亡29%20%心血管事件全因死亡風險降低(%)3020010血壓每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡風險顯著降低29%、20%和29%P=0009P=0014P=0044透析患者降壓目標值 透析患者降壓目標： 135/85mmHg 合并糖尿病的透析患者 降壓目標: 130/80mmHgK/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients

11、. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.CCB 降低收縮壓優(yōu)于利尿劑、-阻滯劑和ACEIMorgan TO, et al. Am J Hypertens. 2001 Mar;14(3):241-7.P0.005NSACEICCB 利尿劑收縮壓降低幅度(mmHg)-阻滯劑51510015mmHg13mmHg8mmHg5mmHgNSCCB顯著降低透析患者心血管死亡風險 心血管死亡包括因心肌梗死、粥樣硬化性心臟病、心肌病、腦血管意外、心律失常及無明顯誘因的心跳驟停所致的死亡CCB可使透析患者全因死亡風險降低21%，心血管死亡風險降低26%3021%26%全因死

12、亡心血管死亡死亡風險(%)20010P=0.001P=0.004Kestenbaum B, et al. Kidney Int. 2002 Jun;61(6):2157-64.CCB中，絡(luò)活喜降低心腦血管事件證據(jù)充分表格大型臨床研究研究年份研究周期與對照組相比降低心肌梗死事件與對照組相比降低腦卒中事件IDNT20032.6年是(降低42%vs安慰劑，p=0.021)(降低35% vs安慰劑，P=0.18)VALUE20044.2年是(降低19%vs纈沙坦， p=0.02)(降低15%vs纈沙坦，P=0.08)ASCOT20055.5年是(降低13%vs 受體阻滯劑組， p=0.0458)是(降

13、低23%vs受體阻滯劑， p=0.003)ACCOMPLISH20083年是(降低22%vs氫氯噻嗪組，P=0.04)(降低16%vs氫氯噻嗪組，P=0.17)絡(luò) 活 喜絡(luò)活喜在透析高血壓患者中進行的研究artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612研究作者為Matin Tepel等，簡稱該研究為Teple研究該研究為前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共251例行透析治療的高血壓患者隨機給予絡(luò)活喜10mg/天或安慰劑進行治療，隨訪30個月Tepel 研究：患者基線特征絡(luò)活喜(n=123)安慰劑(n=128) 年齡

14、 (歲)6062 男性 n(%)78(63%)81(63%) BMI (kg/m2)25.426.1腎臟疾病 n(%) 糖尿病腎病19(15%)26(20%) 腎臟硬化17(14%)26(20%) 慢性腎小球腎炎39(32%)38(30%) 多囊性腎病和間質(zhì)性腎炎30(24%)20(16%) 其他/未知18(15%)18(14%) 維持血液透析時間 (月)2823 收縮壓 (mm Hg)140141 舒張壓 (mm Hg)8080artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612Tepel 研究：絡(luò)活喜顯著降低透析患者

15、收縮壓* P0.01vs.基線絡(luò)活喜組透析患者收縮壓顯著降低達10 mmHgartin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612絡(luò)活喜 安慰劑收縮壓降低(mmHg)1mm Hg24681010mm Hg*0artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612隨機分組后時間(月)全因死亡和心血管事件的復(fù)合終點(%)5040302010612182430安慰劑 (N=128)絡(luò)活喜(N=123)47%0HR 0.53(95%CI 0.31-0.93)P

16、=0.03Tepel研究：絡(luò)活喜顯著減少透析患者全因死亡和心血管事件風險次要終點包括全因死亡以及心梗、需冠脈血管成形術(shù)或或冠脈搭橋術(shù)、缺血性卒中、周圍血管疾病需截肢或血管成形術(shù)等心血管事件的復(fù)合終點。絡(luò)活喜顯著降低透析患者全因死亡和心血管事件風險達47%絡(luò)活喜降低透析患者心血管風險源自高質(zhì)量降壓 絡(luò)活喜： 顯著降低伴高血壓透析患者的血壓 顯著降低透析患者心血管事件及死亡風險降低心血管事件源自高質(zhì)量降壓透析對降壓藥物的清除作用不可忽視透析患者降壓治療同時應(yīng)考慮透析對降壓藥物的清除作用K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular di

17、sease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.絡(luò)活喜：不被透析清除，透析液中藥物濃度極低透析后，透析液中絡(luò)活喜藥物濃度僅為同期血樣中的2.33%G. Kungys, et al. Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295.絡(luò)活喜不被透析清除，降壓療效不受透析影響12“絡(luò)活喜不被透析清除，透析的腎衰患者無需調(diào)整劑量。”“透析前后，患者的血壓和心率無持續(xù)性變化”G. Kungys, et al. Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295.絡(luò)活喜中國說

18、明書。 Masayoshi Kojima,et al. Nephron Clin Pract 2004;97:c49c53硝苯地平控釋片：療效受透析影響明顯硝苯地平可被透析清除60%，透析后患者血壓顯著升高硝苯地平控釋片血藥濃度(ug/L)血液透析前血液透析后5622.50102030405060P0.0560%*P0.05 vs.透析時硝苯地平控釋片應(yīng)謹慎應(yīng)用于透析患者“透析后，硝苯地平控釋片的降壓作用消失，表明其能夠被透析清除。”“應(yīng)用硝苯地平控釋片的患者透析后，血壓急劇升高，這對高血壓患者是不利的” Masayoshi Kojima, et al. Nephron Clin Pract 2004;97:c49c53AdalatCC美國說明書。絡(luò)活喜不被透析清除源于較高的血漿蛋白結(jié)合率及表觀分布容積透析時影響藥物清除率的決定因素：血漿蛋白結(jié)合率表觀分布容積表觀分布容積 (L/Kg)三種常見C