1、實(shí)驗(yàn)室文件的編寫(xiě)上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心GMP部張 華2009年5月17日實(shí)驗(yàn)室文件的編寫(xiě)實(shí)驗(yàn)室文件的基本要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法或檢驗(yàn)操作規(guī)程檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)原始記錄穩(wěn)定性考察計(jì)劃和報(bào)告實(shí)驗(yàn)室其它文件和記錄一、實(shí)驗(yàn)室文件的基本要求實(shí)驗(yàn)室文件的基本要求實(shí)驗(yàn)室文件的種類實(shí)驗(yàn)室文件的重要性實(shí)驗(yàn)室文件的相關(guān)法規(guī)要求實(shí)驗(yàn)室文件的種類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法和檢驗(yàn)操作規(guī)程檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)原始記錄穩(wěn)定性考察計(jì)劃和報(bào)告實(shí)驗(yàn)室文件的種類實(shí)驗(yàn)室其它文件和記錄取樣規(guī)程樣品收發(fā)記錄儀器、儀表校準(zhǔn)和使用記錄標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、檢定菌接收、使用記錄試液、培養(yǎng)基配制記錄實(shí)驗(yàn)室用各種標(biāo)簽主要儀器設(shè)備的驗(yàn)證方案和報(bào)告檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案和報(bào)

2、告實(shí)驗(yàn)室文件的重要性文件是實(shí)施GMP的基礎(chǔ)寫(xiě)你所做做你所寫(xiě)記你所做GMP檢查的原則之一沒(méi)有記錄就等于沒(méi)有做實(shí)驗(yàn)室文件的重要性確保實(shí)驗(yàn)室的管理和具體操作符合注冊(cè)批準(zhǔn)和GMP的要求為實(shí)驗(yàn)室的管理和具體操作提供書(shū)面指導(dǎo)使實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)工作具有可追溯性防止差錯(cuò)和混淆實(shí)驗(yàn)室文件的相關(guān)法規(guī)要求藥品管理法（2001年修訂）第八條 開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備以下條件：（一）具有依法經(jīng)過(guò)資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、 工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人；（二）具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施 和衛(wèi)生環(huán)境；（三）具有能對(duì)所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì) 量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備；（四）具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。實(shí)驗(yàn)室

3、文件的相關(guān)法規(guī)要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年 修訂）第六十三條 產(chǎn)品質(zhì)量管理文件主要有：1. 藥品的申請(qǐng)和審批文件；2. 物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢 驗(yàn)操作規(guī)程；3. 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；4. 批檢驗(yàn)記錄。實(shí)驗(yàn)室文件的相關(guān)法規(guī)要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）第六十五條制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求：1. 文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì)；2. 各類文件應(yīng)有便于識(shí)別其文本、類別的系統(tǒng)編 碼和日期；3. 文件使用的語(yǔ)言應(yīng)確切、易懂；4. 填寫(xiě)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格；5. 文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名。實(shí)驗(yàn)室文件的相關(guān)法規(guī)要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1

4、998年修訂）第七十五條 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)：1. 制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和 檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度；2. 制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法；實(shí)驗(yàn)室文件的相關(guān)法規(guī)要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）第七十五條 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)：6. 對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢 驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)報(bào)告；8. 評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定 性，為確定物料貯存期、藥品有效期提 供數(shù)據(jù)；二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要參考資料ICH Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)Specif

5、ication: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances1999年10月6月，步驟4定義質(zhì)量原料藥或制劑對(duì)其預(yù)定用途的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是測(cè)試、參照的分析方法以及適當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)的列表，可接受標(biāo)準(zhǔn)為數(shù)字限度、范圍或測(cè)試描述的其它標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一套原料藥和制劑應(yīng)當(dāng)符合被認(rèn)為按預(yù)定用途是可以接受的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵的質(zhì)量要求，它由生產(chǎn)商提出并評(píng)價(jià)，且作為許可的條件經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含義

6、原料藥和（或）制劑按照所列分析方法測(cè)試時(shí)，符合所列的可接受標(biāo)準(zhǔn)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的用于保證產(chǎn)品質(zhì)量不是用于鑒定產(chǎn)品決定原料藥和制劑質(zhì)量的因素產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品研發(fā)中間控制GMP控制生產(chǎn)工藝驗(yàn)證整個(gè)研發(fā)和生產(chǎn)所應(yīng)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)過(guò)程中確定產(chǎn)品完整特性實(shí)施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和測(cè)試方法、原料檢測(cè)、中控檢測(cè)、穩(wěn)定性檢測(cè)等）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品完整特性的關(guān)系選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是為了確認(rèn)原料藥與制劑質(zhì)量，而不是確定其完整特性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注對(duì)確保原料藥與制劑安全性和有效性有用的已知特性產(chǎn)品完整特性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類按產(chǎn)品和物料分類制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥

7、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)輔料質(zhì)量質(zhì)量與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類按質(zhì)量控制目的分類物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性考察質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類按法律效力分類法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常高于法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目更多可接受標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格如企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)，則企業(yè)不得將不符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目原料藥性狀應(yīng)對(duì)原料藥狀態(tài)和顏色的定性描述鑒別理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物鑒別試驗(yàn)應(yīng)對(duì)原料藥有專屬性，如紅外光譜（IR）僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別不具有專屬性，但可用兩種不同分離

8、原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗(yàn)結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目原料藥鑒別如果原料藥是鹽，對(duì)每個(gè)離子應(yīng)有專屬的鑒別，還應(yīng)有一個(gè)對(duì)鹽本身專屬的試驗(yàn)具有光學(xué)活性的原料藥也需進(jìn)行專屬鑒別或進(jìn)行手性含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目原料藥含量測(cè)定應(yīng)選專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性指征的方法在許多情況下可采用同樣方法（如HPLC）用于原料藥含量測(cè)定和雜質(zhì)的定量分析如果認(rèn)為含量測(cè)定可采用非專屬的方法，則應(yīng)采用其它支持性的分析方法達(dá)到整體的專屬性雜質(zhì)包括有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目原料藥專屬性檢測(cè)項(xiàng)目物理化學(xué)性質(zhì)：水溶液的pH 、熔點(diǎn)、折光率等粒徑固體制劑或混懸劑用的一些原料藥，其粒

9、徑大小會(huì)顯著影響溶出速率、生物利用度和（或）穩(wěn)定性，在此情況下，應(yīng)采用適當(dāng)方法測(cè)定粒徑大小并設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)多晶型如不同晶型會(huì)影響制劑的效果、生物利用度或穩(wěn)定性，應(yīng)規(guī)定合適的固體晶型手性鑒別質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑性狀應(yīng)對(duì)劑型進(jìn)行定性描述（如:大小、形狀、顏色）可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括對(duì)最終可接受外觀的描述如果在貯存過(guò)程中顏色發(fā)生變化，可考慮進(jìn)行定量分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑鑒別制劑的鑒別試驗(yàn)應(yīng)包含原料藥的鑒別，應(yīng)能區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物鑒別試驗(yàn)應(yīng)對(duì)原料藥有專屬性，如紅外光譜（IR）僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別不具有專屬性，但可用兩種不同分離原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗(yàn)

10、結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑含量測(cè)定應(yīng)選專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性指征的方法在許多情況下可采用同樣方法（如HPLC）用于含量測(cè)定和雜質(zhì)的定量分析如果含量均勻度的方法也適用于含量測(cè)定，制劑的含量均勻度的結(jié)果可用于制劑的含量測(cè)定如果認(rèn)為含量測(cè)定可采用非專屬的方法，則應(yīng)采用其它支持性的分析方法達(dá)到整體的專屬性雜質(zhì)包括有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑專屬性檢測(cè)項(xiàng)目口服固體制劑溶出度崩解硬度/脆碎度劑量單位均勻度水分微生物限度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑專屬性檢測(cè)項(xiàng)目口服液體制劑劑量單位均勻度pH微生物限度抗微生物防腐劑含量抗氧劑含量滲出物乙醇含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目

11、制劑專屬性檢測(cè)項(xiàng)目口服液體制劑溶出度（適用于口服混懸劑和配制成混懸劑的干粉末制劑）粒徑分布再分散性流體學(xué)特性重新配制時(shí)間(適用于重新配制的干粉末制劑)水分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑專屬性檢測(cè)項(xiàng)目注射劑劑量單位均勻度pH無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩⒘Ｋ挚刮⑸锓栏瘎┖靠寡鮿┖繚B出物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目制劑專屬性檢測(cè)項(xiàng)目注射劑給藥系統(tǒng)的功能試驗(yàn)滲透壓摩爾濃度粒度再分散性重新配制時(shí)間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合生產(chǎn)工藝、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)定用途制定GMP的管理理念體現(xiàn)常見(jiàn)檢測(cè)項(xiàng)目原料藥化學(xué)反應(yīng)終點(diǎn)控制中間體含量測(cè)定中間體水分中間體雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

12、常見(jiàn)檢測(cè)項(xiàng)目口服固體制劑顆粒水分顆粒松密度片重/裝量差異密封性試驗(yàn)（如鋁塑包裝、雙鋁包裝）口服液體制劑最終配制后藥液含量裝量差異質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)檢測(cè)項(xiàng)目注射劑最終配制藥液的pH最終配制藥液的含量測(cè)定最終配制藥液的微生物污染水平（對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言）裝量差異殘留氧含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含的檢測(cè)項(xiàng)目穩(wěn)定性考察質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常與原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同制藥企業(yè)可選用比穩(wěn)定性考察更嚴(yán)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編寫(xiě)的依據(jù)應(yīng)按藥監(jiān)部門注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編寫(xiě)原料藥制劑輔料與藥品直接接觸的包裝材料中間控制外包裝材料由制藥企業(yè)與生產(chǎn)商共同協(xié)商制定印刷包裝材料的文字、圖案、顏色應(yīng)符合法

13、規(guī)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫(xiě)通常應(yīng)包含的內(nèi)容測(cè)試的項(xiàng)目每個(gè)測(cè)試項(xiàng)目參照的分析方法或檢驗(yàn)操作規(guī)程（可寫(xiě)文件編號(hào)）每個(gè)測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)取樣計(jì)劃物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫(xiě)原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般包括：對(duì)物料的描述指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部使用的物料代碼（如有）藥典專論的名稱經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商以及原始生產(chǎn)商（可能時(shí)）印刷包裝材料的樣張物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)及其編號(hào)取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)規(guī)程編號(hào) 定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項(xiàng)復(fù)驗(yàn)前的最長(zhǎng)貯存期成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫(xiě)成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時(shí)）產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)及其編號(hào)對(duì)產(chǎn)品形式和包裝的詳細(xì)說(shuō)明取樣、檢驗(yàn)方法或相

14、關(guān)規(guī)程編號(hào)定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項(xiàng)有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的常見(jiàn)缺陷無(wú)企業(yè)審核批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥、制劑或物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)無(wú)參照的分析方法或檢驗(yàn)操作規(guī)程可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)項(xiàng)目不全物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別、安全性項(xiàng)目、對(duì)制劑質(zhì)量有重大影響的項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)缺陷示例企業(yè)從XX生產(chǎn)商處采購(gòu)的辛伐他汀原料藥未按國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的WS1-(X-064-2)-2003Z檢驗(yàn)，而按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-064)-2003Z檢驗(yàn)。企業(yè)對(duì)外購(gòu)的氟他胺原料藥按照自產(chǎn)該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，而實(shí)際這兩者注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不完全一致，導(dǎo)致檢測(cè)項(xiàng)目

15、缺少殘留溶劑。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)缺陷示例部分物料（如原料藥精制用丙酮、氯仿、甲醇、活性炭以及包裝用塑料袋）無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，未經(jīng)入庫(kù)和取樣、檢驗(yàn)即發(fā)放至生產(chǎn)車間使用回收溶劑無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分輔料如無(wú)水氯化鈣、無(wú)水醋酸鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)鑒別項(xiàng)十八醇的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅有性狀項(xiàng)目 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)缺陷示例木香粉、白及粉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅有性狀的標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有鑒別等項(xiàng)目 純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝用水（純化水）檢驗(yàn)記錄中規(guī)定，細(xì)菌數(shù)100個(gè)/ml、霉菌和酵母菌100個(gè)/ml，不符合2005年版中國(guó)藥典細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)100個(gè)/ml的標(biāo)準(zhǔn)包裝材料檢驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有文件編號(hào) 三、分析方法或檢驗(yàn)操作規(guī)程分析方法或檢驗(yàn)操作規(guī)程

16、主要參考資料ICH Q2A分析方法驗(yàn)證的文本Test on Validation of Analytical Procedures1994年10月27月，步驟4分析方法定義分析方法是指進(jìn)行分析的方法，應(yīng)詳細(xì)描述進(jìn)行每個(gè)分析測(cè)試所必需的步驟，它包括但不僅限于：樣品、對(duì)照品和試劑的配制、儀器的使用、校準(zhǔn)曲線的制作、計(jì)算公式的應(yīng)用等國(guó)內(nèi)也稱之為檢驗(yàn)操作規(guī)程藥典方法中國(guó)藥典2005年版“凡例”十四：本版藥典收載的原料藥及制劑，均應(yīng)按規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時(shí)仍以本版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)制訂檢驗(yàn)操作規(guī)程的依據(jù)首選藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方

17、法藥典的附錄、專論參考其他政府部門批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法客戶指定的檢驗(yàn)方法供應(yīng)商提供的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)操作規(guī)程常見(jiàn)缺陷無(wú)檢驗(yàn)操作規(guī)程檢驗(yàn)操作規(guī)程內(nèi)容不完整缺少樣品處理程序、對(duì)照品溶液配制方法、實(shí)驗(yàn)條件、計(jì)算公式等檢驗(yàn)操作規(guī)程規(guī)定的具體操作與分析方法驗(yàn)證時(shí)的具體操作不一致采用非藥典方法不做比較試驗(yàn)檢驗(yàn)操作規(guī)程常見(jiàn)缺陷示例純化水微生物限度檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未根據(jù)2005版藥典的規(guī)定及時(shí)進(jìn)行修訂 藥品微生物限度檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程僅將藥典中“微生物限度檢查法”的附錄內(nèi)容抄錄，未對(duì)每種樣品（原輔料、原料藥或制劑成品）的具體檢查方法作出書(shū)面規(guī)定檢驗(yàn)操作規(guī)程常見(jiàn)缺陷示例純化水微生物限度檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中規(guī)定的純化水樣

18、品供試液制備與純化水微生物限度檢查方法驗(yàn)證報(bào)告中的制備方法不一致純化水、注射用水微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程和實(shí)際檢測(cè)中細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)的計(jì)算公式有誤，實(shí)際值應(yīng)為其計(jì)算結(jié)果的兩倍檢驗(yàn)操作規(guī)程常見(jiàn)缺陷示例苯巴比妥、維生素B6原料藥的含量測(cè)定方法與中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)不符，也未進(jìn)行檢測(cè)方法等效性驗(yàn)證XXX顆粒浸膏中間體水分檢測(cè)項(xiàng)規(guī)定用減壓干燥法，相關(guān)人員表示使用恒溫真空干燥箱于60進(jìn)行干燥，但在相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及檢驗(yàn)原始記錄均未體現(xiàn)干燥溫度檢驗(yàn)操作規(guī)程常見(jiàn)缺陷示例鹽酸度洛西汀原料藥成品的熔點(diǎn)測(cè)定和氯化物鑒別試驗(yàn)不符合中國(guó)藥典附錄的相關(guān)要求，如：未用熔點(diǎn)測(cè)定用對(duì)照品校準(zhǔn)熔點(diǎn)測(cè)定儀，氯化物鑒

19、別試驗(yàn)不完整四、檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告是檢測(cè)結(jié)果的匯總通常包含的內(nèi)容樣品名稱、劑型和規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)樣品的來(lái)源依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目各檢測(cè)項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)各檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果批準(zhǔn)放行或不合格的明確結(jié)論（或其它決定）負(fù)責(zé)放行人員的簽名和日期檢驗(yàn)報(bào)告常見(jiàn)缺陷未按真實(shí)檢驗(yàn)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容不全檢驗(yàn)報(bào)告結(jié)論不正確中間產(chǎn)品檢驗(yàn)無(wú)檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告缺陷示例XXX批西咪替丁原料藥紅外委托XXX檢驗(yàn)，檢驗(yàn)日期為2007年11月25日，企業(yè)該批原料藥檢驗(yàn)報(bào)告的報(bào)告日期為2007年11月13日，報(bào)告中有紅外鑒別符合規(guī)定的內(nèi)容0706101批丙酸氯倍他索原料藥，沒(méi)有進(jìn)行紅外鑒別檢驗(yàn)，但該批原料藥檢驗(yàn)報(bào)告中有

20、紅外鑒別符合規(guī)定的內(nèi)容檢驗(yàn)報(bào)告缺陷示例XXX批琥乙紅霉素原料藥檢驗(yàn)報(bào)告中沒(méi)有含量測(cè)定的內(nèi)容成品檢驗(yàn)報(bào)告單中未包括性狀和鑒別項(xiàng)目企業(yè)出示的XXX批枸櫞酸檢驗(yàn)記錄和報(bào)告中含量測(cè)試結(jié)果為103.54%，不符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但報(bào)告單的結(jié)論為符合規(guī)定，并投料生產(chǎn)檢驗(yàn)報(bào)告缺陷示例XXX批XXX注射液稀配液的含量測(cè)定結(jié)果為106.0%，中間體含量控制的范圍為101-105%，但中間體檢驗(yàn)報(bào)告的結(jié)論為合格，無(wú)人復(fù)核 五、檢驗(yàn)原始記錄檢驗(yàn)原始記錄是實(shí)際檢驗(yàn)過(guò)程的完整體現(xiàn)記錄內(nèi)容應(yīng)具有可追溯性應(yīng)按文件管理檢驗(yàn)原始記錄的內(nèi)容至少包括物料或產(chǎn)品的名稱，必要時(shí)還應(yīng)注明劑型、規(guī)格供貨批號(hào)或生產(chǎn)批號(hào)，必要時(shí)還應(yīng)注明生產(chǎn)

21、商和（或）供應(yīng)商的名稱依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)檢驗(yàn)原始記錄的內(nèi)容至少包括檢驗(yàn)過(guò)程，包括對(duì)照品溶液的配制、環(huán)境溫濕度、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)檢驗(yàn)日期檢驗(yàn)人員的簽名和日期檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷記錄不真實(shí)、不規(guī)范記錄內(nèi)容不全，缺乏可追溯性缺少儀器設(shè)備缺少標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品信息和配制過(guò)程缺少圖譜、計(jì)算公式記錄的內(nèi)容不正確實(shí)驗(yàn)操作不規(guī)范填寫(xiě)數(shù)據(jù)修改不規(guī)范未按文件進(jìn)行管理檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷示例XXX批炒酸棗仁和XXX批柏子仁

22、檢驗(yàn)記錄的檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人、復(fù)核人的簽名日期、報(bào)告日期均為2007年12月1日，但考勤記錄表明2007年12月1日檢驗(yàn)人和復(fù)核人均未上班現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)XXX批陳香露白露片成品片重差異、崩解時(shí)限、含量項(xiàng)和XXX批陳香露白露片半成品含量項(xiàng)的檢驗(yàn)記錄先記錄白紙上，再謄在檢驗(yàn)記錄中檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷示例XXX批羥苯乙酯檢驗(yàn)記錄中紅外鑒別項(xiàng)的檢驗(yàn)記錄顯示該批物料的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照?qǐng)D譜一致，但記錄所附的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照?qǐng)D譜明顯不一致，后操作人員承認(rèn)兩張圖譜對(duì)比不能得出一致的結(jié)論檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷示例檢驗(yàn)原始記錄缺少儀器編號(hào)滴定液配制標(biāo)化記錄上顯示有滴定管的校正值，但無(wú)相應(yīng)的滴定管編號(hào)，且無(wú)相關(guān)

23、的計(jì)算公式071001批XXX片50mg的成品批檢驗(yàn)原始記錄中無(wú)每片樣品崩解時(shí)限的具體檢測(cè)結(jié)果薄層色譜鑒別檢驗(yàn)未記錄色譜圖像氣相色譜、液相色譜項(xiàng)檢驗(yàn)記錄中系統(tǒng)適用性的圖譜未打印 檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷示例冰片XXX批含量測(cè)試中，未進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試，在理論塔板數(shù)未達(dá)到1900時(shí)，就進(jìn)行樣品含量檢測(cè)，含量檢測(cè)圖譜中，樣品特征峰與其它峰未分離，分離度為0.5930.700，就進(jìn)行積分計(jì)算 部分復(fù)方醋酸地塞米松乳膏半成品的液相色譜檢測(cè)法含量檢測(cè)原始記錄中無(wú)理論塔板、分離度的計(jì)算數(shù)據(jù)HPLC圖譜示例檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷示例未記錄檢驗(yàn)中使用的對(duì)照品、對(duì)照藥材的批號(hào)（編號(hào)）微生物限度檢查記錄中無(wú)培養(yǎng)基批號(hào)（

24、編號(hào)）及陽(yáng)性菌的編號(hào)微生物限度檢驗(yàn)中無(wú)供試液的制備過(guò)程純化水理化檢驗(yàn)原始記錄無(wú)具體實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象描述XXX批克林霉素磷酸酯含量測(cè)定無(wú)對(duì)照品和供試品的稱量記錄檢驗(yàn)原始記錄常見(jiàn)缺陷示例檢驗(yàn)記錄中計(jì)算公式編寫(xiě)不規(guī)范，如：普伐他汀鈉原料含量計(jì)算公式中未體現(xiàn)扣除水份和溶劑量的內(nèi)容質(zhì)量部的原始記錄中數(shù)據(jù)的修改未按文件檢驗(yàn)管理規(guī)程要求執(zhí)行檢驗(yàn)記錄沒(méi)有文件編號(hào)檢驗(yàn)記錄沒(méi)有審核批準(zhǔn)的記錄，復(fù)制沒(méi)有復(fù)核確認(rèn)記錄，沒(méi)有發(fā)放記錄 六、穩(wěn)定性考察計(jì)劃和報(bào)告穩(wěn)定性考察的目的監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化） 在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示

25、的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求穩(wěn)定性考察應(yīng)注意的事項(xiàng)考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻率應(yīng)能獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析通常情況下，至少每年應(yīng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)穩(wěn)定性考察應(yīng)注意的事項(xiàng)如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品批次應(yīng)列入穩(wěn)定性考察任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，應(yīng)考慮列入考察計(jì)劃，除非已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察需注意的事項(xiàng)關(guān)鍵人員，尤其是藥品放行責(zé)任人，應(yīng)了解穩(wěn)定性考察的結(jié)果生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保存穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查穩(wěn)定性考察需注意的事項(xiàng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)需進(jìn)行調(diào)查任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，都應(yīng)向當(dāng)?shù)?/p>

26、藥監(jiān)部門報(bào)告；企業(yè)還應(yīng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，并與當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門磋商穩(wěn)定性考察計(jì)劃的主要內(nèi)容每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的分析方法分析方法依據(jù)合格標(biāo)準(zhǔn)容器密封系統(tǒng)的描述檢測(cè)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）貯存條件檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)說(shuō)明理由穩(wěn)定性考察報(bào)告根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察計(jì)劃的階段性結(jié)論，撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告并保存定期審核總結(jié)報(bào)告穩(wěn)定性考察常見(jiàn)缺陷無(wú)穩(wěn)定性考察計(jì)劃?rùn)z測(cè)間隔時(shí)間不符合要求檢測(cè)項(xiàng)目不全穩(wěn)定性考察樣品數(shù)量不足穩(wěn)定性考察樣品包裝形式與成品不一致穩(wěn)定性考察樣品存放條件監(jiān)測(cè)不規(guī)范

27、未對(duì)異常趨勢(shì)數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查穩(wěn)定性考察常見(jiàn)缺陷示例三批試生產(chǎn)的半夏糖漿（200ml/瓶）、雙黃連口服液、丹參片產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察樣品有兩次考察檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但僅取走一個(gè)最小包裝的樣品或未取過(guò)樣品原料藥穩(wěn)定性考察的測(cè)試周期為每半年一次，不符合中國(guó)藥典（2005版）的要求穩(wěn)定性考察常見(jiàn)缺陷示例原料藥XXX的穩(wěn)定性考察未按規(guī)定期限進(jìn)行檢測(cè)留樣管理制度中未規(guī)定留樣的數(shù)量和部分檢測(cè)項(xiàng)目，如微生物限度、水分等檢測(cè)項(xiàng)目甲磺酸酚妥拉明穩(wěn)定性考察的樣品包裝為塑料袋和紙桶，與塑料自封袋、鋁箔袋及鋁罐組合的市售包裝不一致穩(wěn)定性考察常見(jiàn)缺陷示例穩(wěn)定性考察記錄顯示A批苦參軟膏6個(gè)月的留樣觀察pH值為3.81，B批苦參軟膏3個(gè)月

28、的留樣觀察pH值為3.93、C批苦參軟膏3個(gè)月的留樣觀察pH值為3.74、D批苦參軟膏9個(gè)月的留樣觀察pH值為3.88、E批苦參軟膏10個(gè)月的留樣觀察pH值為3.89均不符合法定標(biāo)準(zhǔn)（pH值范圍：4.0-5.5）未對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)室的溫度進(jìn)行嚴(yán)格控制，每天僅記錄一次溫濕度穩(wěn)定性考察常見(jiàn)缺陷示例企業(yè)將XXX生物制品的原液有效期規(guī)定為3年，但無(wú)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持質(zhì)量管理部門對(duì)物料、中間產(chǎn)品(如浸膏)、成品無(wú)完整的穩(wěn)定性評(píng)估計(jì)劃中間產(chǎn)品(如浸膏)的復(fù)驗(yàn)期制定無(wú)依據(jù)質(zhì)量管理部門未按文件規(guī)定定時(shí)進(jìn)行成品質(zhì)量穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性試驗(yàn)的參考資料（ICH）Q1A（R2）新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1B穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原

29、料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1C新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1D新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的歸類設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)Q1F氣候帶III和IV注冊(cè)用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)七、實(shí)驗(yàn)室其它文件和記錄實(shí)驗(yàn)室其它文件和記錄取樣規(guī)程樣品收發(fā)記錄儀器、儀表校準(zhǔn)和使用記錄檢定菌接收、傳代、使用、銷毀記錄試液、培養(yǎng)基配制記錄實(shí)驗(yàn)室用各種標(biāo)簽取樣操作規(guī)程需詳細(xì)闡述取樣方法所用器具樣品量分樣的方法所用樣品容器的類型和狀態(tài)樣品容器的標(biāo)識(shí)取樣注意事項(xiàng)，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)貯存條件取樣器具的清潔方法和貯存要求樣品收發(fā)記錄取樣后送到實(shí)驗(yàn)室的樣品應(yīng)有收發(fā)記錄樣品收發(fā)記錄至少應(yīng)包括：

30、樣品名稱、劑型和規(guī)格樣品批號(hào)取樣地點(diǎn)樣品數(shù)量樣品接收時(shí)間和接收人簽名樣品發(fā)放時(shí)間和接收人簽名發(fā)放樣品需檢驗(yàn)項(xiàng)目發(fā)放樣品數(shù)量檢驗(yàn)后樣品返回?cái)?shù)量檢驗(yàn)后樣品返回時(shí)間和接收人簽名儀器、儀表校準(zhǔn)和使用記錄校準(zhǔn)的目的應(yīng)確保檢驗(yàn)的衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠?jī)x器、儀表校準(zhǔn)記錄至少應(yīng)包括：儀器、儀表的名稱、型號(hào)和編號(hào)校準(zhǔn)所用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具的名稱、編號(hào)、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號(hào)依據(jù)的校準(zhǔn)方法校準(zhǔn)數(shù)據(jù)及計(jì)算環(huán)境條件檢準(zhǔn)結(jié)論校準(zhǔn)日期及校準(zhǔn)人、復(fù)核人簽名 儀器、儀表校準(zhǔn)和使用記錄儀器使用記錄至少應(yīng)包括：儀器名稱、型號(hào)和編號(hào)使用日期和時(shí)間檢測(cè)樣品的名稱、批號(hào)使用者簽名儀器使用記錄應(yīng)按年月日的順序記錄儀器、儀表校準(zhǔn)和使用記錄常見(jiàn)缺陷儀器、儀表未校準(zhǔn)智能溶出試驗(yàn)儀未做機(jī)械性能的校驗(yàn)，也未用校正片校正只有外部計(jì)量，沒(méi)有內(nèi)部校準(zhǔn)無(wú)儀器使用記錄儀器使用記錄內(nèi)容不完整缺少儀器編號(hào)缺少樣品信息檢定菌接收、傳代、使用、銷毀記錄檢定菌管理要求應(yīng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的書(shū)面規(guī)程和相應(yīng)記錄檢定菌應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳代日期、傳代操作人檢定菌應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)對(duì)檢定菌的生長(zhǎng)特性有不利影響檢定菌接收、使用、銷毀記錄檢定菌接收、使用記錄至