1、一.概述嚴(yán)重感染血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定臟器功能不全CRRT藥物體內(nèi)外清除率改變抗生素劑量過(guò)大藥物毒性的增加 不足治療失敗和細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生1.患者因素2.藥物因素3.機(jī)械因素二.影響因素（1）患者因素年齡體重疾病嚴(yán)重程度感染部位細(xì)菌MIC殘余腎功能肝功能肌酐清除率肌酐的生成量與體重或體表面積成正比, 隨年年齡的增加而降低。女性肌肉組織較男性少, 其肌酐生成量比男性低。因此考慮了年齡、體重或體表面積及性別因素的公式應(yīng)較準(zhǔn)確。肌酐清除率的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)法是：Ccr（ml/min）=（UV）/（Scr1440），U是尿中肌酐濃度（mg/dl）, Scr是血清肌酐濃度（mg/dl），V是24小時(shí)尿量（ml）。肌酐清

2、除率估算公式：Cockcroft公式（體重公式）：非肥胖患者： Ccr = (140-年齡)體重(kg) /72Scr(mg/dl) 或Ccr = (140-年齡)體重(kg)/ 0.818Scr(umol/L) 女性0.85 此處體重為實(shí)際體重Durate公式：不需要體重，更適合于危重病人 Ccr(男)=109.8/血肌酐1.8 Ccr(女)=77.65/血肌酐2.2 注：血肌酐單位：mg/dl 腎功能損傷的分級(jí)成人 80120mlmin 肌酐清除率低于參考值的80以下者，則表示腎小球?yàn)V過(guò)功能減退。肌酐清除率5090 ml/min，為腎功能輕微損害。肌酐清除率1050 ml/min, 為中度

3、損害。肌酐清除率低于10ml/min以下，為重度損害。（2）抗生素因素CRRT主要影響通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除的藥物。 藥物PK/PD特點(diǎn)常規(guī)建議劑量PK參數(shù)（Vd，cl）PB/血清白蛋白等藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)抗菌藥物根據(jù)PK /PD ( pharmacokinetics/pharm acodynamics, PK /PD)不同特點(diǎn)分為兩類: 一類是濃度依賴性抗生素, 以氨基糖苷類和喹諾酮類為代表。另一類是時(shí)間依賴性, 如青霉素類和頭孢菌素類。還有一些藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、萬(wàn)古霉素和碳青酶烯類, 雖屬于時(shí)間依賴性抗生素, 但它們有較長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)。表觀分布容積 Vd（apparent volume of

4、distribution）是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。Vd可用L/kg體重表示。Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度例如，外來(lái)化合物在人體內(nèi)分布只限于血漿、細(xì)胞外液或全身的水分中，則相應(yīng)的Vd分別約為0.04、0.17和0.58L/kg ，如脂溶性外來(lái)化合物主要分布在富含脂肪的組織和器官中，則Vd可大于1000mL/kg。 抗菌藥物分為水溶性或脂溶性兩類。水溶性抗菌藥物包括內(nèi)酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類, 主要分布在血漿和細(xì)胞外間隙, Vd小, 通常通過(guò)腎臟途徑原形排泄。脂溶性抗菌藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類、利福平、利奈唑胺等, 廣泛地分

5、布在細(xì)胞內(nèi), Vd大, 被清除前通過(guò)多種途徑代謝清除率 clearance （CL） 單位時(shí)間內(nèi)該物質(zhì)從尿液中排出的總量(UxV，Ux是尿液中x物質(zhì)濃度，v是尿液體積)與該物質(zhì)當(dāng)時(shí)在血漿中濃度(Px)的商，用CL表示。又稱血漿清除率。藥物的清除率是指在單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少容積體液中的藥物清除，其單位為L(zhǎng)/h或按體重L/（kgh）。 CLCRRT主要對(duì)水溶性藥物產(chǎn)生影響, 對(duì)脂溶性藥物, 因其可以通過(guò)非腎臟途徑代謝清除, 影響相對(duì)較小。這一原則也有例外, 如頭孢曲松, 雖為水溶性, 但主要通過(guò)膽系排泄, CRRT 對(duì)其影響很小, 再如左氧氟沙星和環(huán)丙沙星同為脂溶性,Vd 1. 5 L kg-

6、1, 但其腎排泄率 70%, CRRT 可達(dá)到正常腎臟的清除效率總的來(lái)說(shuō), Vd 1 L kg- 1和PB 80% 的藥物很少被CRRT清除藥物劑量計(jì)算的基本原則是: Vd決定初始或負(fù)荷劑量, 總清除率( CL tot) 決定給藥間隔。血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血液中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。 藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。 因?yàn)橹挥杏坞x的藥物會(huì)被清除體外, 所以PB高的藥物清除率低, 低白蛋白血癥的患者將增加藥物的清除率。分子量常用的抗感染藥物中，分子量越小的藥物清除率越高。幾乎所有的抗菌藥物相對(duì)分子質(zhì)量都遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于HF濾過(guò)膜的界值( 30 000 50

7、 000) 連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)continuous venous-venous hemodialysis 連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD) continuous venous-venous hemodialysis連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF) continuous venous-venous hemodiafiltration模式（CVVH,CVVHD,CVVHDF）超濾液/透析液量膜的類型電荷表面積血流速度（QD,SD）膜的類型 濾器膜的通透性、孔徑大小、表面積、吸附力與抗感染藥物清除率呈正相關(guān)。 抗感染藥物所帶電荷帶負(fù)電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物

8、則較難清除。 三.注意事項(xiàng)1.與腎功能不全患者用藥不同, 由于抗菌藥物會(huì)被CRRT所清除, 所以會(huì)面臨增加藥物劑量的問(wèn)題。2.是增加單次藥物劑量還是縮短用藥間隔, 這與抗菌藥物的PK /PD 特點(diǎn)密切相關(guān)。3.濃度依賴性藥物,Vd增加可能會(huì)使藥物的峰濃度低于預(yù)期, 目標(biāo)峰濃度、Vd和細(xì)菌的M IC 是指導(dǎo)藥物劑量的主要因素,系統(tǒng)清除率和抗生素后效應(yīng)用來(lái)指導(dǎo)用藥的間隔。4.時(shí)間依賴性藥物的劑量確定依賴于半衰期、系統(tǒng)清除率和細(xì)菌的M IC, 通常縮短用藥間期、延長(zhǎng)輸注時(shí)間甚至連續(xù)輸注會(huì)達(dá)到更理想的療效。5.與腎衰患者的抗菌藥物常被超量使用不同, CRRT加速藥物排泄, 有時(shí)會(huì)使常規(guī)劑量不能達(dá)到有效

9、濃度, 特別是殘腎功能肌酐清除率 20mm in- 1時(shí), 這時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物的PK /PD 特點(diǎn), 考慮加大劑量或增加用藥次數(shù), 特別在治療致命性感染時(shí)四.對(duì)照表五.幾點(diǎn)說(shuō)明1.對(duì)于接受CRRT治療的危重患者, 抗菌藥物的劑量選擇需要考慮諸多因素, 但上面所得數(shù)據(jù)沒(méi)有一項(xiàng)是完善地考慮了可能涉及的所有因素。2.鑒于這些建議來(lái)源于有限的臨床資料, 有些數(shù)據(jù)的獲得是通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)和所知的PK /PD 的特點(diǎn)通過(guò)外推法獲得, 因此還需要大量的臨床資料來(lái)驗(yàn)證。3.同時(shí)這些數(shù)據(jù)均來(lái)自國(guó)外人群, 我國(guó)的針對(duì)性研究還很少,我們?cè)趹?yīng)用這些數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)該考慮人種的差異。4.最后還需指出的是任何建議都不能取代合理充分的臨床

10、判斷。六.參考文獻(xiàn)張偉霞, 重癥患者持續(xù)性腎臟替代治療中抗生素劑量的調(diào)整, 中國(guó)血液凈化2012 年3 月第11 卷第3 期;Robin L. Trotman,1 John C. Williamson,1 D. Matthew Shoemaker, Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy, CLINICAL PRACTICE CID 2005:41 (15 October) 吳 華, 透析患者抗生素應(yīng)用的原則, 中國(guó)血液凈化2006 年11

11、 月第5 卷第11 期姜賽平1，朱正怡2，肖永紅1，盧曉陽(yáng)1*,連續(xù)腎臟替代治療患者抗菌藥物劑量調(diào)整臨床藥師干預(yù)效果的回顧性分析, 中國(guó)藥學(xué)雜志2013 年5 月第48 卷第10 期李燕明1, 孫鐵英1, 李天慧2, 接受連續(xù)腎臟替代治療的危重患者中抗菌藥物的劑量選擇, 中國(guó)新藥雜志2010年第19卷第23期Lucie Seyler, Recommended beta-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy, Critical Care 2011, 15:R137Brett H. Heintz, Pharm.D., Antimicrobial Dosing Conc