1、 第三章 ?；磻?Acylation Reaction 第三章 酰化反應 Acylation React概 述 1 定義：有機物分子中O、N、C原子上導入?；姆磻?述 1 定義：有機物分子中O、N、C原子上導入?；姆磻? 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋?氧?；⒌；⑻减；? 用途：藥物本身有?；?活性化合物的必要官能團 結構修飾和前體藥物（如棕櫚酸氯霉素） 羥基、胺基等基團的保護，官能團轉化2 分類：硝苯地平氟哌啶醇硝苯地平氟哌啶醇藥物合成?；磻n件概 述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭└?述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭?第一節(jié) ?；磻獧C理?；瘷C理：親電反應機理（1）單分子

2、反應歷程 （強酰化劑如酰鹵、酸酐）（2）雙分子反應歷程 （弱?；瘎┤玺人?、羧酸酯） 第一節(jié) ?；磻獧C理酰化機理：藥物合成?；磻n件（3）酰化劑強弱順序反應是否易于進行主要取決于Z的離去傾向。L-堿性越強，越不容易離去，Cl- 是很弱的堿，-OCOR的堿性較強些，OH-、OR-是相當強的堿，NH2-是更強的堿。 RCOCl(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R為吸電子基團有利于進行反應； R為給電子基團不利于反應 R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行（3）?；瘎娙蹴樞蚍磻欠褚子谶M行主要取決于Z的離（4）被?；锏幕钚愿鶕?jù)上述的

3、反應機理可以看出，作為被?；镔|(zhì)來講，無疑其親核性越強越容易被?；?。具有不同結構的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為：RCH2RNHRORNH2ROH（4）被?；锏幕钚缘诙?jié) 氧原子的?；磻?是一類形成羧酸酯的反應 是羧酸和醇的酯化反應 是羧酸衍生物的醇解反應醇的結構對酰化反應的影響 伯醇(芐醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇第二節(jié) 氧原子的酰化反應1、 羧酸為?；瘎?提高收率: (1)增加反應物濃度 (2)不斷蒸出反應產(chǎn)物之一 (3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無水 CuSO4， 無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應速率:(1)提高溫度 (2)催化劑(降低活化能)1、

4、羧酸為?；瘎┐呋瘎?1)質(zhì)子酸催化法: 無機酸：濃硫酸,氯化氫氣體, 有機酸：苯磺酸，對甲苯磺酸等簡單，但對于位阻大的醇及叔醇容易脫水。催化劑例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性樹脂(Vesley)催化法: 采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,F(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺藥物合成?；磻n件（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）

5、（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）2、羧酸酯為?；瘎?活性酯的應用 （了解）2、羧酸酯為?；瘎?活性酯的應用 （了解）酸催化和堿催化機理：酸催化和堿催化機理：2、羧酸酯為?；瘎?例：局麻藥丁卡因 2、羧酸酯為?；瘎?2)羧酸酯為?；瘎?例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成 2)羧酸酯為?；瘎?3、酸酐為?；瘎?H+ 催化 Lewis酸催化3、酸酐為?；瘎?H+ 催化 Lewis酸催化堿催化（縛酸劑） : 無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) ；有機堿：吡啶， Et3N 堿催化（縛酸劑） : 無機堿：（Na2CO3、NaHCO藥物合成酰化反應課件復習題1、下列化合物按羰基

6、活性大小排序2、下列化合物按親核性大小排序復習題1、下列化合物按羰基活性大小排序2、下列化合物按親核性3、酸酐為?；瘎?例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成 3、酸酐為?；瘎?3、酸酐為?；瘎?混合酸酐的應用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）3、酸酐為?；瘎?3、酸酐為酰化劑 混合酸酐的應用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的醇的酯化）例 3、酸酐為?；瘎?3、酸酐為?；瘎?混合酸酐的應用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 3、酸酐為?；瘎?4、酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇) Lewis酸催化堿催化 4、酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于

7、位阻較大的醇) 4、酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例 4、酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)叔醇的?；宕嫉孽；?)酰胺為?；瘎?活性酰胺) 5)酰胺為?；瘎?活性酰胺) 二、 酚的氧?；脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯二、 酚的氧?；脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯藥物合成?；磻n件第三節(jié) 氮原子上的?；磻?比羧酸的反應更容易，應用更廣一 脂肪胺的N-?；谌?jié) 氮原子上的?；磻?比羧酸的反應更容易，應用更廣一 ?；瘎┓N類與強弱順序： RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍核?，RCOOH與 RNH2反應最佳催化劑

8、：DCC、CDI、POCl3被?；慕Y構對反應的影響：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺 ?；瘎┓N類與強弱順序：1 羧酸為?；瘎?1 羧酸為?；瘎?2 羧酸酯為?；瘎├?2 羧酸酯為?；瘎├? 酸酐為酰化劑如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單酰化產(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺? 酸酐為?；瘎┤缬铆h(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物例4 酰氯為?；瘎? 酰氯為?；瘎? 酰胺為?；瘎├齪1095 酰胺為?；瘎├齪109二、芳胺N-?；⒎及種-?；幬锖铣甚；磻n件引入永久性?；?。是合成許多藥物時常用的反應例1撲熱息痛（對羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過乙?；磻胗谰眯怎；?。是

9、合成許多藥物時常用的反應第四節(jié) 碳原子上的?；磻?一、芳烴的C-?；荚由想娮釉泼芏雀邥r才可進行?；磻?1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻谒墓?jié) 碳原子上的?；磻?一、芳烴的C-酰化碳原子上電子F-C反應的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u酸酐羧酸、酯 F-C反應的影響因素含有芳基的?；瘎?，易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮 含有芳基的?；瘎?，易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮 用環(huán)狀酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環(huán)和得芳酮衍生物 用環(huán)狀酸酐作?；瘎芍迫》减Ｖ舅?，并可進一步環(huán)和得芳酮衍(2）被?；锏挠绊懀娮有Ⅲw效應）鄰對位定位基對反應有利（給電子基團）有

10、吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應有-NH2基要事先保護,因為,其可使催化劑失去活性，變?yōu)?再反應導入一個?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應(2）被?；锏挠绊懀娮有?，立體效應）芳雜環(huán)立體效應芳雜環(huán)（3）催化劑的影響 （4）溶劑的影響 CCl4, CS2。惰性溶劑最好選用.（3）催化劑的影響 復習題1、縮寫 Cbz CDI DCC2、復習題1、縮寫2 Hoesch反應（間接酰化 )酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到?；踊蝓；用? Hoesch反應（間接?；?)影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元

11、酚不反應）藥物合成?；磻n件最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應的中間產(chǎn)物(ArCH=NHHCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉化成醛，收率一般較好 3 Gattermann反應(Hoesch反應的特例) 芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應。 最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 3 Gatter藥物合成?；磻n件4 Vilsmeier反應用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧

12、磷催化芳環(huán)甲?；姆磻康氖且龃筇颊x子的活性4 Vilsmeier反應目的是要增大碳正離子的活性影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑） 例 N,N-二甲基甲酰胺影響因素：N,N-二甲基甲酰胺5 Reimer-Tiemann反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應，叫做Reimer-Tiemann反應。5 Reimer-Tiemann反應藥物合成酰化反應課件第四節(jié) 碳原子上的?；磻?脂 肪 族 碳第四節(jié) 碳原子上的?；磻?脂 肪 族 碳二、烯烴的C-?；⑾N的C-?；瘷C理機理藥物合成?；磻n件三 羰基位C-?；? 活性亞甲基化合物的C-?；娮踊鶊F三 羰基位C-?；娮踊鶊F脫乙?；磻撘阴；磻幬锖铣甚；磻n件例子例子例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備2 酮及羧酸衍生物的-C?；?（1）a Claisen反應2 酮及羧酸衍生物的-C?；?藥物合成?；磻n件影響因素：i）ii ) 影響因素：iii)酯的結構的影響 不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復雜，只有兩種酯之間一個不含 -H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含 -H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5