1、第六章 主要組織相容性復(fù)合物概 述一、主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)George D. Snell 1948年, 發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在同系小鼠體內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。 排斥反應(yīng)無排斥反應(yīng)根據(jù)實驗現(xiàn)象提出的問題：1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？2、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？二、基本概 念組織相容性抗原（histicompatibility antigen): 在細胞表面代表個體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)

2、中，能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（major histocompatibility system,MHS)。主要組織相容性抗原復(fù)合物（major histocompatibility complex,MHC): 編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。主要組織相容性抗原：主要組織相容性抗原復(fù)合物（基因)表達的蛋白質(zhì)。部位？組織MHC I類分子MHC II類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+-+/-+-HLA-、類抗原的分布三、基本特點MHC位于同一染色體上，具有控制同種

3、移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同小鼠的MHC又稱H-2復(fù)合體，位于17號染色體上，人類的HLA則位于第6號染色體上。一、MHC-與MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白1、肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合抗原多肽2、免疫球蛋白樣區(qū)： 與免疫球蛋白恒定區(qū)氨基酸順序同源 MHC-結(jié)合CD4 MHC-結(jié)合CD83、跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上4、胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞一、MHC-與MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)1.MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)類分子是由非共價鍵連接的兩條肽鏈組成的糖蛋白；其中一條稱為重鏈或鏈，另一條為輕鏈或稱為2 微球蛋白（2m）。鏈的分子量為44kD，結(jié)構(gòu)呈多態(tài)性；其羧基

4、端穿過細胞膜，伸入胞漿之中，氨基端則游離于細胞膜外。鏈的膜外區(qū)肽段折疊形成三個功能區(qū)，分別稱為1、2、和3區(qū)；每個功能區(qū)約含90 個氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)與Ig 相似；1 和2 區(qū)的氨基酸順序變化較大，決定著類分子的多態(tài)性。1.MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)2m 不是MHC 基因編碼，而是第15號染色體上單個基因編碼的產(chǎn)物，分子量12kD。其結(jié)構(gòu)與Ig 恒定區(qū)（CH3）有較大同源性。2m不穿過細胞膜，也不與細胞膜接觸，而是以非共價形式附著于3 的功能區(qū)上。雖然2m 不直接參與類分子的抗原遞呈過程，但是它能促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的類分子向細胞表面運輸，并對穩(wěn)定類分子的結(jié)構(gòu)具有一定作用。I類抗原分子 II類抗原分

5、子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞HLA-類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖HLA-類分子的三維空間構(gòu)型圖2.MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)類分子由非共價連接的兩條多肽鏈組成，分別稱為 鏈和 鏈； 鏈的分子量約34kD， 鏈約29kD；兩條肽鏈均嵌入細胞膜，伸入胞質(zhì)之中；其膜外區(qū)各有兩個Ig 樣的功能區(qū)，分別稱為1、2、1 和2 功能區(qū)。類分子的1 和1 功能區(qū)共同形成一個槽型結(jié)構(gòu)的多肽結(jié)合區(qū)。1 和1 各有一個螺旋，形成槽的兩側(cè)壁，其余部分形成片層，構(gòu)成槽的底部。MHC -II類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD4HLA-類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖HLA類分子的

6、三維構(gòu)型圖HLA- ,類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖組織MHC I類分子MHC II類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+-+/-+-HLA-、類抗原的分布二、HLA-、類抗原的主要功能引起移植排斥反應(yīng)： HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。2. 抗原呈遞作用： 外來抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與MHC- 、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應(yīng)的T淋巴細胞識別，從而啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)?？乖f呈細胞3. 制約免疫細胞間的相互作用MHC限制

7、性 只有當(dāng)表達有抗原肽MHC復(fù)合物的APC，與起識別和反應(yīng)作用的T細胞表面所表達的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應(yīng)答過程。T細胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHC- / 類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHC- II類分子CD8分子結(jié)合MHC- I類分子T細胞能夠識別T細胞表面的MHC單倍體型為MHC A APC細胞表面的MHC單倍體型為MHC A T細胞不能夠識別T細胞表面的MHC單倍體型為MHC A APC細胞表面的MHC單倍體型為MHC B 4. 誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細胞的分化在T細胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8

8、+雙陽性細胞，同胸腺皮質(zhì)上皮細胞表達的MHC-或類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細胞，這種細胞又同胸腺內(nèi)巨噬細胞和樹突狀細胞表達的自身抗原肽MHC- /類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細胞。其中沒有形成自身耐受的T細胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細胞。三、HLA在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用1. HLA與同種器官移植的關(guān)系：供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關(guān)系順序為同卵雙生同胞兄妹近親遠親無親緣者。2. HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系： 多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。3. HLA與疾病的相關(guān)性： 群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗