第十九章免疫缺陷?。↖mmunodeficiencydisease，IDD）

1一、概述

1、概念：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害導(dǎo)致免疫細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化、代謝異常和功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。2、分類：根據(jù)病因不同分為原發(fā)性免疫缺陷繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷。3、特點(diǎn)：

1）感染

2）腫瘤

3）自身免疫病

4）遺傳傾向

2造血干細(xì)胞淋巴干細(xì)胞

髓紅系干細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞B淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞記憶B細(xì)胞漿細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全SCID胸腺BLSWA綜合癥SCID選擇性免疫球蛋白缺乏癥癥性聯(lián)高IgM綜合癥CVIDXLA白細(xì)胞粘附無能懶白細(xì)胞綜合癥先天無粒細(xì)胞血癥免疫細(xì)胞分化途徑與免疫缺損DiGeorge綜合癥慢性肉芽腫3二、原發(fā)性免疫缺陷病1、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病

BL或漿細(xì)胞發(fā)育不全和或功能異常所致常表現(xiàn)為三種類型：全部Ig缺失或極度降低部分Ig缺失

Ig類別轉(zhuǎn)換障礙

4B細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷B發(fā)育停滯在前B細(xì)胞狀態(tài)

不能合成Ig，無生發(fā)中心、漿細(xì)胞性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（Bruton病）（x-linkedagammm|aglobulinaemina，XLA）臨床表現(xiàn)：

?Ig含量極低：血清IgG低于2g/L（正常9.5-12.5g/L)?外周血缺乏BL，但TL正常。

?淋巴結(jié)，扁桃體萎縮。

?患兒結(jié)膜、咽、皮膚、肺部反復(fù)化膿性感染。

?對疫苗接種缺乏抗體應(yīng)答。治療：主要補(bǔ)充各類Ig，如丙球。5LackofImmunoglobulinsinSCID6選擇性IgA缺陷

最常見的選擇性Ig缺陷。特點(diǎn)：

*SIgA水平極低，IgA<50mg/L(正常人3500mg/L)*IgG、IgM正常,細(xì)胞免疫正常

*表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿生殖道的反復(fù)感染

*常伴自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病。72、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病

胚胎期胸腺發(fā)育不全導(dǎo)致TL數(shù)目下降或功能障礙所致。

DiGeorge綜合征

(先天性胸腺發(fā)育不良，第III、IV咽囊綜合征)臨床表現(xiàn)：

?易發(fā)生病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌感染。

?外周血淋巴細(xì)胞減少，主要是TL的減少。

?BL數(shù)目正常，但形成抗體的能力偏低

?接種BCG、麻疹等減毒活疫苗可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至死亡。

?對移植器官不產(chǎn)生排斥反應(yīng)。治療：胚胎胸腺移植。8DiGeorge綜合征上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室

Lowset,notchedearsFishmouth93、聯(lián)合免疫缺陷病性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-linked

Severecombinedimmunodeficiency，X-SCID）IL-2Rγ鏈參與多種CK的信號傳導(dǎo)并調(diào)控TL、BL分化發(fā)育

IL-2Rγgene突變T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-TB細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)育受阻

X-SCID臨床表現(xiàn)：

?血清Ig含量極低。

?

外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，TL明顯減少。治療：重建免疫系統(tǒng)，如骨髓移植。

10IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細(xì)胞因子受體共用的g鏈1112T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷SevereCombinedImmunodeficiency，SCID131415LackofImmunoglobulinsinSCID164、補(bǔ)體缺陷病在補(bǔ)體系統(tǒng)中，參與補(bǔ)體激活的固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或補(bǔ)體受體中任一成分缺陷均可導(dǎo)致此類疾病。

C1INH缺陷可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫17慢性肉芽腫瘤5、吞噬細(xì)胞缺陷

*粒細(xì)胞減少癥

*慢性肉芽腫?。?/p>

吞噬細(xì)胞功能缺陷

不能有效殺菌胞內(nèi)感染持續(xù)存在持續(xù)慢性感染致吞噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞在局部聚集

肉芽腫18

三、繼發(fā)性免疫缺陷病

繼發(fā)于多種疾病或理化因子損傷免疫系統(tǒng)。

1、繼發(fā)于某些疾病的免疫缺陷病

?

感染導(dǎo)致的免疫缺陷病:HIV

?

非感染性疾病導(dǎo)致的免疫缺陷:

惡性腫瘤/營養(yǎng)障礙性疾病

2、醫(yī)源性免疫缺陷

?

免疫抑制藥物的應(yīng)用化學(xué)藥物/生物類免疫抑制劑

?

放射性損傷

19四、免疫缺陷病的防治原則1、抗感染2、免疫重建：干細(xì)胞移植3、基因治療4、免疫制劑的使用丙球、胎球

IL-2等20

獲得性免疫缺陷綜合征

(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS）21一、概述1、病原體：HIV22Figure9-15part1of4232425

2、傳染源

HIV攜帶者

AIDS患者3、主要傳染途徑：性接觸：同性、異性性行為輸血或血制品母-嬰垂直傳播其他：接受HIV感染者器官移植、人工受精等。血液、精液、陰道分泌液、乳汁、腦脊液等2627

3、臨床特點(diǎn)：急性病毒血癥期：潛伏期或無癥狀期：癥狀期

AIDS期流感樣癥狀、外周血高病毒血癥、CD4+T細(xì)胞明顯減少外周血HIV相對較低，CD4+T回升至一定水平，但逐漸減少，免疫系統(tǒng)進(jìn)行性衰竭AIDS相關(guān)征候群：發(fā)熱、盜汗、消瘦、腹瀉、炎癥性皮膚病、全身淋巴結(jié)腫大，有病毒血癥。28機(jī)會性感染：為死亡的主要原因白色念珠菌、卡氏肺囊蟲、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、新型隱球菌、鳥型結(jié)核桿菌、鼠弓形蟲等惡性腫瘤:Kaposi肉瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病:1/3病人可出現(xiàn)，如愛滋病性癡呆AIDS29Hairyleukoplakia（黏膜白斑）

oftongueinAIDS

Oralthrush鵝口瘡.CandidaandherpessimplexinAIDS

SevereangularcheilitisinAIDS(口角炎)

30念珠菌性肺炎31LesionsonthestomachofapatientwithKaposi'ssarcoma

Kaposi'sSarcomaKaposi'ssarcoma(skin).

SkinshowingAIDS-associatedKaposi'ssarcoma

32二、發(fā)病機(jī)制及免疫學(xué)異常：

（一）HIV感染的靶細(xì)胞

HIV攻擊的細(xì)胞是CD4+細(xì)胞：TL

單核\巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等

331、CD4+T細(xì)胞：

HIV感染CD4+T細(xì)胞，引起CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少和功能損傷。（二）HIV感染造成靶細(xì)胞損傷HIV感染淋巴細(xì)胞HumanT-lymphocyteVirusAttackingaT-lymphocyte(TEMx26,400)

341）HIV直接殺傷病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，通過多種途徑造成細(xì)胞損傷。

HIV在CD4+T細(xì)胞內(nèi)增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡35HIVbuddingfromhumanlymphtissue(TEMx133,335)362）HIV間接殺傷

針對gp120的抗體和CTL攻擊被HIV感染的CD4+T細(xì)胞。HIV感染的CD4+TL表面的gp120導(dǎo)致細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞，加速細(xì)胞死亡。373）HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

*gp120或gp120-抗體復(fù)合物

+T細(xì)胞CD4分子細(xì)胞凋亡*gp120+

細(xì)胞CD4分子

誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)Fas細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)Ca++增加*HIV編碼的tat蛋白，增加細(xì)胞對Fas\FasL效應(yīng)的敏感性38HIV感染病程與CD4+TL39CD4+TcellnumbersduringHIVinfection40CD8+TcellnumbersduringHIVinfection41NKcellfunctionamongAIDSpatients

(%cytotoxicity)422、B細(xì)胞：

HIVgp41誘導(dǎo)B細(xì)胞多克隆激活高丙球血癥產(chǎn)生大量自身抗體

TL數(shù)量減少、功能障礙

B細(xì)胞功能障礙

抗體應(yīng)答能力降低43443、巨噬細(xì)胞

HIV感染后在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制

趨化、黏附、殺菌功能MHC-II類分子表達(dá)抗原提呈能力感染后細(xì)胞不易被殺死HIV庇護(hù)所，HIV隨細(xì)胞游走播散至其它組織45巨噬細(xì)胞可通過兩種途徑被感染CD4Fc受體HIVgp120結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CD4抗原巨噬細(xì)胞通過Fc受體與抗gp120抗體病毒復(fù)合物中的抗體的Fc段結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理吞噬作用將病毒攝取HIVgp120HIV抗-gp120464、樹突狀細(xì)胞：

*HIV感染后其數(shù)量減少、功能下降。

*DC通過其表面的Fc受體結(jié)合HIV-Ab復(fù)合物DC表面成為HIV的儲存庫感染淋巴結(jié)、脾臟內(nèi)的

CD4+T細(xì)胞和M47HIVandDC-SIGN48（三）HIV免疫逃逸機(jī)制1、表位變異2、DC保護(hù)

*DC表面的CD209與HIVgp120結(jié)合（高親合力）

DC完整包裹病毒